清洁的目的

清洁的目的 1、清洁验证要达到的目的是：确认清洁和程序能够足以使污染物降低到“可接受”的水平。 有人认为清洁验证只是要对产品的残留进行评估，这不全面，清洁验证必须对所有污染物的残留进行评估。 2、污染物的种类 (1)物理性物质（可通过挑拣简单去除，不在验证讨论范围） (2)化学性物质 (3)微生物 化学性物质又可分为： ①上批产品的残留物，包括主药和辅料。 ②清洗液残留物。 ③空气中和灰尘和微粒。 ④润滑剂 ⑤消毒剂 ⑥清洗过程发生的分解产物（产品、清洁剂） 清洁验证主要围绕化学性污染物和微生物污染物进行。 验证 验证方案的内容应包括： 1．验证的目的 2．执行人和职责 3．使用设备的描述 4．生产结束、清洁开始、清洁结束，生产再开始的时间间隔（要考虑设备在使用后到清洁前放置的最长时间，和清洁后到再次使用前的最长时间） 5．清洁SOP 6．监测设备 7．取样程序、方法和原理 8．取样位置 9．连续执行的清洁循环的次数 10．回收率研究的数据 11．分析方法（包括检测的限度和定量的限度） 12．可接受和确定的理由 13．QA的参与和领导层的批准 验证记录的报告 验证记录必须完整的清洁操作记录和具体操作者的签名，应该由生产管理人员检查并由QA人员审核。 验证记录必须由完整的检测结果的原始数据。 验证报告必须有结论 而且结论必须达到：所有的检测结果都符合可接受的标准 检查要点 1．验证人员：检查执行验证方案的人员是否具备足够资格和经验，是否经过培训（清洁方法。清洁SOP、检测方法等诸方面的培训），如果缺乏资格、缺乏经验、缺乏培训，则可以认为所做的验证是无效的。 手工清洁难以验证，但可以检查其熟练程度，可以检查其是否受过良好的培训（通过检查人员的清洁培训记录） 人员的清洁培训记录应该存档，验证报告中应该反映人员的培训情况以便查阅。 2．取样方法 通常的取样方法是擦拭法和淋洗液取样法，也有使用空白批法的 应检查企业是否将擦拭法和淋洗液取样法结合使用。 擦拭取样法：是直接取样法 优点：可对已经干燥的或不溶的残留物取样 缺点：一般来说最难清洁的地方也是最难擦到的地方，而设备通常总是有些地方无法擦到。而且只能假定污染物是在表面均匀分布（实际上不是这样）。另外就是必须用取样面积推算整个面积。 淋洗取样法：是间接取样法 优点：可对大面积、难达到的系统（如管路）或不能拆卸的部分进行取样。 缺点：可能会有残留物或污染物不溶解，或者虽然溶解了但残留在设备内（不能彻底排出）。 3．取样程序和取样位置 简单询问取样程序，了解企业是怎样确定最难清洁位置的。询问和检查取样位置（验证方案应该明确确定取样的具体位置）。 4．分析方法 检查分析方法是否能经过验证，或者有证据说明本方法是恰当适用的。 应检查方法的重现性或者回收率的一致性。 5．限度（即“可接受”标准）的设定 应检查企业限度的设定依据，企业设备的限度必须能够达到和能证实，必须符合逻辑基础 逻辑基础 1．产品的属性 2．成分的多样性 3．成分的剂量 4．成分的生物活性（或效力） 5．成分的毒性 6．成分的溶解度 应检查企业是否是选择难溶解的、低剂量、高活性、强毒性、难检测的成分设定限度的。 对高致敏性、高活性的物料，可能被要求使用最灵敏的方法也不能被要检出。 限度的通常三个标准： 1．目测清洁 2．在另一产品中含量小于10mg/kg 3．小于治疗剂量的0.1% 目测清洁总是第一标准 10mg/kg是药典中对重金属的限度标准 采用这个标准，是假定：残留物与重金属一样对人（畜）有害。但对有高活性的物料可能标准太宽。 企业要自己研究最差状况，确定清洁限度。 国家不会为具体产品设定限度标准。 1.概述 按照GMP要求，每次更换品种、批次时，应按清洁规程对设备、容器进行清洁消毒。生产设备清洁是指设备表面（特别是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分、辅料、清洁剂、微生物及环境污染等。为清洁的效果，需进行清洁验证。 本厂的粉剂生产线主要用于生产盐酸环丙沙星利巴韦林可溶性粉、磺胺喹噁啉钠可溶性粉和呼吸泰的粉碎过筛、配料、分装。粉剂生产线的主要生产设备有ZS-515型振荡筛、EYH-4000型二维混合机、ZSL-Ⅲ型真空上料机、BZ-A型自动定量包装机，本验证方案适用于上述设备的清洁验证。 1.目的 设备清洗验证是采用化学分析和微生物检测方法来检查设备清洁后，设备上残留的污染量是否符合规定的限度标准，证明本设备清洁规程的可行和可靠，从而消除更换品种、批次时，设备清洗不彻底造成残留物对下一个生产兽药污染的发生，有效地保证兽药质量。为了增强此次验证的可靠性，清洁验证需进行三批。 2.职责 生产部负责做好操作间的卫生清洁工作、设备操作。 储运部负责验证所需材料的供应。 工程部负责保证设备处于完好状态。 QC负责各项目检测。 QA负责协调组织各项验证试验。 验证小组负责审阅验证记录，进行分析、评价。 质保部部长负责验证报告的批准。 3.相关文件确认及培训 开始验证前应确认下述文件，并对参加验证的人员进行本方案的培训。 文件名称文件编码 振荡筛使用、维护保养操作规程SOP1001500 EYH-4000型二维混合机使用、维护保养操作规程SOP1001000 ZSL-Ⅲ型真空上料机使用、维护保养操作规程SOP1003600 BZ-A型自动定量包装机使用、维护保养操作规程SOP1002300 振荡筛清洁操作规程SOP1007700 EYH-4000型二维混合机清洁操作规程SOP1007200 ZSL-Ⅲ型真空上料机清洁操作规程SOP1007300 BZ-A型自动定量包装机清洁操作规程SOP1007400 洁净区工器具、容器具清洁操作规程SOP0900500 微生物限度检查法操作规程SOP0700500 盐酸环丙沙星利巴韦林可溶性粉质量标准YSCP00600 磺胺喹噁啉钠可溶性粉质量标准YSCP00700 呼吸泰质量标准YSCP00800 4.设备基本资料 粉剂生产线主要设备有ZS-515型振荡筛、CH-200型槽式混合机、EYH-4000型二维混合机、BZ-A型自动定量包装机等设备，直接接触兽药部位总面积为81000cm2。假设前一产品的残留物均匀分布在与兽药接触部位上。 设备名称直接接触兽药部位面积cm2 振荡筛20000 EYH-4000型二维混合机50000 ZSL-Ⅲ型真空上料机上料管10000 BZ-A型自动定量包装机1000 合    计81000 5.设备清洁 生产操作结束后，按照设备清洁标准操作规程对设备进行清洁，检查清洁记录。 6.验证合格标准 6.1.化学残留标准 盐酸环丙沙星利巴韦林可溶性粉、磺胺喹噁啉钠可溶性粉和呼吸泰是我厂粉剂生产的产品，每批次生产量一般为500kg，其化学残留标准以其日剂量的0.001来计算。即要求上一批产品残留在设备中的活性物质不得高于1mg。 现选择盐酸环丙沙星利巴韦林可溶性粉生产后进行清洁验证。 允许残留量mg/cm2（棉签）=A÷B×C÷E×D×F 允许残留量μg/ml（冲洗水样）= A÷B×C÷E×G÷H×F 式中：A= 一组产品中最小的活性成分日剂量的0.001（1mg） B= 一组产品中最大的日用剂量 C= 一组产品中最小的批量 D= 棉签擦拭面积（25cm2/棉签） E= 整个系统接触兽药面积 F= 取样回收率（按50%计算，假定残留成分有50%被擦拭、洗脱下来） G= 该设备接触兽药面积 H= 清洗该设备最后一次清洗水量 允许残留量mg/棉签 = A÷B×C÷E×D×F = 1mg÷50g×500㎏÷81000cm2×25cm2×50% = 1.54 mg/棉签 振荡筛清洗液允许残留量μg/ml = A÷B×C÷E×G÷H×F = 1mg÷50g×500㎏÷81000cm2×20000cm2÷30L×50% = 41μg/ml ZSL-Ⅲ型真空上料机上料管清洗液允许残留量μg/ml = A÷B×C÷E×G÷H×F = 1mg÷50g×500㎏÷81000cm2×10000cm2÷30L×50% = 21μg/ml 二维混合机清洗液允许残留量μg/ml = A÷B×C÷E×G÷H×F = 1mg÷50g×500㎏÷81000cm2×50000cm2÷30L×50% = 103μg/ml 自动定量包装机清洗液允许残留量μg/ml = A÷B×C÷E×G÷H×F = 1mg÷50g×500㎏÷81000cm2×1000cm2÷30L×50% = 2μg/ml 如下表： 设备名称直接接触兽药部位面积（cm2）清洗该设备最后一次清洗水量（L）清洗液允许残留量（μg/ml）允许残留量 振荡筛2000030411.54 mg/棉签 真空上料机上料管100003021 二维混合机5000030103 自动定量包装机1000302 合计81000——— 6.2.微生物指标 棉签菌落数≤50个/棉签 清洗液菌落数≤100个/ml 7.取样及样品处理分析 7.1.取样部位 接触物料最多的部位及最不易清洁的部位（如内侧壁）。 7.2.取样方法 棉签擦拭法取样。用湿润的脱脂棉签擦拭25cm2区域面积。 设备清洗后，从取样口收集最后一次清洗液。 7.3.微生物检查 取样前应对棉签、镊子等进行灭菌处理，用镊子取棉签在灭菌生理盐水中湿润，用4个棉签共擦拭取样100cm2。然后将4个棉签放入灭菌生理盐水20ml中，超声波震荡洗涤2分钟，取洗涤水作微生物限度检查。 取洗涤水0.1ml均匀涂布在营养琼脂培养皿上，每个取样点接种10个培养皿，于30-37℃培养48小时，观察菌落数。 菌落数/棉签=（菌落总数×总体积）/4 设备清洗后，从取样口收集最后一次清洗液50ml，取洗涤水0.1ml均匀涂布在营养琼脂培养皿上，每个取样点接种10个培养皿，30-37℃培养48小时，观察菌落数。 菌落数/ml=菌落总数 8.4.化学检查 a.用纯化水浸润的脱脂棉签擦拭25cm2区域面积，每个取样部位取3个样。然后将3个棉签放入纯化水50ml中，超声波震荡洗涤2分钟，取洗涤水检测。 b.设备清洗后，从取样口收集最后一次清洗液50ml检测。 8.5.分析方法 按《盐酸环丙沙星利巴韦林可溶性粉质量标准》含量项下测定方法检测棉签洗涤液、清洗液样品中的盐酸环丙沙星含量，计算样品中残留浓度。 结果计算： 计算：洗涤液含量/ml＝ 式中：C样——供试品的浓度； C对——对照品的浓度； P对——对照品的含量； A样——供试品的吸收度； A对——对照品的吸收度。 残留量/棉签=（洗涤液浓度×50ml）÷3 8.验证评价 8.1.对测试数据进行数理统计，计算出各项验证结果。 8.2.完成验证报告