肿瘤分子靶向药

肿瘤细胞分子靶点主要包括以下几个方面 : ①肿瘤细胞内部表面的靶点 ②肿瘤新生毛细血管的靶点 ③肿瘤细胞生化代谢途径的靶点。 常见的肿瘤靶向药物按药理作用可分为 4类 : ①信号转导途径抑制剂; ②新生血管抑制剂 ; ③环氧酶抑制剂; ④叶酸抑制剂。 一、 信号转导途径抑制剂 1.1 酪氨酸激酶抑制剂 以酪氨酸激酶为作用靶点的分子药物发展异常迅速 。 代表药物主要有:吉非替尼 、 厄洛替尼 、拉帕替尼。 吉非替尼是一种口服表皮生长因子受体 酪氨酸激酶 (EGFR-TK)拮抗剂。 厄洛替尼是与吉非替尼类似的小分子 TKI, 均三线单药用于晚期非小细胞肺癌的治疗 。由表皮生长因子受体 (EGFR)介导的信号转导的异常与肿瘤的发生 、 发展关系密切 。本类药物可诱导细胞周期停滞 、 促进凋亡 、 抗血管生成 。主要不良反应为胃肠道 (腹泻 、 恶心 、 呕吐 )及皮肤反应 (痤疮样皮疹、 皮肤干燥 、 瘙痒), 无骨髓和肾毒性。 拉帕替尼是苯胺喹唑啉类衍生物,是一种口服的 ErbB-1 (EGFR)和 ErbB-2 (HER-2)的双重抑制剂, 研究表明 , 该药对泌尿生殖器肿瘤和乳腺癌的治疗有效。主要不良反应是皮疹、 疲乏及腹泻及一定的心脏毒性 。 1.2 抗单克隆抗体 西妥昔单抗是一种人和鼠的EGFR单克隆抗体的嵌合体 , 由鼠抗 EGFR抗体和人 IgG1 的重链和轻链的恒定区域组成, 可以竞争性地抑制 EGF及其他配体的结合 , 阻断了受体相关酶的磷酸化 , 进而抑制细胞生长, 诱导调亡减少基质金属蛋白酶和血管表皮生长因子(VEGF)的生成, 此外还发现西妥昔单抗与化疗联合应用要优于单独化疗。 西妥昔单抗是迄今第一个获得批准治疗结肠癌的单克隆抗体药物 。临床试验结果显示 , 西妥昔单抗联合伊立替康 (开普拓 )治疗 EGFR表达阳性 、 开普拓耐药的转移性结肠癌的疗效明显。 利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体 ,该药适用于复发或耐药的滤泡性中央型淋 巴瘤的治疗。主要不良反应为:骨髓抑制 , 肺部不良反应, 肿瘤溶解综合征 (TLS)等。 1.3 多重抑制剂 索拉非尼是一种小分子的多靶点信号转导多重抑制剂 , 能抑制 VEGFR、 PDGFR、 FLT3和 KIT受体酪氨酸激酶活性 , 及 RAF激酶。所以 , 索拉非尼抗肿瘤作用机制涉及抑制血管的形成和直接抑制肿瘤细胞的增殖两个方面 。索拉非尼在 I期临床试验中也表现出了良好的安全性。 索拉非尼二线治疗转移性肾透明细胞癌较安慰剂明显延长患者的无进展生存期和总生存期 。主要不良反应包括手足综合征 、高血压 、 腹泻、 皮疹 、 乏力 。 二、 新生血管抑制剂 该类药物在肺癌的治疗中取得了令人鼓舞的效果。 代表药物有 :贝伐单抗 、 阿瓦斯汀 、 曲妥珠单抗 (赫赛汀 )、 伊 马替尼 、 重组人血管内皮抑制素 (恩度)。 贝伐单抗是 VEGF受体单克隆抗体 。临床实践中 , 贝伐单抗联合化疗还应 用于恶性胶质瘤、 非小细胞肺癌 、 软组织肉瘤等。常见不良反应为 :无力、 疼痛 、 高血压 、腹泻、 白细胞减少。 伊马替尼是一种 2-苯胺嘧啶的衍生物 , 选择性地抑制少数相关的酪氨酸激酶 ,用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)急变期、 加速期或 α-干扰素治疗失败后的慢性期患者;不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤 (GIST)患者。最常见的不良反应有轻度恶心 (50% ～ 60%)、 呕吐 、 腹泻 、肌痛及肌痉挛。 曲妥珠单抗是一种人源化的单克隆抗体类药物 , 对于 HER2 阳性的转移性乳腺癌有较好的疗效 , 是第一个以癌基因为靶向 、 HER2 阳性乳腺癌转移患者的治疗药物 。用于治疗 HER2 过度表达的转移性乳腺癌, 作为单一药物治疗已接受过 1种或多种化疗的转移性乳腺癌 ;与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌 。不良反应有腹痛 、 乏力 、 背痛 、 胸痛 、 寒战 、 发热 、 感冒样症状以及血管扩张 、 胃肠道反应 、关节痛 、 肌肉疼痛 、 哮喘 、 瘙痒 、 皮疹等 。 重组人血管内皮抑制素为血管生成抑制类新生物制品,治疗晚期非小细胞肺癌的 III期临床研究表明 , 对多程化疗后复发的非小细胞肺癌显示出一定的抗肿瘤活性 , 安全性较好, 临床受益率高。临床实践中 , 还应用于转移性结直肠癌、 恶性胶质瘤 、 软组织肉瘤等 。 不良反应主要为心电图改变、 心慌、 胸闷 , 较其他不良反应发生率相对较高。皮疹、 乏力 、 嗜睡等发生率很低, 且程度均较轻。 沙利度胺是兼有镇静作用的抗各型麻风反应药物, 近年发现本品有免疫抑制作用和抗肿瘤作用,可用于骨髓移植和肿瘤 。临床上许多肿瘤患者还收益于此药改善睡眠 。不良反应有口干 、 头昏 、 倦怠、 恶心 、 腹痛、 面部浮肿等 。 三、 环氧酶-2 (COX2)抑制剂 环氧酶是花生四烯酸转化为前列腺素的限速酶 ,塞来昔布既有抗肿瘤作 用 , 又有缓解疼痛的作用。对多种肿瘤及伴发的骨转移 、 肝转移 、 胸、 腹腔转移引起的轻中度疼痛均有效, 同时又具有毒副反应小、 安全性好的优点。反可发生较轻度腹泻 、 胃肠炎、 胃溃疡、 消化不良 、 胃食管反流等胃肠道不良反应 , 及心血管, 肝肾功能损害。 四、 叶酸抑制剂 培美曲赛对急性淋巴细胞性白血病和骨肉瘤显示出良好的活性。培美曲赛主要不良反应为骨髓抑制 , 表现为中性粒细胞减少症 、 血小板减少症和贫血 。还有发热、 感染 、 口腔炎 、 咽炎、 皮疹 /脱皮 。