抗凝剂在血液透析中的应用

抗凝剂在血液透析中的应用 血液透析是治疗终末期肾脏疾病的主要手段。血液透析过程中血液需要在体外循环，血液在体外与不同材料接触易导致血栓形成，在静脉壶内与空气接触，激活了凝血过程内在的瀑布反应，造成体外循环中，主要是透析器中空纤维内，凝血酶形成和纤维蛋白沉积，更易发生凝血，导致透析器功能受损、堵塞，严重的甚至可造成透析终止。为保证透析的顺利进行，透析过程中需要使用抗凝剂，应用抗凝剂的目的在于:?保持良好的体外循环状态。?预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险。?减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应，从而提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行。目前，抗凝药物主要有普通肝素、低分子肝素、局部枸橼酸抗凝、类肝素、凝血酶抑制剂(水蛭素和阿加曲班)、血小板抑制剂(前列腺素和萘莫司他)等，现就主要几种抗凝剂进行简述。, 1 普通肝素, 肝素是多枝糖胺聚糖的混合体，人体内可以在肥大细胞的分泌颗粒中发现。通过猪肠黏膜和牛肺提取，是血液透析最常用的抗凝剂，通过抗凝血酶?起作用，抑制?a因子和?a因子达到抗凝效果。普通肝素由不同片段(5~30kDa)肝素制成，小片段肝素主要抑制?a活性，大片段肝素主要抑制?a活性。抗?a活性通过aPTT监测。对于aPTT正常的情况，需要考虑:? aPTT正常，但是由于清除延迟，抗凝活性依然存在。?肝硬化、肾病综合征和DIC患者，由于抗凝血酶缺乏，即使加大肝素量，aPTT也可能正常。高剂量的肝素可以干扰血小板聚集，延长出血时间。肝素主要通过肾脏代谢，血浆半衰期为90 min，在肾功能不全时，可以延迟到3 h。, 在一个研究中，当aPTT时间为15~35 s时，每1000小时出血的发生率为(2.9?10)，aPTT为45~55 s时，每1000小时出血的发生率为(7.4?2.4)，aPTT每延长10 s，滤器凝集的发生率下降23%，同时患者的出血风险增加。这说明体外循环通路凝固和出血的风险和肝素的剂量没有直接关系，和aPTT相关。aPTT在35~45 s可能有最佳的安全性和有效性^,1,。, 普通肝素优点是便宜，广泛易得，临床医师熟悉，容易管理，容易检测，可以被鱼精蛋白螯合。缺点包括普通肝素药代动力学的不可预测性和复杂性(导致剂量变化)，肝素介导的血小板减少，因为患者抗凝血酶水平低下导致肝素抵抗，以及出血风险加大。总的来说，肝素出血的发生率为10~50%，出血导致的死亡率为15%。, 大部分研究是小规模，非随机研究，使用不同的剂量和aPTT目标值。管路寿命在20~40 h之间。普通肝素通常用2000~5000 IU(30IU/kg)的首量在动脉端以5~10 IU/(kg•h) 的速度维持，aPTT维持在35~45 s，或是正常值得1.5~2倍。, 2 低分子肝素, 低分子肝素是从普通肝素中分离的1000~10000 da的物质。因其长度不足以抑制凝血酶，所以低分子肝素主要是通过抗?a因子起到的抗凝效果。和血浆蛋白非特异性的结合更低， 低分子肝素出血等并发症理论上更少。低分子肝素的半衰期更长，通过肾脏排泄，在肾功能不全时，血浆半衰期延长。, 在一个回顾性比较非透析患者和肾功能不同程度受损患者低分子肝素药理学作用的研究中，得出肾功能受损患者抗?a活性增加的结论。尽管分子小，低分子肝素和普通肝素都可以通过透析膜，一个研究比较高通透性膜和低通透性膜，发现高通透性膜患者抗?a活性下降，表明高通量滤器需要更大量的低分子肝素才能保证抗凝效果^,2,。, 因抗?a活性更强，鱼精蛋白和低分子肝素结合减少以及硫酸化程度降低，不能完全逆转低分子肝素的抗凝作用。但在临床操作中，如果低分子肝素在8 h内使用，鱼精蛋白用法为1 mg/100抗?a单位低分子肝素，如果需要，可以用0.5 mg/100抗?a单位再次给予。, 对11个随机研究进行meta分析，比较维持性血液透析患者使用普通肝素和低分子肝素的安全性和有效性，和普通肝素比较，低分子肝素对体外循环凝血酶时间上没有明显的影响^,3,。, 3 局部枸橼酸抗凝, 枸橼酸在体外循环静脉端入血，通过螯合离子钙达到抗凝效果。最佳抗凝效果是维持局部离子钙水平在0.35 mmol/l以下(滤器后水平)。由于枸橼酸是小分子，大部分枸橼酸-钙复合物可以自由通过滤器丢失，需在动脉端补偿丢失的钙。剩下的枸橼酸-钙复合物回到患者体内，通过肝脏、肾脏和骨骼肌代谢为碳酸氢盐。1 mol枸橼酸可以代谢为3 mol碳酸氢盐，释放出的钙一定程度恢复正常离子钙水平。局部枸橼酸抗凝优点包括避免全身抗凝和肝素介导的血小板减少，缺点为增加透析复杂性和工作量。因为可能出现高钠血症，代谢性碱中毒以及低钙血症，需要对酸碱、电解质频繁监测。严重肝功能衰竭和乳酸酸中毒患者可能存在枸橼酸代谢障碍，以至枸橼酸中毒，出现离子钙水平减低、总体钙上升、代谢性酸中毒、阴离子间隙加大等表现。如果合理检测，局部枸橼酸抗凝并发症并不常见。, 总体来说，局部枸橼酸抗凝滤器生存时间比普通肝素长，出血风险更小。前瞻随机研究中，Monchi对20例连续静静脉血液滤过患者，比较普通肝素和局部枸橼酸抗凝效果。比起普通肝素组(维持APTT在60~80 s)，局部枸橼酸抗凝组管路生存的平均时间更长(维持局部离子钙<0.3 mmol/l)，分别为40 h和70 h。另一个随机研究中，局部枸橼酸抗凝组滤器生存的平均时间为124.5 h，肝素组为38.3 h(P<0.001)。经过检测相应抗凝指标，一个研究中管路生存时间没有明显区别，但普通肝素组出血风险高^,4,。, 4 局部枸橼酸联合肝素/低分子肝素, 将枸橼酸和低剂量肝素联合应用，理论上风险没有叠加，不同抗凝途径提高抗凝效果。最近一个多中心随机对照研究，枸橼酸抗凝组平均每天使用肝素剂量为(5428?6029)IU，肝素组为(13174?7440)IU，两组滤器使用寿命分别为(37.5?23)h和(26.1?19)h，30 d生存率没有明显区别，出血并发症分别是14.5%和5.7%^,5,。以枸橼酸为基础，和肝素/低分子肝素联合使用，根据实际情况判断是否使用肝素，调整肝素剂量，使用更灵活，可以个体化调整，适用于临床。因为抗凝效果并非由剂量决定，要监测抗凝效果并调整剂量，才能达到满意的抗凝效果。, 5 , 血液透析的抗凝需要根据患者特点、护理便利、容易监测和药理学来决定。理想的抗凝 剂应具备:?确切的抗凝作用，?不影响血小板功能，?较短的半衰期，血液净化结束后能 被迅速代谢而灭活，?对脂质代谢无影响，?来源充足，价格低廉。目前可以说没有理想抗 凝剂，但枸橼酸联合小剂量低分子肝素是合理的个体化抗凝，可以使用。, 参 考 文 献, ,1, van de Wetering J, Westendorp RG, van der Hoeven JG, et al. Heparin use in continuous renal replacement procedures: the steuggle between filter coagulation and patient hemorrhage. J Am Soc Nephrol, 1996,7:145-150., ,2, McMahon LP, Chester K, Walker RG. Effect of different dialysis membranes on serum concentrations of epoetin alfa, darbepoetin alfa, enoxaparin, and iron sucrose during dialysis. Am J Kidney Dis, 2004,44:509-516., ,3, Lim W, Cook DJ, Crowther MA. Safety and efficacy of low molecular weight haparins for hemodialysis in patients with end-stage renal failure: a meta-analysis 3206., of randomized trials. J Am Soc Nephrol, 2004,15:3192- ,4, Rophy, omers, aum, et al. ulti-centre evaluation of anticoagulation in patients receiving continuous renal replacement therapy. ephrol oal ransplant, 2005,20:1416-1421., ,5, Hetzel GR, Schmitz M, Wissing H, et al. Regional citrate versus systemic heparin for anticoagulation in critically ill patients on continuous venovenous haemfiltration: a prospective randomized multicentre trial. Nephrol Dial Transplant, 2011,26:232-239.