【word】 小分子靶向药物治疗肝细胞癌的研究进展
小分子靶向药物治疗肝细胞癌的研究进展
国际消化病杂志2011年8月第31卷第4期IntJDigDis,August25,2011,Vo1.31,No.4
小分子靶向药物治疗肝细胞癌的研究进展
陆天雨杨大明左建生徐克成
?
219?
?
综述?
摘要:小分子靶向药物索拉菲尼通过抗肿瘤细胞增殖,抗血管生成和(或)促凋亡作用,破坏肿瘤微血
管,抑制肿瘤生长.?,?期临床研究均证实,索拉菲尼用于不能外科手术或局部区域性治疗,以及上述治
疗后病情进展的肝细胞癌(HCC)患者,能显着延长患者的中位总存活期,获得更高的疾病控制率;已被多个
国家批准作为首个治疗HCC的分子靶向药物用于临床,为进展期肝癌(AHCC)患者提供了一个有效的系
统治疗选择.此文就索拉菲尼治疗HCC的
及临床研究现状作一综述.
关键词:进展期肝癌;索拉菲尼;小分子靶向药物
DOI:10.3969/i.issn.1673—534X.2011.04.011
肝细胞癌(HCC)的发病率在全世界人类实体
肿瘤中居第五位,是第四位肿瘤相关性死因l1].早
期HCC可能通过手术切除,原位肝移植或局部消
融达到治愈.但这样的病例在西方国家仅占HCC
的30,在亚洲则不足10E2].尚有部分HCC患
者通过局部治疗,包括肝动脉化学栓塞(TACE),放
射栓塞和局部消融,将HCC降期后予以手术切除,
或达到Milan标准后接受肝移植l3].但对大多数进
展期肝癌(AHCC),即不能外科手术或局部区域性
治疗,以及上述治疗后病情进展的患者,迄今尚无
有效的系统疗法.以往的临床研究业已
明,传统
的系统化学治疗不能给HCC患者带来存活益处.
2006年,Abou—Alfa等报道多激酶抑制剂索拉菲
尼治疗AHCC的非对照?期临床研究结果,137例
AHCC患者经索拉菲尼治疗后,3例部分缓解
(PR),46例稳定(SD),中位总存活期(OS)达9.2
个月,中位无疾病进展时间(PFS)为4.2个月.自
2007年10月后,欧盟EMEA,美国FDA和中国
SFDA相继批准索拉菲尼作为首个可用于临床治疗
HCC的分子靶向药物.从此为AHCC患者提供了
一
个有效的系统治疗选择.
1索拉菲尼的作用机制
体内外研究均表明,索拉菲尼通过抗肿瘤细胞
增殖,抗血管生成和(或)促凋亡作用,破坏肿瘤的
微血管,抑制肿瘤生长[5].索拉菲尼是一种小分子
多激酶抑制剂,其主要作用靶点是丝氨酸一苏氨酸激
酶Raf一1.体外实验发现,索拉菲尼在相当低的浓
作者单位:510300中国科学院广州生物院附属复大医院;广州
复大肿瘤医院
度(IC6nM)即可有效抑制Raf一1活性.该靶点涉
及Ras/Raf/有丝分裂原激活的蛋白激酶(MEK)/
MARK信号瀑布,其受抑后直接抑制肿瘤细胞增
殖.索拉菲尼还能作用于其他受体酪氨酸激酶,包
括血管内皮生长因子受体(VEGFR)1,2,3,血小板
源性生长因子受体(PDGFR)8,纤维母细胞生长因
子受体(FGFR),阻断肿瘤血管生成,断绝肿瘤细胞
营养供应,从而间接抑制肿瘤增殖和转移].HCC
为血管丰富的肿瘤,理论上应对抗血管生成治疗的
反应敏感].
肿瘤坏死因子(TNF)相关性凋亡诱导配体
(TRAIL/Apo2L)是TNF超级家族中的?型穿膜
蛋白,有极强的诱导凋亡的作用,选择性作用于肿
瘤细胞,而不伤及正常细胞,是一种有希望的抗肿
瘤因子,适用于抗肿瘤治疗.但许多HCC细胞及
其他肿瘤细胞对TRAII诱导的凋亡有高度抵抗
性;即使TRAIL达最高浓度1000ng/ml,仍不能诱
导细胞凋亡.影响肿瘤细胞对TRAIL敏感性的因
素很多,其中以抗凋亡蛋白Mcl一1最为关键.Mcl一1
是Bcl一2家族的成员,通过抵消Bak,Bim和Puma,
使TRAIL相关信号失效,细胞对TRAIL产生抵
抗.信号转导子与转录活化子3(STAT3)在转录调
节有关细胞增殖和存活的基因中起关键作用.细
胞因子如白细胞介素一6,生长因子包括表皮生长因
子受体(EGFR),FGFR和PDGFR等均可刺激酪氨
酸磷酸化作用,进而活化STAT3.STAT3调节多
种凋亡相关蛋白如Bcl一2,Bcl—xL,Mcl一1,存活素和
细胞周期蛋白D1的表达.通过含酪氨酸磷酸酶家
族(SHP一1和SHP-2)SH2领域在内的蛋白质酪氨
酸磷酸酶,可下调STAT3信号.上述磷酸酶直接
?220?国际消化病杂志2011年8月第31卷第4期IntJDigDis,August25,2011,Vo1.31,No.4
通过STAT3磷酸化作用降低STAT3活性.研究
发现,JAK/STAT3信号激活的HCC更具侵袭性,
患者预后不良;提示STAT3抑制物可作为治疗
HCC的新模式.某些化合物如苯甲基异硫氰酸盐
通过降低活化的及总的STAT3蛋白表达和
STAT3一DNA结合亲和力,能诱导某些类型的胰腺
癌细胞凋亡[7].目前认为,STAT3也是索拉菲尼治
疗HCC的新靶点.已发现索拉菲尼与TRAIL对
多种肿瘤细胞有协同的细胞毒性作用[8].研究证
实,索拉菲尼抑制STAT3是其使HCC细胞对
TRAIL致敏的主要机制;索拉菲尼在HCC细胞不
仅抑制Mcl,1,也能抑制其他STAT3相关蛋白,存
活素和细胞周期蛋白D1.敲除SHP一2并不能改变
索拉菲尼对HCC细胞凋亡及STAT3的磷酸化作
用,而SHP一1才是索拉菲尼的主要靶点.
2索拉菲尼治疗AHCC的临床研究现状
2.1治疗Child—PughA级AHCC
根据FDA指南,将索拉菲尼的指征初定为肝
功能较好的Child—PughA级AHCC患者.2008
年,Liovet等]报道了SHAPP研究结果,602例
AHCC患者参与该项随机安慰剂对照?期临床试
验,索拉菲尼治疗组(n=299例)较安慰剂组(n:=
303例)OS延长2.8个月(10.7比7.9个月,P=
0.0006);平均无放射学影像进展时间增加2.7个月
(5.5比2.8个月,P<0.001);疾病控制率更高
(43比32);总存活期提高了44;统计学均有
显着意义.对AHCC亚组分析结果提示,索拉菲尼
对乙醇相关性HCC及伴HCV感染的HCC患者效
果更好.与此同时,Cheng等[1叩在亚洲人群进行的
另一项?期随机对照临床研究(Oriental研究),将
226例Child—PughA级AHCC按2:1的比例,随
机接受索拉菲尼单药或安慰剂治疗,结果治疗组的
OS较安慰剂组显着增加(6.5比4.2个月,P:
0.014),PFS延长1倍(2.8比1.4个月,P=
0.0005),该研究结论与AHAPP研究基本一致.
然而上述两项大样本试验观察到的索拉菲尼应答
率均不足3.3,而且索拉菲尼治疗的患者无1例
达到完全缓解(CR).两项研究的OS相差较大,可
能与入组患者的特征差异,如肝外转移的多少,肝
功损害的程度及AFP水平的高低等有关.
2.2治疗Child—PughB级AHCC
Abou—Alfa等[4发表的?期临床试验资料中,
有28(38/137)的患者为Child—PughB级,索拉菲
尼的治疗结果同样令人鼓舞,而且在A级与B级两
亚组患者之间未发现与临床有关的药物动力学或
耐受性差异.Furuse等[1在日本进行的I期临床
研究,接受索拉菲尼治疗的A级和B级AHCC患
者分别为13例和14例,临床也未发现两组之间在
索拉菲尼耐受性及药物动力学方面有显着差异.
基于上述结果,NCCN治疗指南推荐,索拉菲尼适
用于肝功能Child—PughA级或B级AHCC患者;
但强调,因对B级患者用药安全性的资料有限,索
拉菲尼的剂量难以确定;对胆红素升高的患者尤应
审慎.
2.3小剂量索拉菲尼的有效性
目前,索拉菲尼的初始剂量一般为800mg/d.
最近,Leroux等[1.报道1例同时罹患梨状窝鳞癌(T
NM)和HCC的患者,合并肝硬化和门静脉癌栓;
接受索拉菲尼治疗,800mg/d×15d;因不良反应停
药2周后改为400mg/d×10d,后再减为200mg/d.
用药后颈部肿块明显缩小,难以触及;2个月后复查
CT,肝脏病灶缩小,呈囊性变,无血管过度生成;曾完
全阻塞门静脉主干的癌栓完全消失;AFP从
160ng/ml降至14ng/ml.该病例用小剂量索拉菲尼
取得显着疗效值得关注.头颈部癌肿VEGFR一般
呈过度表达,但对索拉菲尼的应答率却不足5.本
例治疗反应如此之佳,似有必要将索拉菲尼治疗头颈
部癌肿有效性的研究重新提上议程.
2.4索拉菲尼与其他药物联合应用
Chelis等[1报道1例HIV和HBV共感染的
男性69岁AHCC患者,在第3次TACE术后开始
服用索拉菲尼,并继续予以高活性抗逆转录酶病毒
疗法(HAART),包括茚地那韦,利托那韦,拉米夫
定和司他夫定等,控制HIV感染.疗程中因索拉菲
尼引起3级手足皮肤反应,将之减量50.用药后
6个月,CT显示肝脏病灶无增强,达到CR;10个月
时复查CT,病灶已完全消失.同时HIV感染保持
稳定,HBV—DNA未能测出;提示索拉菲尼取得极
佳的病毒学和免疫学效应.上述结果表明,索拉菲
尼与HAART特别是其中的HIV蛋白酶抑制剂类
有协同作用.曾有研究证实,HIV蛋白酶抑制剂具
有多效抗肿瘤作用,包括抑制肿瘤侵袭,血管生成,
炎性细胞因子生成,细胞存活和增殖,并诱导肿瘤
细胞凋亡;可能代表了新一类具多靶点,多功能的
抗癌药.之前已有1例HIV-HCV共感染的
AHCC患者经索拉菲尼治疗后取得PR的报道.两
国际消化病杂志2011年8月第31卷第4期
IntJDigDis,August25,2011,Vol,31,No.4
例的共同点是都曾用过HIV蛋白酶抑制剂利托那
韦.已知该药在体内,外均能抑制乳腺癌和卵巢癌
细胞的Akt信号通路.而PI3/Akt/mTOR通
路在HCC中也起重要作用[1.此外,体外研究还
发现,索拉菲尼联合另一种HIV蛋白酶抑制剂尼非
那韦能诱导卵巢癌细胞和白血病细胞凋亡,提示两
者也有协同作用|1”].
2.5提高索拉菲尼应答率的研究
针对索拉菲尼应答率低,迄今尚无预测对索拉
菲尼治疗反应的生物标志的现状,一些学者开展了
对索拉菲尼耐药的分子机制研究.Chen等_6将人
肝癌细胞株Huh7长期暴露于索拉菲尼,建立了2
株耐索拉菲尼的HCC细胞株——Huh7R1和
Huh7R2.索拉菲尼在临床相关浓度(10gM)下,能
显着诱导Huh7细胞凋亡,但Huh7R1和Huh7R2
对该作用有明显抵抗.作者比较了这3株细胞的分
子结构,发现PI3K/Akt信号通路在介导两株耐药
细胞的获得性抵抗中起显着作用,耐药细胞株的二
氧磷酸基Akt和PI3K的亚调节单位p85上调,而
肿瘤抑制性磷酸盐和张力蛋白同系物(PTEN)下
调.采用RNA干扰技术敲除HuhR1细胞的Akt,
可逆转对索拉菲尼的耐药;提示Akt在药物敏感性
方面起重要作用.进一步研究发现,索拉菲尼与一
种新的异构Akt抑制物MK一2206联合应用,可克
服耐药,恢复耐药细胞对索拉菲尼诱导凋亡的敏
感性.
3索拉菲尼的用法
如前所述,索拉菲尼的标准用法是400mg,每
日2次;空腹或在进低脂饮食时口服[2.根据药物
相关毒性调整剂量,可减为400mg,每日1次或隔
日1次;或200mg,每日1次;甚至停药,待不良反
应缓解后以半量恢复用药l_1.
4索拉菲尼的不良反应及对策
索拉菲尼最常见的不良反应是皮肤毒性反应,
包括斑秃,口腔炎,皮肤红斑出血和手足皮肤反应
(HFSR),恶心,腹泻,体重减轻,乏力和低磷酸盐血
症,多为轻一中度(CTCAE分级1,2级).脱发,腹
痛,厌食,高血压及低血糖等也有报道.
HFSR或称手足综合征(HFS),是一种以红
斑,麻木,刺痛,感觉迟钝或异常为特征的皮肤反
应,主要发生于掌和踱;重症者皮肤红肿,剥脱,起
泡或形成溃疡,手足疼痛难忍,不能工作或日常活
动.HFSR多在治疗第1周出现,持续整个治疗期
?
221?
间.HFSR的程度呈剂量相关性,取决于用药时
间,剂量和药物的累积;剂量越大,发生率越高,程
度越重.正因为如此,考虑其发生机制与过敏反
应无关.痤疮样皮疹一般见于用药后数天,2,3
周后达高峰;好发于面,颈,耳后,头皮和上躯干;
皮损有时发痒,呈红斑滤泡性丘疹,并可发展为脓
疱疹,表面结黄色脓痂;有时面部皮损表现为弥漫
红斑伴滤泡脓疱性丘疹或类似红斑痤疮的毛细血
管扩张;还有一些病例呈脂溢性皮炎样改变.
HFSR多能通过减少索拉菲尼剂量或停药而逆转,
但若处理不及时可进展为重度并难治.发生
HFSR的患者应穿棉袜,鞋应宽松;局部涂以润肤
霜,以增加皮肤湿度.
高血压一般在用药后最初几周内发生,应给患
者规律检测血压,注重对患者的宣教,嘱若出现头
痛,眩晕或视力模糊,应尽快与医生联系.腹泻的
处理较为棘手,一旦发生即应服用洛哌丁胺,摄人
足够的液体以防脱水;避免可能加重腹泻的饮食,
如含乳糖,粗糙,高脂或辛辣食物,以及酒类,咖啡
和果汁.].
值得注意的是,晚近Meta分析发现,接受索拉
菲尼或舒尼替尼治疗的患者发生动脉血栓的危险
性3倍于对照组口.
Vincenzi等_2分析索拉菲尼治疗第1个月皮
疹和HFSR的发生率与肿瘤控制率(PR+SD)及至
进展时间(TTP)之间的关系.65例HCC患者服用
索拉菲尼,800mg/d;其中29例(44.6)发生了?
1级皮肤毒性,该组患者肿瘤控制率为48.3;而无
皮肤反应的亚组患者仅为19.4(P:0.028);TTP
在前者为8.1个月,后者仅4个月(P=0.006);OS
在两组分别为11.2个月和7.8个月(P=0.09).
因此他们认为,索拉菲尼治疗的AHCC患者出现皮
肤毒性反应可能是用药有效的代理标志.曾有报
道,结直肠癌患者经贝伐单抗治疗后发生2,3级高
血压是抗肿瘤活性的一个指标.对AHCC患者是
否如此,有待临床观察.
5其他分子靶向药物治疗ttCC的研究概况
索拉菲尼代表了分子靶向药物治疗HCC的重
要进展.评估其他靶向药物单药治疗AHCC疗效
和安全性的临床试验方兴未艾,涉及的药物包括舒
尼替尼,西妥昔单抗,厄洛替尼和贝伐单抗等,见
表1.索拉菲尼联合厄洛替尼治疗AHCC的?期研
究正在进行中.
?222?国际消化病杂志2011年8月第31卷第4期IntJDigDis,August25,2011,Vo1.31,No.4
表1选择性?期靶向药物单药治疗HCC的研究结果
作者例数患者特征药物及剂量>10患者发生3级AE
+任何4级AE
有效性
oRRSDPFSOS
Zhu等
Zhu等
Thomas等
Siegel等
34局部进展,复发或转移性舒尼替尼37.5mg/d
HCC,ECOGPS计分0或用药4周,停药2周
1,CLIP计分43
30局部进展,复发或转移性
HCC,ECOGPS计分0,2,
CLIP计分?3
40AHCC不宜手术或局部治
疗,ECOGPS计分0,2,
Child—PughA或B级
38无法切除的或转移性HCC,
ECoGPS计分0,2,Child—
PughA或B级
46局限于肝内不能切除的
HCC;ECOGPS计分0,2,
Child—PughA或B级
西妥昔单抗400mg/m
随后每周250mg/m
厄洛替尼150mg/d
28d为1个疗程
4级血小板减少(6),1例
(3)肺动脉栓塞,3级白细胞减
少,粒细胞减少,淋巴细胞减少,
AST升高(18),乏力(12)
无4级AE,3级AE的患者
<10
2.9503.9月9.8月
0171.4月9.6月
无4级AE,3级AE的患者042.513.3月43.1月
<10
凳’酸盐血级皮未统计?嗍月
贝伐单抗5mg/kg或3或4级高血压15%;胆红素升13%未统计6.9
月12.4月
10mg/kg,每2周1次高11;出血11
注:AE,不良反应事件;ORR,总应答率;SD,病情稳定;PFS,无进展存活
期;OS,总存活期;ECOG,东方癌症协作组;CLIP,意大利肝癌
规划;PS,功能状况.
舒尼替尼治疗AHCC的最佳剂量仍未确定.
先前两项?期试验所用舒尼替尼的初始剂量分别
为37.5mg/d和50mg/d,用药4周,停药2周为1
个周期.后一种用药
发生3,4级不良反
应者较多,病死率达10[243.曾有研究发现,使肿
瘤持续暴露于抑制血管生成的因子,疗效优于间断
使用这类药物.Koeberle等给AHCC患者持续
服用舒尼替尼,剂量为37.5mg/d,直至病情进展或
因毒性反应而停药;研究重点主要是第12周时的无
进展存活期(PFS12).45例患者入组,15例
(33)达到PFS12要求.整个研究期间,1例
(2)CR,18例(40)SD;中位随访时间15.8个
月,中位PFS时间,病灶稳定时间,无进展时间和总
存活时间分别为1.5,2.9,1.5和9.3个月;3,4级
不良反应事件少见;死亡33例均与药物无关.该结
果与近期标准索拉菲尼治疗结果相比较,提示舒尼
替尼37.5mg/d持续用药模式治疗肝功能轻,中度
受损的AHCC可行且中度有效.最近,一项舒尼替
尼治疗AHCC的?期开放临床研究,因舒尼替尼的
严重不良反应事件发生率显着高于索拉菲尼,存活
期与后者无差别,而被终止.
参考文献
1ChenKF,TaiWT,LiuTH,eta1.SorafenibovercomesTRAIL
resistanceofhepatocellularcarcinomacellsthroughtheinhibitionof
5199. STAT3.ClinCancerRes,2010,16:5189—
2LencioniR,ChenXP,DagherL,eta1.Treatmentofintermediate/
advancedhepatocellularcarcinomaintheclinic:howcanoutcomesbe
improved?Oncologist,2010,15(suppl4):42—52.
KimR,MenonN,AucejoF.Safeuseofsorafenibinapatient
undergoingsalvagelivertransp1antati0nforrecurrent
heDatocel1u1arcarcinomaafterhepaticresection.MedOncol,
2010,Jul16:EEpubaheadofprint~.DO110.1007/sl2032,()10,
9625一x.
Abou—AlfaGK,Schwartz【.RicciS.eta1.Phase1Istudyof
sorafenibinpatientswithadvancedhepat0cellularcarcinoma.J
ChinOncol,2006.24:4293—4300.
WilhelmSM,AdnaneL,Newel1P,eta1.Preclinicaloverview
ofsorafenib.amultikinaseinhibitorthattargetsbothRafand
VEGFandPDGFreceptortyrosinekinasesignaling.Mol
Cancer,2008,7:31293140.
ChenKF,ChenHL,1WT,eta1.Activationofphosphatid
ylinositol3-kinase/Aktsignalingpathwaymediatesacquired
resistencetosorafenibinhepat0cellu1arcarcinoma.JPharmaco1
ExpTher,2011,337:155161.
SahuRP,SrivastavaSK.Thero1eofSTAT3intheinduction
ofapoptosisinpancreaticcancercellsbybenzylisothiocyanate.
JNat1CancerInst,2009,1()1:176,193.
RosatoRR,AlmenavaJA,CoeS,eta1.Themuhikinaseinhibitor
sorafenibpotentiatesTRAILlethalityinhumanleukemiacells
inassociationwithMcl一1andcFLIPIdown,regulation.Cancer
Res,2007,67:9490—9500.
LiovetJM,BruixJ.Moleculartargetedtherapiesinhepatocellular
carcinoma.Hepatology,2008,48:1312-1327.
ChengAL.KangYK.ChenZ,eta1.Efficacyandsafetyofsorafenib
inpatientsintheAsia—Pacificregionwithadvanced
hepatocellularcarcinoma.Aphase1Irandomized,double—blind,
placebo—controlledtria1.LancetOncoj,2009,1():2534.
FuruseJ.IshiiH,NakachiK,eta1.PhaseIstudyofsorafenib
inJapanesepatientswithhepatocellularcarcinoma.CancerSci,
2008,99:159—165.
(下转第238页)
3456789”,-
?238?国际消化病杂志2011年8月第31卷第4期
IntJDigDis,August25,2011,Vo1.3I,No.4
21JungKS,ParkJJ,ChonYE,eta1.Riskfactorsfortreatment
failureandrecurrenceaftermetronidaz0letreatmentfor
clostridiumdifficile—associateddiarrhea.GutLiver,2010,4:
332—337.
22FellmethG,YarlagaddaS,IyerS.Epidemiologyofcommunity—
onsetclostridiumdifficileinfectioninacommunityintheSouth
ofEngland.JInfectPublicHealth,2010,3:118—123.
23SandoraTJ,FungM,FlahertyK,eta1.Epidemiologyandrisk
factorsforclostridiumdifficileinfectioninchildren.Pediatr
InfectDisJ,2011Jan12.[Epubaheadofprint]
PMID121233782
24NovellMJ.MorrealeCA.Therelationshipbetweeninpatient
fluoroquinol.neuseandclostridiumdifficile—associated
diarrhea.AnnPharmacother,2O10,44:826831.
25ShethH,BernardiniJ,BurrR,eta1.Clostridiumdifficile
infectionsinoutpatientdialysiscohort.InfectControlHosp
Epidemiol,2010,31:89—91.
26CadenaJ,ThompsonGR3rd,PallersonJE,eta1.Clinical
predictorsandriskfactorsforrelapsingclostridiumdifficile
infection.AmJMedSci,2010,339:350—355.
27KnightN,StraitT,AnthonyN,eta1.Clostridiumdifficile
colitis:aretrospectivestudyofincidenceandseveritybefore
andafterinstitutionofanalcohol—basedhandrubpolicy.AmJ
28
29
3O
31
32
InfectContro1,2010,38:523528.
KuntzJL,YangM,CavanaughJ,eta1.Trendsinclostridium
difficileinfectionamongperipartumwomen.InfectControl
HospEpidemiol,2010,31:532534.
MillerM,GravelD,MulveyM,eta1.Healthcareassociated
clostridiumdifficileinfectioninCanada:patientageand
infectingstraintypearehighlypredictiveofsevereoutcomeand
mortality.ClinInfectDis,2010,50:194—201.
ODonoghueC,KyneLUpdateonclostridiumdifficileinfection.
CurrOpinGastroentero1,2011,27:3847.
BakkerD,CorverJ,HarmanusC,eta1.Relatednessofhuman
andanima1clostridiumdifficilePCRribotype078isolates
determinedonthebasisofmultilocusvariable——numbertandem——
repeatanalysisandtetracyclineresistance.JClinMicrobiol,
2010,48:3744—3749.
BaldanR,CavallerioP,TuscanoA,eta1.Firstreportof
hypervirulentstrainspolymerasechainreactionribotypes027
and078causingsevereclostridiumdifficileinfectioninItaly.
ClinInfectDis,2010,50:126—127.
(收稿日期:2()10—04—27)
(本文编辑:王立明)
(上接第222页)
12LerouxC,VaulfonE,PrachtM,eta1.Impressiveefficacyof
sorafenibinapatientwithanhepatocellularcarcinomaandaportal
veinthrombosisassociatedwithametastaticENTcancer.Med
Oncol,2010.[Epubaheadofprint3PMID:20936376.
13ChelisL,NtinosN,SouftasV,eta1.Completeresponseafter
sorafenibtherapyforhepat.ceUu1arcarcinomainanHIVHBV
coinfectionpatient:possiblesynergywithHAART?Acase
report.MedOncol,2010.Aug31.[Epubaheadofprint]
PM1D:20809183.
14ChowWA.JiangC,GuanM.Anti—HIVdrugsforcancer
therapeutics:backtothefuture?LancetOncol,2009,10:
6171.
15KumarS,BryantCS,ChamalaS,eta1.RitonavirblocksAkt
signaling,activatesapoptosisandinhibitsmigrationand
invasioninovariancancercells.MolCancer,2009,8:26.
16SrirangamA,MitraR,WangM,eta1.EffectsofH1V
proteaseinhibitorritonavironAktregulatedcellproliferationin
breastcancer.ClinCancerRas,2006,12:1883—1896.
17VillanuevaA,ChiangDY,NewellP,eta1.Pivotalroleof
mTORsignalinginhepatocellularcarcinoma.
1983. Gastr0enterology,2008,135:1972—
18BrUningA,RahmehM,GingelmaierA,eta1.The
mitochondria—independentcytotoxiceffectofnelfinaviron
1eukemiacellscanbeenhancedbysorafenib—mediatedMel一1
downregulationandmitochondrialmembranedestabmzation.
MolCancer,2O10,9:19.
19BrUningA,BurgerP,VogelM,eta1.Nelfinavirinduces
mitochondriaprotectionbyERK1/2mediatedMel一1
20
21
22
23
24
25
stabilizationthatcanbeovercomebysorafenlb.InvestNew
Drugs,2010,28:535—542.
HullD,ArmstrongC.ManagingPatientsreceivingsorafenib
foradvancedhepatocellularcarcinoma.Acasestudy.InterJ
PalliativeNursing,2010,16:249254.
ChoueiriTK,SchutzFA,JeY,eta1.Riskofarterial
thromboemboliceventswithsunitinibandsorafenib:A
systematicreviewandmeta—analysisofclinicaltrials.JClin
0neol,2010,28:2280—2285.
VincenziB,SantiniD,RussoA,eta1.Earlyskintoxicityasa
predictivefactorfortumorcontrolinhepatocellularcarcinoma
patientstreatedwithsorafenib.Oncologist,2010,15:85—92.
ZhuAX,SahaniDV,DudaDG,eta1.Efficacy,safetyand
potentialbiomarkersofsunitinibmonotherapyinadvanced
hepatocellularcarcinoma:Aphase1Istudy.JClinOncol,
2009,27:3027—3035.
FaivreS,RaymondE,BoucherE,eta1.Safetyandefficacyof
sunitinibinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma:
Anopen—label,muhicentre,phase1Istudy.LancetOncol,
2009,10:794—800.
KoeberleD,MontemurroM,SamarasP,eta1.Continuous
sunitinibtreatmentinpatientswithadvancedhepatocellular
carcinoma:ASwissGroupforClinicalCancerResearch
(SAKK)andSwissAssociationfortheStudyoftheLiver
(SASL)muhicenterphase?trial(SAKK77/06).Oncologist,
2010,15:285—292.
(收稿日期:2011—05—17)
(本文编辑:王立明)