食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究

食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 河南大学 硕士学位论文 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 姓名:张冬 申请学位级别:硕士 专业:肿瘤学 指导教师:段永建 2011-05 摘 要 食管鳞癌是最常见的消化道肿瘤，手术、放疗、化疗是目前的可靠治疗手段。手术 是可切除食管癌的金，但术后 5 年生存率仅 20,，局部复发率达 50,且存在早期 诊断少、局部切除难的问，放疗是食管癌的又一重要治疗手段，单纯接受放疗的中位 生存时间是 6-12 个月，5 年生存率 0-20,且存在生物靶区难精确勾画的缺点，单纯接 受化疗效果较差，完全缓解率<5,且存在多药耐药、剂量限制。食管癌的综合治疗成为 研究的重点。在 RTOG8501 非手术治疗食管癌的研究中，采用 5-Fu+顺铂+放疗(50.4Gy) VS 单纯放疗(64Gy)，无论中位生存时间、5 年生存率均明显优于单纯放疗组，局部失 败率、远处转移率均低于放疗组，同步放化疗已成为局部晚期食管癌的标准治疗。近年 来靶向治疗成为研究的热点，重组人血管内皮抑素(恩度)为血管抑制类生物制品，其 作用机理是通过抑制血管内皮细胞的迁移达到抑制肿瘤新生血管的生成，从而阻断肿瘤 的营养供给，达到抑制肿瘤增殖或转移的目的，其与同步放化疗联合能否进一步提高患 者的总生存期，目前尚不清楚。 目的:观察恩度联步放化疗的近期疗效和 1 年生存率，评价恩度临床应用的安 全性和耐受性。 方法:39 例?-?期食管癌随机分为两组。19 例列入同步放化疗组，20 例列入同步 化放疗+恩度组。同步放化疗组，男性 10 例，女性 9 例，平均年龄 55.6 岁 (范围 37, 69 岁 )，病变部位，上段 4 例，中段 8 例，下段 7 例，病变长度 5.14 ? 1.75cm;同 步化放疗+恩度组，男性 11 例，女性 9 例，平均年龄 56.3 岁 (范围 40,72 岁 ),病变 部位，上段 6 例 ，中段 9 例，下段 5 例，病变长度 5. 46 ? 1 . 26cm。化疗采用 TP 周方案，PTX,45mg/m2,静脉滴注 W1-W7，每周第一天用，DDP 25mg/m2，静脉滴注 W1-W7，每周第一天用，疗程共 7 周。恩度 7.5 mg,m2 连用 2 周，休息一周，共 2 周期. 放疗方法均为: 6MV X 线 3DCRT , 1.8Gy×33 , 5 次 /周,肿瘤剂量为 59.4Gy。 结果:同步放化疗组出组 2 例，CR9 例(52.9%)，PR7 例(41.1%)，SD1 例(6%)， PD0 例(0%)，总有效率 16 例 CR+PR(94%)，临床受益率 17 例 CP+PR+SD(100%); 同步放化+恩度组，1 例出组，可评估 19 例，CR12 例(63.1%)，PR7 例(36.9%)，SD0 例(0%)，PD0 例(0%)，总有效率 19 例(100%)，临床受益率(100%)。差异有显著 I 意义。1 年生存率两组分别为 46.8%和 61.3% ,两组间的生存率经 log-rank 检验显示有 差异。两组的毒副反应主要白细胞减少、消化道症状、放射性食管炎、放射性咽腔炎, 主要?-?级，但患者均能接受，无统计学差异。 结论:同步放化疗与恩度联合应用能提高局部进展期食管鳞癌近期缓解率，且安全 性和耐受性较好，且能够延长 1 年生存率，但远期效果仍需进一步观察。 关键词:食管鳞癌，同步放化疗，恩度 II ABSTRACT Background:Esophageal squamous cell carcinoma is the most common gastrointestinal cancer, surgery, radiotherapy, chemotherapy are reliable treatments. Resectable esophageal cancer surgery is the gold standard, but after 5-year survival rate of 20%, 50% local recurrence rate was less and there is early diagnosis, the difficult problem of local excision。 Radiotherapy is another important treatment of esophageal cancer, radiotherapy alone, the median survival time was 6-12 months, 0-20% 5-year survival is difficult and there is precise biological target volume outlined the shortcomings of simple effective than chemotherapy poor complete remission rate of <5% and there are multi-drug resistanceand the dose limit。 Comprehensive treatment of esophageal cancer become the focus of research. Non-surgical treatment of esophageal cancer in RTOG8501 study, the use of 5-Fu + cisplatin + radiotherapy (50.4Gy) VS radiotherapy alone (64Gy), both median survival time, 5-year survival rate was significantly better than the radiotherapy group, local failure rate of distant metastasis were lower than radiotherapy, concurrent chemoradiotherapy has become the standard treatment for locally advanced esophageal cancer. In recent years it becomes a hot research targeted therapy, recombinant human endostatin for angiostatin class of biological products, its mechanism is inhibiting the migration of endothelial cells and going to inhibit tumor angiogenesis, thus choking off the tumor supply of nutrients to inhibit tumor proliferation or metastasis of the purpose, with concurrent radiotherapy and chemotherapy can further improve the overall survival of patients is not clear。 Objective: The degree of concurrent chemoradiotherapy combined short-term effect and 1-year survival rate, clinical evaluation of Endostar the safety and tolerability. Methods: 39 cases ? - ? esophageal cancer were randomly divided into two groups, 19 patients included in the concurrent chemoradiotherapy group, 20 patients included in the concurrent chemoradiotherapy + Endostar group. Concurrent chemoradiotherapy group, male 10 cases, 9 females, average age 55.6 years (range 37 to 69 years), the lesion, the upper 4 cases, the middle 8 cases, lower in 7 cases, lesion length 5.14 ? 1. 75cm; Concurrent chemoradiotherapy + Endostar group, male 11 cases and 9 females, average age 56.3 years (range 40 to 72 years), the lesion, with 6 cases, middle in 9 cases, lower in III 5 cases, lesion length 5. 46 ? 1. 26cm. TP week regimen with chemotherapy, PTX, 45mg/m2, intravenous infusion of W1-W7, with the first day of week, DPP 25mg/m2, intravenous infusion of W1-W7, with the first day of a week, with a course of 7 weeks. Endostar 7.5 mg/m2 qd for 2 weeks, rest for a week, a total of 2 cycles. Radiotherapy methods were: 6MV X ray 3DCRT, 1.8Gy × 33, 5 times / week, the tumor dose of 59.4Gy. Results: The concurrent chemoradiotherapy group of the group 2 patients, CR9 cases (52.9%), PR7 cases (41.1%), SD1 patient (6%), PD0 patient (0%), the total effective rate of 16 cases CR + PR (94% ), clinical benefit rate of 17 cases of CP + PR + SD (100%); Concurrent chemoradiotherapy + Endostar group, 1 patient out of group to evaluate 19 patients, CR12 cases (63.1%), PR7 cases (36.9%), SD0 patient (0%), PD0 patient (0%), the total effective rate in 19 patients (100%), clinical benefit rate (100%). The difference was statistically significant. 1 year survival rate two groups were 46.8% and 61.3%, the survival rate between the two groups by log-rank test showed that there are differences. Toxicity of the two groups mainly neutropenia, gastrointestinal symptoms, esophagitis, radiation pharyngeal inflammation mainly grade ? - ?, but the patient can accept, no significant difference. Conclusion: Concurrent chemotherapy combined with Endostar can increase the degree of locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus recent remission rate and better safety and tolerability, and to extend the 1-year survival, but long-term effect remains to be seen. KEY WORDS:Esophageal squamous cell carcinoma,concurrent chemoradiotherapy, Endostar IV 英文缩写词索引 英文缩写词索引 缩写 英文全称 中文全称 hypoxia–inducible factor 缺氧诱导因子 HIF-1 hypoxia responsive elements 缺氧反应元件 HREs gray 戈瑞 Gy vascular endothelial growth factor 血管内皮生长因子 VEGF epidermal Growth Factor Receptor 表皮生长因子受体 EGFR vascular endothelial growth factor 血管内皮生长因子 VEGF BFGF basic fibroblast growth factor 碱性成纤维细胞生长因子 PDGF platelet derivative growth factor 血小板源生长因子 TNF tumor necrosis factor 肿瘤坏死因子 HGF hepatocyte growth factor 肝细胞生长因子 IGF insulinoid growth factor 胰岛素样生长因子 32 前言 正文部分 前 言 食管鳞癌是最常见的消化道肿瘤，手术、放疗、化疗是目前的可靠治疗手段。手术 是可切除食管癌的金标准，但术后 5 年生存率仅 20,，局部复发率达 50,且存在早期 诊断少、局部切除难的问题[1]，放疗是食管癌的又一重要治疗手段，单纯接受放疗的中 [2] 位生存时间是 6-12 个月 ，5 年生存率 0-20,且存在生物靶区难精确勾画的缺点，单纯 接受化疗效果较差，完全缓解率<5,且存在多药耐药、剂量限制[3]。食管癌的综合治疗 成为研究的重点。1999 年美国医学会杂志上发表了一篇在食管癌非手术治疗中具有里程 碑意义的重要论文《食管癌单纯放疗与放化疗综合治疗的比较:RTOG-8501 中期随访结 果》[4]。从那以后同期放化疗作为了食管癌患者的标准治疗方案。具体方法为:在放射 治疗的 1，5，8，11 周的第 1 天静脉注射顺铂 73mg/m2，第 1 至 4 天连续滴注氟脲嘧啶 1g/m2。放疗野范围从肿瘤加上下边缘 5cm 给予 20Gy/10 次/2 周。在 RTOG8501 非手术治 疗食管癌的研究中，采用 5-Fu+顺铂+放疗(50.4Gy)VS 单纯放疗(64Gy)，无论中位生 存时间、5 年生存率均明显优于单纯放疗组，局部失败率、远处转移率均低于放疗组， 同步放化疗已成为局部晚期食管癌的标准治疗。不少学者在放疗方式和化疗方案中做了 重大的探索。紫杉醇与顺铂化疗方案在 NCCN 中 2B 类推荐，紫杉醇类包括紫杉醇和泰索 帝，紫杉醇类与微管亚单位中的微管蛋白牢牢结合，促进微管解聚，从而阻止染色体的 移动和去极化，使细胞阻滞在 G2,M 期这一期正是放疗的敏感期，从而提高放疗疗效。 顺铂为细胞周期非特异性药物，可杀伤处于不同细胞周期的细胞，它与放疗的联合作用 主要为抑制肿瘤细胞的致死性和亚致死损伤的修复，通过自由基或铂作用于 DNA 直接杀 灭肿瘤乏氧细胞。近年来靶向治疗成为研究的热点，重组人血管内皮抑素(恩度)[5]为 血管抑制类生物制品，其作用机理是通过抑制血管内皮细胞的迁移达到抑制肿瘤新生血 管的生成，从而阻断肿瘤的营养供给，达到抑制肿瘤增殖或转移的目的，但具体作用机 制目前尚不清楚。肿瘤新生血管时有别于针对肿瘤实体的靶点，它主要作用于肿瘤新生 血管内皮细胞，抗肿瘤新生血管的主要靶点是 VEGF 和 VEGFR 的通路[6]，主要途径采用 VEGF 或 VEGFR 单克隆抗体或 VEGFR 酪氨酸激酶，相关途径的靶向新药的抗肿瘤治疗是行 1 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 之有效的。肿瘤新生血管的生成是一个非常复杂的调控网络，其间有多个基因的相互作 用。一个重要的一个重要的诱导因素是缺氧，许多种促血管生因子在缺氧状态下被表达。 在缺氧状态下肿瘤细胞增强了缺氧诱导因子(HIF-1)的表达和活性[7]。缺氧诱导因子是 肿瘤生成过程中一个重要的调节因子，缺氧诱导因子的活化可与缺氧反应元件(HREs) 结合[8]，促进许多血管生成相关基因的转录，导致促进肿瘤新血管的形成，促进肿瘤的 增殖和转移。但是肿瘤血管的形成又受控于血管生成刺激因子和抑制因子间的力量对比 即刺激因子超过了某一临界点血管新生就启动，已报道的刺激因子有 30 多种，包括 VEGF、TNF、IL-8 等。第二军医大学附属长征医院的秦叔逵等采用鸡胚尿囊膜为实验模 型联合应用重组人血管内皮抑素和顺铂观察抗血管形成的特点，结果表明联合使用时， 在体外有协同的抗血管形成作用，这种作用有血管内皮的细胞的特异性。其分子学机制 涉及到显著调节一些基因的表达，这些基因可能通过 VEGF 和 VEGFR、凝血级联和 WNT 信号通路产生抗血管形成的增效作用。无论是 VEGFR 单抗还是血管内皮抑素对已经形成 的血管作用较差，抗肿瘤新生血管的作用靶点是肿瘤新生血管，而不是肿瘤细胞本身， 肿瘤血管抑制剂单药疗效往往较低，肿瘤治疗策略上必须采取化疗或放疗消灭原发肿 瘤，意味着要是抗新生血管治疗取得疗效，前提必须经过基础治疗使肿瘤负荷显著下降， 在此基础上加用抗肿瘤新生血管治疗阻断肿瘤新生血管生长，肿瘤的生长供应系统被切 断，起到可以加强基础治疗延长疗效的作用鉴于抗肿瘤新生血管作用的特点，各种主要 治疗和恩度的联合应运而生。2009 年 NCCN 指南已经推荐局部晚期肺癌同步放化疗联合 [9] 重组人血管内皮抑素为标准治疗 ，随着同步放化疗成为局部进展期食管癌的标准治疗 其与重组人血管内皮抑素联合能否进一步提高患者的有效率和总生存期，目前尚不清 楚。 2 第一章 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 第一章 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 1.1 资料与方法 1.1.1 一般资料 一般资料:入组标准，从 2008 年 10 月-2009 年 10 月共收治经病理或细胞学证实为 食管鳞癌的患者共 39 例，采用信封抽取抽取法随机非盲分组方法将患者分为同步放化 疗组和同步放化疗+恩度组。同步放化疗组 19 例，同步放化疗+恩度组 20 例，年龄 37-72 岁，ECOG 评分为 0 或 1 分，均为?-?期，血液学白细胞 > 3.5 ×109/L,血小板 > 100 ×109/L，肾功能肌酐 <上限正常值 1.5 倍;肝功能 Child - pugh A 级或 B 级;心电图检 查正常或有轻度异常但能耐受放化疗，患者签署正式同意治疗书，所有患者至少有一个 可测量病灶。 排除标准:已行放化疗或手术治疗，食管多中心病变，妊娠期或泌乳期 患者，无法控制的严重内科疾病，无法签署知情同意书，远处转移，近 5 年内患第二种 恶性肿瘤。基线评估包括完整病史、体检、血常规、血生化、尿常规、食管钡餐、 胸 部 CT、 腹部彩超和放射性核素骨扫描。经统计学分析，两组病例在性别、年龄、病理 类型、分期等方面均衡可比(表 1-1)。 表 1-1 两组患者的一般资料 同步放化疗组 同步放化疗组+恩度组 临床病理参数 (n=19) (n=20) P 值 性别 男 10 11 0.543 女 9 9 0.563 中位年龄(岁) 55.6(37-69) 56.3(40-72) 0.587 病理类型 腺癌 0 0 鳞癌 17 19 0.585 临床分期，n(%) ?A 期 13(76.5) 14(73.7) 0.570 ? 4(23.5) 5(26.3) T 分期，n(%) 2 6 (54.5%) 10 (52.6%) 0.768 3 11 (45.5%) 9 (47.4%) 4 0(0%) 0(0%) N 分期，n(%) 1 14(83.4%) 16(84.2%) 0.749 2 3 (16.6%) 3 (15.8%) 3 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 1.1.2 治疗方法 治疗方法:两组患者于治疗前 1 周完成疗前评估相关检查及治疗前食管片及 CT 肿 瘤基线测定。本研究治疗时间为 7 周，化疗采用每周 TP 方案，同步放化疗组 PTX 45mg ,m2从第 1 周到第 7 周每周第一天用; DDP 25mg,m2，从 1 周到第 7 周每周第一天用， 2 3DCRT(1.8Gy×33);同步放化疗+恩度组，PTX 45mg,m ,从第 1 周到第 7 周每周第一天 用; DDP 25mg,m2，从第 1 周到第 7 周每周每周第一天用，3DCRT(1.8Gy×33)，恩度 7.5 mg,m2 连用 2 周，休息一周，共 2 周期。重组人血管内皮抑素注射液(商品名，恩 度)，规格:15 mg/3 mL/支，批号:S20050088，烟台麦得津生物工程股份有限公 司提供。 放疗方法:所有患者均采用胸部 3D - CRT 技术。首先在 CT 模拟机上取仰卧位， 双手交叉上举置前额部，用负压真空体模固定，并在患者体表与体模、体模与治疗床处 标记相对位置。然后患者取治疗时体位仰卧于治疗定位体架上并固定后，用高速螺旋 CT 或 PET - CT 机扫描。扫描方式采用平扫和静脉增强非螺旋式扫描，层厚 3,5mm，扫描 范围为下颈部至膈肌脚下缘。采用三维治疗计划系统 Fisher Plan 2 .0。勾画患者体 表轮廓、重要组织器官及靶区重建。其中 GTV 包括 GTV-p 和 GTV-n。GTV-p 为食管原发 病灶原发病灶，以食管片显示的肿瘤长度。肿大淋巴结转移为 GTV-n，如 CT 片显示肿大 转移淋巴结远离原发病灶或/和触诊可确定的转移淋巴结部位如锁骨上淋巴结、气管旁 淋巴结等部位。CTV 包括 GTV-p 和 GTV-n+淋巴引流区(食管上段淋巴引流区包括锁骨上 淋巴引流区、食管旁、2 区、4 区、5 区、7 区，食管中段包括食管旁、2 区、4 区、5 区、7 区，食管下段包括食管旁、4 区、5 区、7 区和胃左、贲门周围的淋巴引流区)并 在 GTV-p 和 GTV-n X 轴、Y 轴方向 0.5-0.8cm，外放后将解剖屏障包括在内时需作调整。 在 Z 轴方向上外放 3-5cm，或在有淋巴结肿大转移的 CT 层面上外放 1.5-2.0cm。PTV 为 在 CTV 基础上各外放 0.3-0.5cm(表 1-2)。放疗计划设计: 确定处方剂量及重要组织器 官剂量;共面和 (或 )非共面照射;通过 BEV 和 REV 设计照射野，通常以 PTV 几何中 心为射野等中心，采用 5,7 个适形野。在计划系统上进行射野虚拟模拟。放疗计划优 化方法包括: 采用剂量体积直方图进行优化，95%等剂量面在横断面、冠状面和矢状面 上包括 PTV , 靶体积内的剂量均匀度为 95%-105%的等剂量线范围内，PTV:93%-107%。 重要组织器官受照射剂量均控制在可接受范围之内，脊髓平均剂量 9-21Gy 和 0 体积剂 量?45Gy/6 周。肺剂量，平均剂量?13Gy，两肺 V20?27%,两肺 V30?20%。心脏剂量 V40 4 第一章 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 ?40%-50%。适形放疗计划的实施与验证: 治疗计划完成后使用 1cm 宽 (射野等中心处 ) 多叶光栅 ,在 Simens 直线加速器上进行各项验证 ,确保各治疗参数无误后执行治疗计 划。放疗 1.8Gy×33 次，总剂量为 59.4Gy,在 6,7 周时间内完成。 表 1-2 放疗靶区的规划 靶区 P n GTV 影像学及内窥镜所见肿瘤 CT 短颈,1cm;PET 高代谢; 触诊可确诊的转移淋巴结 X、Y 轴外放 0.5-0.8cm，Z 轴 CTV X、Y 轴外放 0.5-0.8cm，Z 轴 外放 3-5cm，外放将解剖屏障 外放 0.5-0.8cm， 包括在内时需作调整 CTV 外放 0.3-0.5cm PTV CTV 外放 0.3-0.5cm 注:勾画 CTV 时，上段食管癌的淋巴引流区包括锁骨上淋巴引流区、食管旁、2 区、4 区、5 区、7 区，食管中段包括食管旁、2 区、4 区、5 区、7 区，食管下段包括食管旁、 区、5 区、7 区和胃左、贲门周围的淋巴引流区。 4 1.1.3 不良反应及处理 化疗反应及处理:紫杉醇的剂量调整范围 45mg,m2—40.5mg,m2，为防止患者发生 过敏反应，应用紫杉醇前 12 小时给予地塞米松 5—10mg 口服，治疗前 30—60 分钟给予 苯海拉明肌注或口服 50mg，静脉注射西咪替丁 300mg 或雷尼替丁 50mg，心电监护 3-4 小时。顺铂的剂量调整范围 20mg,m2-18 mg,m2，如患者发生?级过敏反应对症处理 即可，如发生?-?过敏反应则立刻停用紫杉醇[10]，退出治疗组，但仍需改换其他方案 继续治疗。化疗期间常规预防性使用止吐药物和集落刺激因子( G-CSF,GM-CSF) 治疗。 放疗反应及处理:放疗的预期不良事件为肺损伤、骨髓毒性、皮肤色素沉着和食管 炎。在接受?40 Gy 的肺区会出现 X 线证实的放射性改变，并发肺纤维化，通常发生在 开始治疗后的前 6 个月;中断或延缓放疗:发热性中性粒细胞减少、?3 级食道炎或皮 肤毒性、?3 级肺毒性[11]。对于延缓 1-2 天的患者，缺失的剂量不能加倍或一天两次， 应在治疗结束时再继续补量;中断治疗最多可达 2 周。当放疗中断时间超过 2 周时，认 为该患者违背此方案但仍需继续随访。 5 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 恩度的不良反应及处理:用药初期少数患者可出现轻度疲劳、胸闷、心慌绝大多数 经对症处理可好转，不影响继续用药，发生?-?级心律失常及心血管反应不需对症处 理，发生?-?级心律失常及心血管反应者停用恩度，退出治疗组，但仍需继续治疗， 用药期间每周复查心电图一次。皮肤及附件反应[12]主要表现为全身斑丘疹，伴瘙痒，此 反应为可逆，暂停使用药物后可缓解。 1.1.4 观察指标 观察指标:治疗期间、结束后及随访期进行影像学复查及病灶测量。治疗期结束后， 患者达到 CR 或 PR，在治疗结束 1 个月再次复查如仍符合 CR 或 PR 条件者则记为 CR 或 PR。在治疗期间每周复查一次血常规、肝肾功能和心电图等项目(表 1-3)，治疗结 束后随访 1 年。详细记录治疗期间出现的各种毒副反应。 表 1-3 治疗中及随访期观察指标 评估项目 评估内容 评估时间 体格检查 身高、体重、ECOG 体力状态评分 治疗期每周 1 次 血液学检查 血红蛋白、血小板、白细胞等 治疗期每周 1 次 生化检查 生化和电解质情况 治疗期每周 1 次 影像学检查 食管钡餐、胸部 CT、腹部 B 超、PET(可选) 治疗期间、治疗结束 5 天内、 及其他的检查等 结束后 1 个月根据需要 心电图 12 号导联 ECG 治疗期间每周 1 次 其他 根据临床需要 根据临床需要 不良事件 肺损伤、骨髓毒性、皮肤色素沉着和食管炎 从首次治疗到末次治疗后 30 等 天;肺炎应在末次治疗后随访 一年 随访 1 个月/1 年，4-6 个月/2-3 年 1.1.5 评价标准 评价标准:采用 WHO 实体瘤疗效评价标准(RECIST 标准)，分为完全缓解(CR)、 部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)(表 1-4)。病灶分为靶病灶及非靶病灶，分 别采用各自的 RECIST 标准，以总体疗效评价定义 CR、PR、PD 和 SD(表 1-5)。以(CR+PR) 计算总有效率，以(CR+PR+SD)计算临床受益率。化疗反应采用常用药物毒性标准 6 第一章 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 V3.0(CTCAE)，急性放射性损伤采用 RTOG 分级标准。以生存曲线描述 1 年生存过程， 线性内插法计算中位生存时间。 表 1-4 WHO 实体瘤疗效评价标准 疗效 靶病灶 RECIST 非靶病灶 RECIST CR 所有靶病灶消失，至少维持 4 周， 非靶病灶消失，肿瘤标记物正常 且肿瘤标记物正常 PR 靶病灶最大径之和缩小至少 30, 不适用 至少维持 4 周 靶病灶最大径之和缩小未达 PR 或 SD 非靶病灶减少，但一个或多个靶 增大未达 PD 病灶存在;和/或肿瘤标记物高于 正常 PD 靶病灶最大径之和至少增加 20,， 出现一个或多个新病灶和/或非 或出现新病灶 靶病灶明显进展 表 1-5 肿瘤总体疗效评价 靶病灶 非靶病灶 新病灶 总体评价 CR No CR CR IR/SD No PR CR PR Non-PD No PR SD Non-PD No SD PD Any Yes/No PD Any PD Yes/No PD Any Any Yes PD 1.1.6 统计学处理 统计学处理 应用 SPASS13.0 统计软件进行统计学分析。两组间的总有效率和临床 受益率比较采用四格表 x2 检验;两组间的毒副反应采用等级资料的 Wilcoxon 秩和检验; 两组间的 1 年生存率比较采用生存曲线的 log-rank 检验，显著性检验均为双侧，显著性 水平 a=0.05。 7 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 1.2 结 果 1.2.1 临床疗效 治疗依从性，同步放化疗组:从2008年10月3日第1例病人入组到2009年9月27日最 后一例病人完成治疗，共89.5%(17/19)的患者完成放射治疗计划。17例患者均接受照 射剂量为59.4Gy。89.5%(17/19)的患者完成TP周方案化疗7周。治疗期间未作减量或 推迟化疗。1例治疗5周后出现4级消化道反应、3级骨髓抑制，患者自动出组;1例治疗6 周后发生食管-支气管瘘、3级骨髓抑制而出组。同步放化疗+恩度组:从2008年10月5日 第一例病人入组到2009年9月20日最后一例病人完成治疗，共95.0%(19/20)的患者完 成放射治疗计划。18例患者均接受照射剂量为59.4Gy。共95.0%(19/20)的患者完成TP 周方案化疗7周。治疗期间未作减量或推迟化疗。1例治疗4周后出现3级放射性食管黏膜 炎而自动出组。共95.0%的病人完成恩度治疗。 1.2.2 总有效率 总有效率:同步放化疗组，2 例出组，可评估 17 例，CR9 例(52.9%)，PR7 例(41.1%)， SD1 例(6%)，PD0 例(0%)，总有效率 16 例 CR+PR(94%)，临床受益率 17 例 CP+PR+SD (100%);同步放化+恩度组，1 例出组，可评估 19 例，CR12 例(63.1%)，PR7 例(36.9%)， SD0 例(0%)，PD(0%)，总有效率 19 例(100%)，临床受益率(100%)。两组之间 CR+PR 为总有效率，SD+PD 视为无效率，采用四格表资料的 Fisher 确切概率法(p? 0.024，p，0.05)，两之间的总有效率是有差异的。临床受益率的比较同样采用 Fisher 确切概率法(p?0.018，p，0.05)，两组之间的临床受益率也是有差异的(表 1-6)。 表 1-6 两组近期疗效比较 疗效 同步放化疗组 同步放化疗+恩度组 CR 52.9% 63.1% PR 41.1% 36.9% SD 6% 0% PD 0% 0% CP+PR 94% 100% CR+PR+SD 100% 100% 8 第一章 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 1.2.2 毒副作用 毒副作用:同步放化疗组和同步放化疗+恩度组的白细胞减少、消化道症状、放射 性食管炎、放射性咽腔炎的发生率较高，但主要为?-?级，经对症处理后患者可耐受， 两组之间比较采用 Fisher 确切概率法，没有统计学差异。恩度的主要不良反应是心脏毒 性、消化道反应、皮肤及附件反应，本研究中同步放化疗组出现 1 例(5.9%)?级心脏 反应表现为胸闷、心慌经对症处理后患者缓解。同步放化疗+恩度组有 2 例(10.5%)均 为?级心脏反应其中 1 例表现为窦性心动过速，1 例表现为胸闷、心慌，但无统计学差 异(p?0.553)，仍不能确定是否为恩度的不良反应。皮肤及附件反应，同步放化疗组未 出现而同步放化疗+恩度组出现 2 例(10.5%)?级反应 2 例均表现为全身斑丘疹，对症 处理后缓解。两组之间比较无统计学差异(p?0.537)(表 1-7)。 表 1-7 两组毒性反应比较 p 值 毒副作用 同步放化疗组 同步放化疗+恩度组 ? ? ? ? 发生率 ? ? ? ? 发生率 94.7% ?0.561 白细胞减少 6 7 2 0 88.2% 8 7 3 0 血红蛋白减少 2 0 0 0 11.7% 3 0 0 0 15.8% ?0.574 0 10.5% ?0.553 血小板降低 1 0 0 0 5.9% 2 0 0 0 68.4% ?0.544 恶心、呕吐 7 3 1 0 64.7% 8 4 1 放射性食管炎 10 6 1 0 100% 12 5 2 0 100% ?0.694 0 58.9% ?0.548 放射性咽腔炎 8 2 0 0 58.8% 9 2 0 放射性肺炎 2 0 0 0 11.7% 2 0 0 0 10.5% ?0.606 肝功能异常 1 0 0 0 5.9% 1 0 0 0 5.2% ?0.545 心脏反应 1 0 0 0 5.9% 2 0 0 0 10.5% ?0.553 皮肤附件反应 0 0 0 0 0% 2 0 0 0 10.5% ?0.537 1.2.2 随访及一年生存率 两组患者治疗完成后随访，以出院时间作为随访时间的开始时间，每月随访 1 次， 随访期 1 年，失访以最后一次随诊为准。完全失访病例和非肿瘤死亡病例按统计分析要 求列为截尾数据处理。其中同步放化疗组失访 1 例，随访率为 94.1%(16/17)。同步放 化疗+恩度组失访 2 例随访率 89.5%(17/19)其中 1 例患者死于心肌梗死。随访 1 年同 步放化疗组 1 年生存率为 46.8%(表 1-8)，同步放化疗+恩度组的 1 年生存率为 61.3% (表 1-9)。两组生存率的比较采用生存曲线的 log-rank 检验，两组间 1 年生存率有显著 9 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 性差异(x2=4.87，p<0.05)。 表 1-8 同步放化疗组 1 年生存率 序号 时间(月) 死亡人数 初期观察 条件死亡 条件生存 生存率 标准误 I 人数 率 率 P(X，t) Sp t D n F S (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) 0.000 1.000 1.000 0.0425 1 1 0 17 0.000 1.000 1.000 0.0425 2 2 0 17 3 3 0 17 0.000 1.000 1.000 0.0425 0.059 0.941 0.941 0.0933 4 4 1 17 0.063 0.937 0.882 0.1018 5 5 1 16 6 6 1 14 0.071 0.929 0.819 0.1034 7 7 0 14 0.000 1.000 0.819 0.1034 14 0.143 0.857 0.702 0.1037 8 8 2 9 9 2 12 0.167 0.833 0.5850 0.1023 10 10 1 10 0.100 0.900 0.526 0.1022 9 0.111 0.889 0.468 0.1019 11 11 1 12 12 0 8 0.000 1.000 0.468 0.1019 表 1-9 同步放化疗+恩度组 1 年生存率 序号 时间(月) 死亡人数 初期观察 条件死亡 条件生存 生存率 标准误 I 人数 率 率 P(X，t) Sp t d n F S (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) 1 1 0 19 0.000 1.000 1.000 0.0417 2 2 0 19 0.000 1.000 1.000 0.0417 3 3 0 19 0.000 1.000 1.000 0.0417 4 4 1 19 0.053 0.947 0.947 0.0956 5 5 1 18 0.056 0.944 0.984 0.0956 6 6 0 17 0.000 1.000 0.894 0.0944 7 7 2 17 0.000 1.000 0.894 0.1056 8 8 2 15 0.118 0.892 0.797 0.1068 9 9 0 13 0.000 1.000 0.797 0.1068 10 10 1 13 0.077 0.923 0.736 0.1047 11 11 2 12 0.167 0.833 0.613 0.1078 12 12 0 10 0.000 1.000 0.613 0.1078 10 第一章 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 1.2 1 生 0.8 存 率 同步放化疗组 0.6 ( 同步放化疗+恩度组 0.4 % ) 0.2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 月份(m) 图 1-1 两组 1 年生存率比较 1.3 讨论 食管癌作为严重危害人类健康的恶性肿瘤之一，每年国内新发病例约 40 万，到 2025 年预计我国每年将有 80 万食管癌患者，摆在临床医师特别是肿瘤治疗医师面前的任务 是极其繁重和艰巨的。手术、放疗和化疗仍是常规治疗手段，但食管癌是一种侵袭能力 较强的恶性肿瘤,纵隔、腹腔及颈部淋巴结转移频度高 ,即使常规病理检查诊断为 PN 的 经免疫组织及分子生物学方法进一步检查 ,还有 11%,26%有淋巴结微转移存 患者中 , 在[ 13]。临床上认为局限的食管癌 ,尸检证实 , 50%以上有远处转移 ,70%以上有广泛的 淋巴结转移。因此多数食管癌不能以手术或放疗等单一方法所治愈。但单一治疗效果欠 佳。近年来，食管癌的综合治疗取得了较大的进步，以多学科综合治疗和靶向治疗为代 表的新的治疗方法，为食管癌治疗开启了一扇希望之窗，术前同步放化疗、术后同步放 化疗及单纯同步放化疗成为研究的热点[14]。 同步放化疗的的形成是临床研究和临床经验积累的结果而不是实验室研究资料对 临床的指导和临床应用。放化疗结合的生物学机制是复杂的并且尚不完全清楚,但以下几 点是比较确定的: 1.空间协同作用最早由 STEEL 于 1979 年提出，他认为放射治疗和化疗 分别作用于不同的解剖部位和身体的不同空间位置，放疗作用于局部病变，而化疗的作 用是预防远处转移，但是化疗在预防远处转移的的同时对局部病变与放疗也应具有相互 作用[15]，放疗对血脑屏障的作用有利于化疗药物的通透。2.时间协同作用，当两种治疗 11 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 手段同时给予或在一个短的时间间隔前后给予时，对所治疗的病变将起到联合的作用， 主要用于同步放化疗。3.作用于不同细胞周期时相 细胞对放射性的敏感性与所处的细胞 周期时相有关，G2/M 期最敏感，S 期对放射线抗拒，而一些化疗药物对 S 期细胞具有 细胞周期特异性细胞毒作用[16]，如两者同时应用具有相互补充作用。4.缩小肿瘤体积增 加肿瘤细胞再氧和诱导化疗能够使肿瘤体积缩小，肿瘤内组织压降低，这有利于改善局 部血液循环，改善细胞的乏氧状态，增加放疗的敏感性[17]。5.选择性作用于乏氧细胞 多 种类型的肿瘤中存在乏氧细胞，而乏氧细胞对放射线具有抗拒性，肿瘤中乏氧细胞的存 在被认为是放疗治疗失败的主要原因。这也是肿瘤与正常组织之间的一个重要区别，一 些研究发现药物对乏氧细胞具有选择性杀伤作用，如 MMC 及 porfiromycin，MMC 在罚 氧条件下对小鼠肿瘤细胞系(EMT6、KHT、CHO、V97)以及人 Hela 细胞成纤维细胞 具有较强的细胞毒作用，达到于有氧条件下杀伤同样细胞作用时，它对乏氧细胞所需要 的药物浓度仅仅是对有氧细胞的 1-1/6，据此认为 MMC 对乏氧细胞具有选择性杀伤作 用，应用 MMC 加放疗治疗头颈部肿瘤的临床研究显示，MMC 加放疗和单纯放疗相比 提高了 5 年局部控制率和生存率[18]。新的乏氧细胞毒药物 tirapazamine[19]正在进行?期 临床研究。6.细胞动力学协同作用 鉴于细胞周期的不同时相对放射线的敏感性不同，放 射敏感期为 G2/M[20]期，化疗药物具有细胞周期阻断作用，选择性将细胞阻断在 G2/M 期能够提高放射的敏感性，如本研究中的紫杉醇能将肿瘤细胞阻断在 G2/M 期，实验研 究表明它具有放射增敏作用，放射治疗同时合用紫杉醇类药物化疗已广泛应用于肺癌、 食管癌、宫颈癌和头颈部肿瘤的的研究中。7.DNA 损伤和修复的影响 DNA 是化疗药物 和放射线对细胞杀伤的靶部位，化疗药物对 DNA 损伤的表现形式为:它形成 DNA 链 中的交联、形成 DNA 复合物、DNA 链的断裂和碱基损伤。放射线对 DNA 的损伤表现 在 DNA 的单链断裂和双链断裂。放射线对细胞的杀伤决定于 DNA 损伤[21]的量和细胞 对损伤的修复能力。放射损伤的修复形式表现为亚致死损伤修复和潜在致死损伤修复。 很多化疗药物能够抑制细胞对放射损伤的修复，从而增强放射线对细胞的杀伤作用，例 如顺铂能够增加 DNA 的损伤，拓扑异构酶抑制剂对放射性损伤具有抑制作用。8.增加 细胞凋亡为细胞程序性死亡，细胞在受到各种因素的作用下而不能继续存活时，除表现 为凋亡外还有程序性死亡和间期死亡。 1971 年 Folkman 教授在新英格兰杂志上首先指出肿瘤生长依赖于血管形成[22]的概 念，当肿瘤直径超过 2mm，直接由微血管提供的营养已不能满不足生长需要，此时肿 12 第一章 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 瘤的生长依赖于新生血管运送营养物质。经典的肿瘤新生血管形成途径大致可分为三 期:第一期为无血管期或称为血管前期[23]。此期持续 3-6 天。肿瘤完全处于静止状态， 靠弥散活的营养。第二期为血管形成期，此其肿瘤组织有新生血管形成，靠这些血管获 取营养和排泄代谢产物，第三阶段为生长旺盛期，此其肿瘤生长到一定阶段就会向周围 组织侵袭和发生转移，血管形成在恶性肿瘤形成的病理过程中起非常重要的作用，当肿 瘤体积超过 1-2 mm3 慢慢的肿瘤不仅需要新生血管维持营养，供给和排泄代谢产物，还 需要提供有利于转移的途径癌细胞转移到其他器官，只有完成血管化的肿瘤体积和细胞 数量才能迅速增长 。 肿瘤新生血管是有别于针对肿瘤实体的靶点，它主要作用于肿瘤新生血管内皮细 胞，抗肿瘤新生血管主要靶点是 VEGFR 和 VEGF 的通路，主要途径采用 VEGF 或 VEGFR 的单克隆抗体或 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂，相关途径的靶向药物的肿瘤治疗策略已被 证实是行之有效的。肿瘤新生血管的形成是一个非常复杂的调控网络，涉及多个基因群 的相互作用。缺氧是一个非常重要的诱导因素，在缺氧条件下，多种促血管生成因子的 表达被上调，缺氧环境中的肿瘤细胞增强了 HIF-1 表达和活性，HIF-1 是肿瘤生长过程 中一个重要的调节因子，活化的 HIF-1 可与 HREs 的结合，促进许多血管生成相关基因 的转录，从而促进肿瘤新生血管的形成，促进肿瘤的增殖和转移，同时肿瘤新生血管的 形成受控于血管生成刺激因子和抑制因子之间的力量对比，也就是肿瘤血管开关学说， 该学说认为刺激因子超过某一临界点，血管新生就启动，这个过程取决于两种因子之间 的相对平衡。到目前为止刺激因子的报道已有 30 多种，包括血管内皮生长因子(VEGF)， 碱 性 和 酸 性 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 ( BFGF 和 AFGFA )， 胸 甘 酸 磷 化 酶 (Thymidinephosphrylase TP)，血小板衍生生长因子(PDGF)，肿瘤坏死因子(TNF)， 白介素-8(IL-8)，肝细胞生长因子(HGF)，胰岛素样生长因子(IGF)，抑制因子包括 血管抑素(angiostatin)，内皮抑素(endostatin)，凝血栓蛋白(TSP-1)等。北京大学血 管生物学实验室的罗金才教授发现 Weibel-Palade 小体[24](WPB)是一种血管内皮细胞 的特有储存细胞器抑制由 VEGF 所引起的 WPB 所引起的胞吐过程有可能成为新的肿瘤 治疗靶点。 目前临床应用和进入?-?期临床研究的抗肿瘤新生血管靶向药物有几十种之多， 如 已 上 市 的 重 组 人 源 化 VEGF 单 克 隆 抗 体 ( rhuMab ) 以 及 多 靶 点 药 物 索 拉 菲 尼 (Sofafinib)、索坦(Sutent)等进入临床研究的多靶点信号通路抑制剂 ZD6474、ZD6126、 13 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 SU5416、SU6668、CP-547、EMD121974 和 SCH221153、TNP-470 上述抗肿瘤新生血管药物 单药治疗的临床?-?研究的初步结果可以看到，此类药物单药抗肿瘤治疗疗效往往不 佳，尤其对于肿瘤负荷较大的晚期肿瘤患者，抗肿瘤新生血管药物不宜采用单一线治疗。 基于上述已知的同步放化疗生物学机制和分子靶向治疗的理论基础，不难理解分子靶向 治疗与同步放化疗会存在相互作用，激发对两者相互机制的研究和临床联合应用的可行 性探索。 重组人血管内皮抑素(商品名:恩度 endostar)为我国具有独立知识产权的抗血管 生成?类药物，体外研究显示与化疗联合使用具有协同抗肿瘤作用，但具体机制尚不清 楚。第二军医大学的秦叔逵教授的研究表明恩度与铂类联合使用在体外有协同的抗血管 形成作用，其分子机制涉及到显著调节一些基因的表达，这些基因可能通过 VEGF/VEGFR、凝血级联和 WNT 信号通路产生抗血管形成增效作用。 ECOG-E4599 研究是 Avastin(重组人血管内皮生长因子单克隆抗体)与化疗联合的 随机临床研究，该研究比较了 NSCLC 标准化疗方案紫杉醇+卡铂或不联合 Avasin 对?B 期或?期 NSCLC 一线治疗疗效的影响。中位随访 9.4 个月结果显示化疗加 Avstin 组比 标准化疗方案组显著提高患者的临床缓解率，延长了患者的生存期，。2007 年来自德国 Magengade 教授了 1050 例随机临床研究健泽+顺铂联合 Avastin 治疗晚期 NSCLC 的 随机对照临床研究，Avastin 联合化疗比单纯化疗明显延长 TTP，从欧洲多中心的研究 结果提示对于抗肿瘤新生血管与化疗联合治疗的一线治疗可能对多种化疗方案均有效 而且对于低剂量和标准计量均能提高疗效。基于以上的研究 2009 年 NCCN 治疗指南中 已成为非小细胞肺癌的一线治疗，由中国医学科学院孙燕院士牵头，针对恩度在非小细 胞肺癌的?期临床研究表明，恩度的不良反应较轻，联合铂类化疗药物治疗晚期 NSCLC 具有良好的协同作用，并未增加化疗的毒副反应，同时研究表明恩度联合 NSCLC 的有 效性和较高的临床受益率，初治患者的疗效优于复治患者，对临癌患者临床疗效较好但 仍需进一步临床观察。 尽管恩度已经成为 NSCLC 一线治疗的选择，但是在食管癌中这方面的报道较少。 2010 年胜赵杰等报道恩度联合三维适形治疗老年晚期食管癌的临床观察，随机分为恩度 +三维适形组和单纯三维适形治疗组，结果表明恩度+三维适形组有效率为 83.3% ，临 床受益率为 100 .0%;单纯三维适形治疗组的有效率为 55.0% ,临床受益率为 90.0%; 恩度+三维适形组中位生存期为 10 个月 ，单纯三维适形治疗组中位生存期为 7 个月。 14 第一章 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 两组毒副反应主要有放射性食管炎、白细胞减少、放射性肺损伤和心脏毒副反应等但均 能耐受。对于局部晚期食管癌来说，同步放化疗可以取得与手术相近的结果局部复发率 25%~60% ，中位生存期 13~18 个 5 年生存率 20%~25%。目前国内食管癌中同步放化 疗联合靶向治疗的研究较少。本研究中化疗方案采用每周 TP 方案，共 7 周，放疗采用 三维适形技术(1.8Gy×33 次)，恩度连用 2 周休息一周，3 周为 1 周期，分为同步放化 疗组和同步放化疗+恩度组，分别共有 19 和 20 人入组，同步放化疗+恩度组共有 2 人出 组可评估 17 例，CR9 例(52.9%)，PR7 例(41.1%)，SD1 例(6%)，PD0 例(0%)， 总有效率 16 例 CR+PR(94%)，临床受益率 17 例 CP+PR+SD(100%);同步放化+恩度 组，1 例出组，可评估 19 例，CR12 例(63.1%)，PR7 例(36.9%)，SD0 例(0%)，PD (0%)，总有效率 19 例(100%)，临床受益率(100%)。两组之间总有效率和临床受益 率均有显著性差异。两组之间的毒副作用主要是白细胞减少、消化道症状、放射性食管 炎、放射性咽腔炎的发生率较高，但主要为?-?级，经对症处理后患者可耐受，但两 组之间未见有统计学差异。随访 1 年同步放化疗组的 1 年生存率为 46.8%，同步放化疗 +恩度组的 1 年生存率为 61.3%，两组之间 1 年生存率经统计学分析有显著性差异，远 期生存率仍需进一步研究。Seitz 等报道接受同步放化疗的患者 ,中位生存期 17 个月, 1 年生存率为 55.2%，与其报道有差异，可能与病例数过少有关。我们希望本研究能奠定 靶向治疗在食管癌治疗中的地位。 1.4 结论 同步放化疗与恩度联合应用能提高局部进展期食管鳞癌近期缓解率，且安全性和耐 受性较好，且能够延长1年生存率，但远期效果仍需进一步观察。 15 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 参考文献 [1]Ruol A, Castoro C, Portale G,etal. 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Microbes and Infection, 2007,12:1500-1506. 17 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 附 图 恩度组一食管中段癌患者入院时食管三位片 18 第一章 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 患者入院时的 CT 片 治疗 4 周时复查食管三位片 治疗 4 周时复查 CT 19 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 治疗结束时食管三位片 治疗结束时 CT 片 20 第二章 综述 第二章 综述 放射治疗与抗血管生成治疗联合应用的研究进展 摘要:肿瘤的血管生成是一个受多因素调节的复杂过程。肿瘤血管的生成有利于肿瘤的 生长、侵袭和转移，肿瘤血管生成的阻断是遏制肿瘤生长的有效策略，这种饿死肿瘤的 学说已经被多数学者所接受，最近几年，以肿瘤血管为作用靶点的药物由于其靶向性和 毒副作用小而备受关注，但是由于其起效需时长、不能彻底杀灭肿瘤细胞的特点而限制 了这类药物在临床上的单独应用。放射治疗作为恶性肿瘤传统的三大治疗手段之一，广 泛的应用于各种恶性肿瘤的治疗，放射治疗与抗血管生成治疗的联合应用已成为治疗的 新方向，目前，许多临床前研究已经表明放射治疗与抗血管生成治疗的联合应用能提高 放疗疗效，这些为临床的的应用提供了一定的依据。放射治疗与抗血管生成治疗的作用 机制十分复杂，这涉及了肿瘤细胞本身、肿瘤血管系统以及肿瘤间质细胞等。联合抗血 管生成治疗可以改善肿瘤乏氧，降低肿瘤对放射线的抵抗，这是目前发现的主要机制， 尽管有相辅的作用，但是放疗和抗血管生成治疗的最佳联合模式尚不清楚，这有待进一 步的实验和临床研究。 关键词:放射治疗，靶向治疗，肿瘤血管生成 放射治疗作为恶性肿瘤的传统治疗手段之一，发挥了巨大的作用。据统计，大约半 数以上的恶性肿瘤患者在整体治疗过程中接受过至少一次的放疗。放疗在恶性肿瘤中的 重要地位显而易见，但是如何使其疗效提高成为广泛关注的问题。综合治疗的模式成为 提高疗效，降低毒副作用的重要选择。最近几年来，放疗和化疗多种模式在临床上的广 泛应用使患者的局部控制率和总体生存率都有了很大的提高，然而由于两者直接作用于 肿瘤细胞，通过杀伤肿瘤细胞起效，它们的联合应用必然带来治疗毒性的增加，在很大 程度上两者结合的应用。 抗血管生成治疗与放射治疗的作用靶点不同，两者联合理论上并不增加治疗的毒副 作用，由于抗血管生成治疗对血管的作用为直接影响肿瘤的氧分压，进而影响肿瘤的血 液灌注，这与放疗的敏感性作用机制紧密相关，是两者联合产生抗肿瘤成为可能。 21 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 分子靶向药物治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，其将药物 特异性结合到肿瘤细胞上，由此抑制肿瘤细胞的生长、增殖最后导致其死亡[1]。鉴于分 子靶向药物治疗的特异性和选择性使其成为肿瘤治疗研究中发展最迅速的领域，其中以 抗血管生成治疗药物成为此领域最受关注的研究。 2.1 肿瘤血管的形成与特点 肿瘤的生长和转移与正常组织一样，需要血管为其提供营养物质和氧气，Gray 和 Thomlinson 的一项关于啮齿动物和人类的肿瘤组织学分析表明肿瘤呈条索状生长，伴随 着肿瘤直径的增加，在肿瘤的中央将出现坏死区，这种现象随着肿瘤直径的增大而增大。 坏死区外缘到肿瘤实体的最外层有一厚度为 1-2mm3 的肿瘤生长活跃区，此区正好与氧 在肿瘤中弥散的距离相等，这就是肿瘤轴心的概念。上世纪 70 年代，Folkman 教授在 他的一项研究中证明了上述观点，据此他认为肿瘤如果生长至 1-2mm3 如果缺乏足够的 血液供应，则不再生长，若肿瘤想进一步生长必须有新生血管[2]的形成。 肿瘤的生长、转移依赖于新生血管的形成，但是肿瘤血管的生成处于一种失序的无 序状态，此与正常血管相比在组织结构、细胞组成和功能特点等方面均有所不同，由于 肿瘤血管缺乏完整的基底膜和平滑肌结构血管壁薄弱，内皮细胞和肿瘤细胞的相间排列 在肿瘤血管内表面，形成―马赛克血管[3]‖，内皮细胞间存在较大间隙，基底膜不完整导 致渗透性增强，由于血浆蛋白的漏出，导致组织间压力增加，血管高度无序、膨胀、分 支过多、无序、迂曲和粗细不匀导致血流紊乱、缺氧乃至酸性物质堆积区的形成。由于 乏氧区域肿瘤上调血管生成因子阻止细胞凋亡，这与放射治疗的失败可能有很大的关 系。 血管发生和血管生成为血管形成的两种形式。胚胎时期的血管形成主要是血管发 生，来源于骨髓血管内皮祖细胞活干细胞经过动员、增、分化和重塑形成新血管，血管 生成是已有的微血管以出牙的形式形成新的血管分支和毛细血管丛，肿瘤血管形成的机 制十分的复杂，这涉及到诸多细胞因子、细胞基质、和一些蛋白水解酶的相互作用，血 管生成开关学说[4]已被大多数人所接受，他认为肿瘤血管的形成主要取决于受促因子和 抑制因子的共同作用，正常情况下，血管生成促进因子和抑制因子处于平衡状态，促血 管生成因子主要包括血管内皮生长因子(VEGF)，碱性和酸性成纤维细胞生长因子 (BFGF 和 AFGFA)，胸甘酸磷化酶(Thymidinephosphrylase TP)，血小板衍生生长因子 22 第二章 综述 (PDGF)，肿瘤坏死因子(TNF)，白介素-8(IL-8)，肝细胞生长因子(HGF)，胰岛素 样生长因子(IGF)，抑制因子包括血管抑素(angiostatin)[5]，内皮抑素(endostatin)[6]， 凝血栓蛋白(TSP-1)等。这其中 VEGF 是最重要的促血管生成因子，许多实体瘤可以 分泌 VEGF[7]，VEGF 不仅促进新生血管的形成，而且还有抗血管内皮细胞凋亡的作用。 放射治疗和肿瘤内环境因素的改变如缺氧、PH 降低成为刺激 VEGF 表达和分泌的应激 因素。 2.2 放射治疗与乏氧的相互作用 放射线直接作用于肿瘤细胞的 DNA 导致肿瘤细胞的死亡，氧作为放射增敏剂与放 射线产生的自由基相互作用起到固定放射线对 DNA 的损伤，达到同一生物学效应时， 有氧环境需要的放射线剂量是无氧环境下的 1/25-1/30，这就是―氧增强比[8]‖。 上面提到的―肿瘤轴心‖模型表明靠近血管的肿瘤区域，氧通过弥散作用可以到达， 从而使这片区域的肿瘤细胞得以快速生长和增殖，这部分区域被称―富氧区域‖，富氧 区域对放射线敏感。但远离血管，氧不能弥散达到的区域则发生坏死，称为―坏死区域‖， 这部分肿瘤对患者不构成威胁，但是在―富氧区域‖和―坏死区域‖之间存在一部分肿 瘤组织，氧分压较低，既不足以无氧导致坏死，也不足以对放射线产生敏感，这部分区 域称为―乏氧区域‖。乏氧对肿瘤治疗的影响表现在此部分肿瘤组织不断地生长和增殖 导致数量不断增加，体积增大，即对放射线耐受，又因为乏氧刺激促血管生成因子表达 上调，也可能造成对血管生成抑制剂的耐受 此外，放疗本身也可以造成肿瘤细胞乏氧，放射线直接杀死肿瘤细胞，从而造成肿 瘤体积退缩，致使原本异常的肿瘤血管更加迂曲，血流缓慢，造成血栓形成，使肿瘤血 管封闭，放射治疗还可以直接引起 VEGF 表达上调，从而促进内皮细胞赠生，形成更多 的无效血管，使肿瘤乏氧增加、加剧，乏氧又可以使 VEGF 分泌增加，形成恶性循环， 致使肿瘤对放射线耐受。 2.3 抗血管生成药物的临床应用基础及利弊 上世纪 70 年代，Judah Folkman 教授提出的―饿死肿瘤‖学说，从而奠定了抗血管 生成药物的研究基础，他认为肿瘤生长和转移均有赖于血管系统的生成，从理论上讲， 阻断肿瘤血管生成是行之有效的策略。此后对抗血管生成药物和肿瘤生长关系之间的研 究进一步证明肿瘤细胞和血管内皮细胞均可以成为抗肿瘤的新靶点。把血管内皮细胞作 23 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 为抗肿瘤治疗的靶点主要是由于肿瘤血管本身既是靶点药物容易到达并形成较高的浓 度;靶向治疗的血管内皮基因相对稳定，不易耐药;肿瘤新生血管内皮相对活跃，而人 体正常组织血管内皮细胞相对稳定，因此针对新生血管的治疗对正常组织影响较小;研 究表明针对新生血管内皮细胞抗肿瘤治疗更为有效，一个血管内皮细胞可以饲养 50-100 个肿瘤细胞。以上的理论表明抗血管生成药物可以对抗肿瘤生长，而且不存在耐药性和 传统细胞毒药物的毒副作用。 抗血管生成药物理论上优点颇多，但是在临床上单药应用抗血管生成药物却受到许 多因素的影响，主要是因为:单独应用抗血管生成药物气消时间较长，国外文献报道， INF-γ治疗巨细胞瘤时需连续用药数月才能起效，对恶性肿瘤而言，起效时间过长则严 重限制了抗血管生成药物的临床应用;抗血管生成药物作用机理为抑制血管内皮的增 殖，从而使肿瘤细胞处于休眠状态，但是并不能杀死肿瘤细胞，一旦停药，恶性肿瘤细 胞在短时间内将重新增殖;抗血管生成药物需要大剂量应用才可以获得最大疗效，但是 这可能增加对正常血管系统的毒性作用，贝伐单抗(Avasitin)[9]和动脉血栓的发生有很大 的关系;肿瘤新生血管的形成是许多因素共同作用的结果，如果单用某一种抗血管生成 药物不仅不能完全阻断血管生成信号的传到，还可能导致其它促血管生成因子的表达增 加，对抗血管生成药物的应用产生限制;到目前为止，几乎所有的抗血管生成药物单独 应用时均不能是总体生存获益。 2.4 放射治疗与抗血管生成治疗药物联合应用的基础 2.4.1 放射治疗对血管系统的影响 放射治疗通过全身效应和局部作用影响血管的生成[10]，Goriski 报道的一项研究关于 血管抑素与放疗联合治疗小鼠的 Lewis 肺癌移植留瘤的动物实验[11]，研究结果表明放射 治疗和血管抑素相互作用共同抑制肿瘤的生长，但是这一作用只发生在放射治疗其间， 如果放疗后继续给予内皮抑素并不能使治疗体积进一步缩小，这可以解释为内皮抑素不 是作用于肿瘤细胞而是作用于肿瘤的血管来解释。此后 Gorski 又用 Lewis 肺癌细胞和人 类肿瘤细胞系培养(包括 Seg-1 食管腺癌细胞、SQ20B 鳞癌细胞、T98 和 U87 恶性胶质 瘤细胞以及 U1 恶性黑色素瘤细胞)，接受放射线前后分别应用 VEGF 中和抗体，结果 表明放疗前比放疗后的抗肿瘤作用更强[12]，肿瘤在接受放疗后会增加促血管生成因子， 例如 VEGF 的表达，Hast 用裸鼠非小细胞肺癌的模型证明了放疗后肿瘤复发起始于肿瘤 24 第二章 综述 血管和纤维母细胞的增生[13]，这一现象一般发生在放射治疗结束后 20 天左右，与以往 的肿瘤复发最先形成无血管的肿块观点不同，Camphusen 的一项放射治疗 Lewis 肺癌小 鼠移植瘤的实验研究表明，血管生成的抑制与放疗对原发肿瘤灶的杀伤作用有关，它可 能使血管抑素表达下降，增加肿瘤远处转移的几率，对此抗血管生成药物与放射治疗联 合应用能有效调节―血管生成开关‖，从理论上讲能降低肿瘤复发和转移的几率。 在上述的研究中，放射治疗的主要作用为促进血管生成，但是事实上放射治疗对血 管的生成有双重作用，放射治疗对血管的破坏作用可以用―瘤床效应‖来解释，也就是 说通过放疗对肿瘤间质的晚期作用，从而间接延长肿瘤生长时间。Malis 在小鼠移植瘤 上观察瘤床效应表明预先照射肿瘤种植部位的小鼠瘤生长延迟，肿瘤血管生成的潜力是 瘤床效应的重要参数之一[14]，Alen 对小鼠移植瘤的原发部位进行照射，发现对于原发 灶放疗将抑制远隔部位的血管生成，血浆中内皮抑素的浓度是对照组的两倍[15]，这与手 术切除原发灶有所不同。 迄今为止，放射治疗与血管系统的相互作用机制仍然不是很清楚，进一步明确放疗 与抗血管生成药物的的最佳组合模式是研究的重点。 2.4.2 共同作用于肿瘤细胞凋亡 放射治疗和抗血管生成药物的联合应用可以增强放疗效果，还可以增加肿瘤细胞的 凋亡，Reily 等人用血管内皮抑素诱导并维持小鼠的人类移植瘤休眠状态实验[16]，后来 Berg 等人则用 TNP-470 处理小鼠的人神经母细胞瘤，研究结果表明 TNP-470 可以诱导 应激性代谢最后导致了肿瘤细胞的凋亡和嗜铬细胞的分化，从这两个实验我们可以得出 一个结论，在细胞水平上抗血管生成因子能提高细胞凋亡系数[17]，但是并不影响增殖系 数。 肿瘤细胞的凋亡分为间接凋亡和直接凋亡两方面的因素，抗血管生成药物或放射线 对血管内皮细胞的间接损伤致使肿瘤细胞损伤，由于血管内皮细胞是肿瘤细胞生长的基 础，这个构成了间接因素，放射线直接引起肿瘤细胞 DNA 的损伤导致凋亡，此为直接 因素。但是目前为止，对于血管内皮损伤导致肿瘤细胞损伤的生物学机制并不是十分清 楚。 2.4.3 血管正常化现象 Teicher 的研究结果表明作用靶点不同，抗血管生成药物与细胞毒药物联合有协同的 25 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 治疗作用，细胞毒药物的作用靶点是恶性肿瘤细胞，而抗血管生成药物的作用靶点是血 管，但另一方面抗血管生成药物对肿瘤血管的破坏致使氧和药物的运送减少，这有导致 两者之间存在相互拮抗作用，在一项 TNP-40 联合放疗治疗乳腺移植瘤的动物实验中发 现随着氧合水平的下降肿瘤的局部控制率下降[18]，但是仍有一些动物实验表明抗血管生 成药物可以提高细胞毒药物的治疗疗效。 2.4.4 微环境的影响 国外报道将恶性胶质瘤移植到小鼠的后腿和颅内，采用 TNP-470 联合放疗或单纯放 射治疗，结果表明，在小鼠后腿移植瘤治疗组中 TNP-470 增强了放疗的抗肿瘤效应，但 是颅内治疗组却未观察到相同的增效作用，这可能与不同组织微环境的不同来解释。 Jain 于 2001 年提出了―抗血管生成药物在在阻断肿瘤血管生成之前能一过性的致肿 瘤血管正常化‖的学说，指出肿瘤血管的正常化包括功能和结构的正常化。前述已经提 到肿瘤血管结构异常引起血管渗透性增高，组之间压力增高，这些特点不利于氧及细胞 毒性药物运送到肿瘤，即便是增加氧供和细胞毒性药物的浓度，由于血管渗透性的增加 也将导致它们在局部形成高浓度，而不增加不足部位的浓度[19]。Jain 指出―肿瘤血管正 常化‖一方面可让氧及细胞毒性药物运送至更多的肿瘤细胞，另一方面也可以肿瘤细胞 通过异常血管的遗漏，从而减少远处转移的几率。 目前，大多数学者已经接受了―血管生成开关‖的观点，促血管生成因子和抑制血 管生成因子正常情况下处于平衡状态，但是在肿瘤状态下，促血管生成大于抑制血管生 成，结果造成血管新生，，恢复这一平衡可能使肿瘤的异常血管接近正常结构和功能， 也就是说，增加抑制血管生成因素可以使血管退缩，最终使肿瘤退缩。但是，如果抗血 管生成药物的药物剂量及时间不合适，会造成肿瘤血管的过度退缩，这对于氧和药物的 运送时极不利的，会降低放疗和化疗的效果。由此可见，合适的给药时间和给药剂量在 血管正常化和过度退缩之间达到平衡时十分重要的。―血管正常化‖这种现象已在不少 研究中得到了证明，有研究表明 VEGFR 抑制剂 DC101[20]能够使不正常的肿瘤血管在特 定的时间内产生血管正常化的现象，Jain 的研究指出，小鼠人类移植瘤使用抗血管生成 治疗后可出现血管正常化时间窗，如果在此时间窗内联合化疗能取得非常好的疗效，这 个时间窗大约为 6 天左右。 26 第二章 综述 2.5 放射治疗与抗血管生成治疗药物联合的临床应用现状 根据抗血管生成药物作用机制不同可以分为血管抑素、内皮抑素、VEGF/VEGFR 抑 制剂、COX-2 抑制剂、EGFR 抑制剂 TNP-470 及血管靶点药物。 2.5.1 放射治疗与血管抑素联合 Gorski 采用放疗(40Gy)联合血管抑素(25mg/kg/day)的动物实验研究结果表明长 期应用人血管抑素能显著增加肿瘤局部控制率，降低远处转移率但是并不增加治疗毒 性，国外一项临床研究采用重组人血管抑素(分 15、60、240mg/m2/day 三个剂量组) 和 EBRT 联合治疗实体肿瘤患者，在放疗前 30 分钟滴注重组人血管抑素，每周 5 天， 常规分割 25 次，病例中有 17 例患者 90%肿瘤缩小，据此表明在放疗前使用重组人血管 抑素对实体瘤局部治疗有效，并不增加毒副作用。 2.5.2 放疗与血管内皮抑素联合 1997 年 Reilly 发现一种特异性的抑制血管内皮细胞增殖的血管生成抑制因子，我国 先声公司于 2000 年创造性的研发了恩度(重组人血管内皮抑素)，它的分子量为 20 千 道尔顿(20Kd),是由 EOMA 细胞(鼠血管内皮瘤)体外培养的上层清液中分离所得到 的血管生成抑制剂，它是胶原蛋白 XV?C 的末端片段，研究表明，纯化的内皮抑素可以 显著的抑制活体外牛毛细血管内皮细胞的增殖，抑制活体外细胞增殖的作用，特异性的 作用于内皮细胞，在鸡绒毛膜尿囊膜(CAM)检测中，发现由大肠杆菌制取的重组内皮 抑素可抑制活体外内皮细胞增殖以及活体内血管生成。随后的研究显示内皮抑素对植入 小鼠体内的路易斯肺癌细胞的抑制作用呈剂量依赖性，并且可以抑制肺转移灶的数量和 大小。 内皮抑素除了抑制原发肿瘤的生长，还发现内皮抑素诱导减轻显微镜下损伤处已建 立的肿瘤。它的抗肿瘤活性为内皮抑素的 2 倍，国外的一项研究表明 SQ2-OB 移植瘤试 验中采用放疗加重组人血管内皮抑素发现联合应用比单纯放疗效果好，中山大学附属肿 瘤医院恩度与放疗的联合应用的基础研究也正在进行。 2.5.3 放射治疗与 VEGF/VEGFR 信号通路抑制剂的联合 VEGF 是最重要的促血管生成因子之一，阻断 VEGF/VEGFR 通路是抗肿瘤生成的 重要手段，同时通过抑制 VEGF 对放射线致内皮细胞损伤的保护作用，理论上也可以增 27 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 强放射治疗的疗效，放射治疗本身可以刺激 VEGF[22]的分泌，联合 VEGF/VEGFR 通路 抑制剂将进一步增加放疗的细胞毒作用，以 SU688 为代表，它是 VEGF、BFGF 和 PDGF 受体激酶的广谱抑制剂，在动物实验中可以增加放疗引起的内皮细胞的凋亡。另外 SU688、SU11248[22]也证明具有相同的作用。 2.5.4 放射治疗与环氧化酶-2 抑制剂联合 COX-2 在多种实体瘤中均有表达[23]，例如肺癌、前列腺癌和结肠癌等，环氧化酶-2 通过其代谢产物 PGs、保护放射损伤的内皮细胞促进肿瘤的生长，环氧化酶抑制剂可以 抑制前列腺素生成，从而增加放射线的敏感性，很多动物实验已证明环氧化酶抑制剂可 以增强人类肿瘤模型的放疗反应，假如在放疗前先给予环氧化酶抑制剂的预处理，在小 鼠肉瘤模型上可以观察到放射治疗的疗效增强，临床研究表明，塞来昔布联合放射治疗 预后不良的肺癌患者可使患者一年的局部无进展存活率达到 66%。 2.5.5 放射治疗与 EGFR 拮抗剂联合 EGFR[24]拮抗剂不仅抑制肿瘤细胞的生长，对血管内皮细胞也有直接的作用[24]，体 内实验也发现肿瘤细胞分泌 EGF 导致内皮细胞 EGFR 表达上调，西妥昔单抗是针对 EGF 受体的 IgG1 单克隆抗体，是一个重组的人鼠嵌合你克隆抗体，它由鼠的抗 EGFR 抗体 可变区和人的 IgG1 重链和κ轻链的恒定区组成，它可以阻断 EGF 和 TGFа与 EGFR 的 结合，经过两者特异性结合后，对 EGF 受体结合的酪氨酸激酶的抑制作用，从而阻断 细胞内信号转导途径，抑制肿瘤细胞的增长，诱导癌细胞的凋亡，从而减少基质金属蛋 白酶和血管内皮生长因子的产生，研究表明，西妥昔单抗可与人的正常细胞和肿瘤细胞 的表皮生长因子受体的胞外激酶特异性的结合其与 EGFR 的亲和力是内源性配体的 5-10 倍;此外还可引起 EGFR 内吞，导致细胞表面受体数量下调，它的另一优势在于其经过 修饰的 Fc 段可启动抗体的依赖性免疫细胞介导的细胞毒作用，进而调动机体的免疫系 统的抗肿瘤反应，及一步增强疗效。西妥昔单抗联合放疗治疗小鼠头颈部的移植瘤的实 验表明西妥昔单抗能提高肿瘤的放射治疗的疗效，延长肿瘤的复发时间。在转移性结直 肠癌二线用药的多个临床研究中，西妥昔单抗的有效率达到 12%，而且不受既往用药的 影响，2004 年 JCO 发表的临床研究表明西妥昔达单抗可以逆转化疗药物耐药的靶向药 物。一项 424 例患者参加的随机临床试验表明，与单用放疗相比，西妥昔单抗与放疗联 合治疗能延长转移性结直肠癌的生存期。另外 ZD1839 和厄洛替尼分别与放疗联合在动 28 第二章 综述 物实验中也取得了相似的疗效。 2.6 总结与展望 肿瘤的生长和转移依赖于新生血管系统的形成，抗血管生成药物阻断肿瘤血管的生 成，促进肿瘤的凋亡，从而发挥抗肿瘤效应，越来越多的实验证明抗血管生成药物在阻 断肿瘤血管生成之前能一过性的使肿瘤血管正常化，可以改善乏氧，从而增加放疗疗效 这与以前的抗血管生成药物因其阻断血管生成，导致氧分压下降对放疗有拮抗作用的观 点相悖，抗血管生成治疗与放射治疗作用于不同的靶点这为两者的联合应用提供了理论 基础，许多前期临床试验表明，抗血管生成药物与放射治疗联合治疗既能提高肿瘤的局 部控制率又不增加出血等治疗毒性。 当前抗血管生成治疗与放射治疗联合应用的主要问题在于:临床前期实验中单次大 剂量照射和大分割的放射治疗模式与临床上的放射治疗模式存在较大的差异，临床上没 有评价疗效的有效标准，先前的测定微血管密度、肿瘤内氧分压等方法，有创并且不易 操作，不适用在临床推广，其次，没有标准的临床治疗模式，例如给药剂量、给药方法、 给药时间，疗程及与放射治疗联合应用的顺序等没有定论，随着对肿瘤血管新生机制的 更深入研究，抗血管生成药物与放射治疗联合应用相关临床试验的进一步开展，抗血管 生成治疗与放射治疗联合应用必将为肿瘤患者的治疗提供更多的选择，为肿瘤患者带来 新的希望。 29 食管鳞癌同步放化疗联合恩度的临床研究 参考文献 [1]Judah Folkman. 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