感染性多器官功能障碍综合征与急性肠功能衰竭

感染性多器官功能障碍综合征与急性肠功能衰竭 Septic Multiple Organ Dysfunction Syndrome and Acute Gastrointestinal Failure 张淑文（首都医科大学附属北京友谊医院 100050） 感染性多器官功能障碍综合征（Septic Multiple Organ Dysfunction Syndrome, Septic MODS），指严重感染后机体同时或序贯出现的两个或两个以上的系统或器官的功能不全或 衰竭，病死率高达约60%。从其发病率、病死率和治疗费用考虑，已构成对人类键康和经 济的重大挑战，已成为非心脏病死亡的主要原因。胃肠道因其血流供应、组织结构、组织酶 及细胞分布特点，成为MODS时最易受损的靶器官[1]。在MODS的发生中，胃肠功能损伤 [2]发生率占58.2%。北京市科委重大项目MODS课题组前瞻性收集2003-2006年的1087例MODS患者临床资料，总病死率为60.4%，其中胃肠功能障碍的发生率为40.5%，病死率为[3][4]67%。同时胃肠道也是MODS的枢纽器官。肠道运动功能减弱、肠屏障受损会导致肠道 菌群紊乱、细菌和毒素移位，从而诱发和加剧MODS。 Two or more organs or systems become dysfunctional after severe infection is defined as Septic Multiple Organ Dysfunction Syndrome (Septic MODS). The mortality of MODS is more than 60%. It becomes a big challenge of the health and economics and the primary reason of death in noncardiac diseases. Gastrointestinal (GI) tract is the easily injuried organ in patients with and MODS. The incidence of GI dysfunction was 58.2% in sepsis-induced MODS. GI is the ―motor‖ organ of MODS in the other hand. After the injury of GI, it can promote the translocation of intestinal bacteria and endotoxin. The latter trigger the production of lots of cytokines and inflammatory mediators, activation of complement and coagulation system, which lead to injury of the remote organs and exaggerate MODS. 一、对肠功能衰竭的认识及研究的历史演革： 最早关于在应激状态下对胃肠道功能影响的的研究报告发表于1916年《自然杂志》，Selye发现机体在受到“伤害性刺激”时能够引起包括胃酸分泌抑制在内的多种胃肠功能变 化。这一发现在近期研究中得到进一步证实：包括内毒素血症在内的多种应激状态下可引起 胃肠道分泌功能异常[5]。 “肠衰竭”最早由Irving（1956）定义为“功能性肠道减少，不能满足食物的消化吸收” [6]。1959-1960年Fine等通过对创伤性休克的一系列临床研究发现：创伤肠道功能障碍能够 引起或加重其它器官功能损伤，在创伤致器官功能障碍的病理过程中起着“火花”或“燃料” [7]作用，并提出这种作用是通过一种消化道中介因子――内毒素导致脓毒症而引起的全身性 [8]炎症反应。1981年Fleming研究认为肠衰竭更大程度上取决于肠道的吸收功能状态，而不 是长度。研究认为肠衰竭更大程度上取决于肠道的吸收功能状态，而不是长度。将肠衰竭定 义为“消化吸收功能不能满足最低的营养和体液平衡需要，不能替代家庭静脉全营养治疗” [9][10]。1986年Carrico等人提出“肠道是多器官功能衰竭综合征的启动器官”。Wilmore（1988） [11]称“在创伤、手术后病人应激过程中，肠是中心器官之一”。1992年Deitch明确提出小肠和结肠功能障碍在脓毒症（Sepsis）、全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能障碍综合征（MODS）中起重要作用，并将“肠功能障碍”定为腹胀，不耐受食物5天以上；而“肠 [12]衰竭”则为应激性溃疡出血与急性胆囊炎。Nightingale(2001)定义为“由于肠吸收减少， [13]需要补充营养与水、电解质以维持健康与(或)生长”。在此基础上Jeppesen等进一步将肠衰竭定义量化为“每日消化吸收食物湿重低于1.4Kg，吸收的能量低于人体基础代谢率的 [14]84%，即相当于每日4.9兆焦耳的热量”。在Deitch的诊创伤、大出血断中，“肠功 能障碍”定为腹胀，不耐受食物5天以上；而“肠衰竭”则为应激性溃疡出血与急性胆囊炎 [12]。Marshall的多器官功能障碍评分中无肠功能障碍的标准,他认为“由于肠道功能多而且 [15]。 目前认为肠道功能衰竭是由多种病因引起的肠道消化吸收障碍、肠道运动功能减退、肠 屏障功能受损，从而发生肠道细菌过度繁殖和/或菌群失调，细菌及内毒素易位，终致诱发、复杂，难以建立连续的功能性描述，故未将其纳入评分系统”[12]加剧MODS。 二、感染性MODS与急性肠功能衰竭的关系： 1. 急性肠功能衰竭导致感染性MODS的可能机制： 20世纪80年代以前，认为肠道的主要功能是消化吸收。因此，肠功能监测指标主要是 消化、吸收的程度。80年代以后，肠粘膜屏障功能已被认为是肠道的另一个重要功能，保护 [16]机体免受胃肠道内病原微生物和大量的抗原分子损伤。肠道粘膜屏障包括免疫和非免疫 保护作用，前者包括局部免疫和系统免疫防护，后者包括机械屏障和化学屏障。上皮细胞结 构的完整性避免肠道内大颗粒物质经上皮的移行，细胞间的紧密连接防止小分子物质通过细 [17]胞间微孔渗透。加上胃酸、小肠碱性环境以及全消化道覆盖的粘液、肠道菌群共同构成 肠道粘膜屏障。 1978年Jarret等发现烧、创伤合并严重的全身感染发展为MODS的患者并不存在确切的 [18,19]感染灶，其病原菌来源最大可能是肠道菌群。 20世纪80年代-90年代Deitch、Pignata、Vaughan等研究发现重症患者，局部缺血-再灌注损伤，内毒素血症，脓毒症，细菌过度繁殖等因素均可引起引起肠道屏障损伤，导致菌群 [20-25]内毒素移位，引发伴随局部和远隔组织器官细胞毒性效应的全身炎症反应，进而导致MODS。 1989-1993年Caty、Mangino、Simpson等进一步研究发现肠局部缺血能够导致肠粘膜屏 障的破坏，使得肠道菌群河内毒素移位入血，启动全身炎症反应以及刺激局部分泌和激活包 [26,,27]括细胞因子等释放炎症介质。这一系列反应导致中性粒细胞的活化、肺微循环压力增 [28,29]高，血管内皮和上皮通透性增加，急性肺损伤，进一步发展为MODS。 2. 感染性MODS时肠道功能受损的可能机制： （1）炎症反应直接损伤。特别是胆道感染、肠道感染后，进入肠道的细菌和毒素可通 过炎症反应导致肠粘膜水肿、充血、细胞间紧密连接受损，而直接造成肠道粘膜的损伤；（2）应激及全身炎症反应导致血循环紊乱，肠道血流灌注相对减少，肠道缺血缺氧，超过代偿极限时可出现肠粘膜病理性氧代谢，随之出现厌氧代谢、粘膜酸中毒，肠道粘膜屏障受损；（3）严重循环紊乱、休克复苏后的肠粘膜缺血-再灌注损伤，通过释放氧自由基，促发脂质过氧 化，进一步加重肠粘膜损伤；（4）重症脓毒症、MODS时应激或全身炎症反应造成及提高 分解代谢、负氮平衡，由于禁食、和肠道外营养（TPN）可使肠道缺乏进行自身修复所必需 的谷氨酰胺[30,31]， 导致肠粘膜细胞数量减少，进一步加重肠道屏障功能受损。(5)肠壁含有大量淋巴细胞，能分泌许多细胞因子及炎症介质以刺激与调控肠的免疫功能。炎症介质导致 的免疫细胞反应失控时，将损伤肠道屏障功能。 在重症感染、危重病时，肠道的主要改变为肠壁水肿、肠麻痹、多发应激性溃疡出血， 小肠选择性吸收及防御屏障功能障碍、肠道菌群失调，导致患者在MODS早期出现腹胀肠鸣音减弱、大便秘结、消化道出血。同时导致肠道内致病菌，或共生菌及内毒素穿透肠壁进 [32]入腹腔，或经门静脉进入体循环。 内毒素是革兰氏阴性杆菌的细胞壁的主要成分，主要成分是脂多糖，通过原发性细胞毒 损害，增加肠黏膜绒毛动-静脉短路，改变肠粘膜血流供应，激活肠粘膜黄嘌呤氧化酶释放 [33]氧自由基等机制造成肠粘膜屏障损伤，肠粘膜通透性增加促使肠道细菌内毒素移位。 1990年Deitch 明确提出肠道细菌、内毒素移位的条件：（1）肠道内正常菌群微生态失 调，导致革兰氏阴性肠杆菌过度生长；（2）宿主免疫功能缺陷；（3）肠道粘膜机械或功能 [34]屏障作用丧失。 肠道动力障碍： 1981年王宝恩等运用中西医结合诊治急性呼吸窘迫综合征（ARDS）临床研究发现，每例ARDS患者都存在不同程度的腹胀、肠鸣音减弱及大便不通，且凡此症状显著不易纠正者，[35]。 并轻重，预后差。ARDS早期给予通腑治疗后，腑胀、便秘可减轻或消失，肠鸣音增强。患 1999年王宝恩等研究发现通过静注大肠杆菌内毒素（LPS）或联合肿瘤坏死因子(TNF-α)者由躁动转为安静，呼吸困难减轻，有助于改善肺换气功能以及纠正微循环障碍，提高ARDS均可制成伴有明显胃肠功能障碍的休克大鼠模型。对休克模型Wistar大鼠肠道动力研究发的抢救成功率 [36]现，制模大鼠肠道对灌胃碳末推进速度较正常组下降50%以上，肠推进速度明显减慢。单独注射内毒素后模型动物肠道电活动表现为：十二指肠、空肠电快波的振幅指数明显降低， 快波频率减慢，与造模前比较具有显著性差异。运用中药厚朴进行干预证实，厚朴水煎剂能 [37]明显改善休克时肠道运动的抑制，兴奋正常肠道运动的作用。 肠道微生态紊乱： 20世纪60年代，Fine等首先提出了肠道细菌和内毒素移位导致全身炎症反应及MODS的理论。1979年Berg用无菌小鼠和定菌小鼠制成了肠道细菌移位模型，进而又提出了肠道 [38]细菌过度生长、繁殖可导致其移位至肠系膜淋巴结的理论。 Marshall发现，肠道菌群失调可改变机体正常的全身免疫功能，使迟发变态反应（DTH）反应性下降，失去对金黄色葡萄球菌性腹腔脓肿的局限能力。肠道革兰氏阴性杆菌产内毒素 [39]粘蛋白能够抑制机体特异性和非特异性免疫，导致全身和局部免疫功能受损。 肠道正常菌群具有多项生理作用，包括促进肠蠕动，营养吸收、免疫及病原微生物拮抗 作用，正常情况下保持动态平衡。在重症感染和危重病情况下由于（1）肠道动力障碍，出现肠电节律、振幅改变、蠕动减慢、肠麻痹等，使得肠道正常排泄能力下降，肠道细菌与肠 壁接触时间延长，微生物粘附定植增加，肠腔内细菌大量增殖；（2）胃酸分泌减少，消化道PH值升高，胃酸杀菌、抑菌能力减弱。造成细菌在胃腔内定植及小肠上段细菌过度生长； （3）高级广谱抗生素的大量使用，导致肠道内某些正常定植菌数量减少，对病原微生物的 拮抗能力下降，造成耐药菌、机会致病菌过度繁殖；（4）长时间应用肠道外营养（TPN）、禁食，肠道蠕动减弱、粘膜萎缩，肠腔内IgA、及胆汁分泌降低导致肠道细菌，特别是革兰 氏阴性杆菌过度生长，而导致肠道微生态紊乱。 肠粘膜免疫屏障功能受损： 应激时肠道产生分泌性免疫球蛋白（sIgA）的功能明显受到抑制，主要表现为sIgA含量减少，合成sIgA的浆细胞数量减少及被sIgA包被的革兰阴性菌减少这三方面[40]。肠道抗 [41]定植力下降，促进肠内细菌移位。有研究观察了MODS时Th1、Th2细胞的变化，结果表明，MODS时机体炎症反应的同时伴有抗炎症反应发生，且早期以炎症反应为主，晚期 以抗炎反应为主，随着时间延长，出现Th1向Th2漂移，说明机体出现免疫抑制。 三、肠功能衰竭的诊断、分型及严重程度评分： 目前比较公认的肠衰竭分型为：一型系小肠长度绝对减少，如短肠综合症。二型系小肠 实质广泛损伤，如炎症性肠病、放射性损伤等。三型系急性肠衰竭，见于严重感染、创伤、 大出血等所致的MODS时，以肠道运动功能受损、肠粘膜屏障功能障碍为主。在第三型中 最常出现腹腔间隔室综合征，表现为腹腔内压增高，严重时可致肾功能衰竭和/或出现MODS。 20世纪70年代北京友谊医院王宝恩等发现重症感染患者均不同程度存在肠道功能障碍 [42]。1981年据ARDS患者腹胀、肠鸣音减弱程度将肠道功能障碍分为轻度、中度、重度三 级：重度：腹部高出胸部，肠鸣音近于消失，无排气和排便；中度：介于轻、重度之间；轻 [43]度：上中腹部叩鼓音，肠鸣音减弱，排气减少，大便不畅。通过析225例感染性MODS [44]。其中胃气上逆腑气不通证辨证要点：腹胀、呕吐、无排气排便、肠鸣音减弱或消失、肠管扩张或积液、腹部液患者的临床症状、舌象、脉象等，总结出感染性MODS主要中医证型为：实热证（65.1%），平。通过对1976年――1991年100例感染性MODS患者临床资料分析总结，1992年提出血瘀证（56.8%），胃气上逆腑气不通证（63.3%），厥脱证（34.9%）脏器功能包括肠功能损伤、衰竭早期、衰竭期的分期诊断标准，于1995年被中国中西医结合急救医学委员会和中华医学会急诊学会在庐山联合召开的关于多脏衰学术研讨会采纳，经 [45]修订纳入“95重修多器官功能不全综合征诊断标准”。对1998年――2003年北京市科委重大项目MODS课题组自2003年开始经过三年临床多中心、前瞻性研究，收集了1087例MODS患者临床资料，通过多元判别分析等统计学处理，建立了包括肠衰竭在内的MODS [46,47]诊断标准、病情严重度评分系统（草案）。 0分：肠鸣音无减弱，排便正常 1分：肠鸣音减弱或消失，无自主排便 2分：肠鸣音减弱或消失，口服泻药后仍无自主排便 3分：肠鸣音减弱或消失，灌肠后仍然无自主排便 4分：肠鸣音减弱或消失，用过各种通便后仍然无自主排便 四、急性肠衰竭的治疗： 在临床治疗中，很重视维护和改善肠粘膜通透性和肠屏障功能，预防细菌易位的可能发 生，主要的措施有： 1、 充分的液体复苏，维持组织氧合，改善组织的灌注：使组织的氧供与血流能保证代谢的 需要。 2、 营养支持：给予肠内营养以维护肠组织与功能的完整性，谷氨酰胺的应用很重要。 3、 选择性肠道清洁治疗：应用选择性肠道去污染(selective digestive decontamination，SDD) 的方法，防止肠细菌过度生长； 4、 微生态制剂：补充正常生理性细菌，调节肠道菌群，亦能抑制肠道有害细菌。 5、 外科治疗方法： 虽经最佳的内科和营养治疗，仍不能依赖肠道营养而生存的肠衰竭患者，目前的治 疗选择有：?持续依赖TPN；?肠管康复(bowel rehabilitation)；?对腹腔间隔室综合征， 当腹腔内压增高达25cmH2O时，可考虑外科手术减压。?小肠移植。肠管康复是指外 源性给予特异的生长因子(生长激素、胰岛素样生长因子-1)、肠道特异性营养素(谷氨酰 胺、短链脂肪酸)及某些非营养性饮食成分(可溶性纤维)，对残存肠管产生营养性或再生 性作用，增加肠管的功能和吸收。 6、 中医中药在MODS时肠衰竭治疗中的应用： 肠衰竭的临床表现是腹胀、呕吐、不排便、不排气（麻痹性肠梗阻）及肠源性感染。 用中医理论指导进行辨证，其为胃气上逆、腑气不通。治则为通腑降逆。我院拟以厚朴 三物汤加减组成通腑颗粒剂用于临床。本方经实验研究显示，其除具有通腑作用外，还 可以降低MODS患者提高了的肠粘膜通透性、改善肠道耐受性、调整肠道菌群紊乱和 减少细菌和内毒素移位。临床上经多中心、前瞻随机对照研究208例急性肠衰竭患者， 加通腑中药组较单纯西药组28天病死率为低（分别为28.56%和42.71%，P<0.05），明 显优于单纯西药治疗组。 1. Wilmor DW, Smith RJ, O’dwyer ST, et al. The gut: A central organ after surgical stress. Surgery, 1988:104:917-923 2. 张淑文，任爱民，张丽霞，等。感染性多脏器功能不全综合征中西医结合诊治的研究。 中国中西医结合杂志，2000；20（2）：120-22 3. 张淑文，王超，阴晟宏等，1087例多器官功能障碍综合征临床流行病学调查，中国危 重病急救医学，2007，19（1）：2-6 4. 姚咏明。多器官功能障碍综合征发病机制研究新进展。中华急诊医学杂志，2001；10 （1）：63-64 5. Martinez-Cuesta MA, Barrachina MD, Pique JM, Whittle BJ, Esplugues JV: The role of nitric oxide and platelet-activating factor in the inhibition by endotoxin of pentagastrin-stimulated gastric acid secretion. Eur J Pharmacol 218: 351-354, 1992. 6. Irving M. Ethical problems associated with the treatment of intestinal failure. Aust NZ J Surg, 1956, 56(4):425 7. Fine J, Frank ED, Ravin HA. The bacterial factor in traumatic shock. N Engl J Med 1959; 260:214–220. 8. Schweinburg F, Fine J. Evidence for a lethal endotoxaemia as the fundamental feature of irreversibility in three types of traumatic shock. . J Exp Med 1960;112:793–800. 9. Fleming CR, Remington M. Intestinal failure. In Hill GL (ed): Nutrition and the surgical patient[M]. New York：Churchill Livingtone, 1981, 219 -235. 10. Carrico CJ, Meakins JL, Marshall JC, et al. Multiple-organ-failure syndrome：the gastrointestinal tract: the ―motor‖ of MOF. Arch Surg 21:197-201, 1986. 11. Wilmore DW, Smith RJ, O’Dwyer ST, Jacobs DO, Ziegler TR, Wang XD: The gut: a central organ after surgical stress. Surgery 104: 917-923, 1988. 12. Edwin A, Deitch, EA. Multiple organ failure. Pathophysiology and potential future therapy. Ann Surg 1992; 216: 117-134 13. Nightingale J. Definition. In：Nightingale J （ed）：Intestinal failure[M]. London：Greanwich Medial Limited. 2001.1 14. Jeppesen，PB ，Mortensen，PB. Intestinal failure defined by measurements of intestinal energy and wet weigh absorption. Gut, 2000,46:701-706 15. Marshall JC, Christou NV, Meakins JC. Immunomodulation by altered gastrointestinal tract flora: The effect of orally administered, killed staphylococcus epidermidis, Candida, and Pseudomonas on systemic immune responses. Arch Surg 1988; 123: 1465-69. 16. 王宝恩。多系统器官功能衰竭的概念与诊断。中国危重病急救医学，1995；7（6）：331-3 17. Saadia R, Schein M, McFarlane C, Boffard KD. Gut barrier function and the surgeon. Br J Surg 1990; 77: 487-92. 18. van Leewuwen PAM, Boermeester MA, Houdijk APJ et al. Clinical significance of translocation. Gut 1994; 35 (Suppl 1): S28-34. 19. Jarret F, Balish L, Moylan JA, Ellerbe S. Clinical experience with prophylactic suppression in burn patients. Surgery 1978; 83:523-527 20. Garrison RN, Fry DE, Berborich S, Polk HC. Enterococcal bacteremia: clinical implications and determinants of death. Ann Surg 1982; 196: 43-47 21. Deitch EA, Specian RD. Endotoxin-induced bacterial translocation and mucosal permeability: role of xanthine oxidase, complement activation and macrophage products. Crit Care Med 19:785-791, 1991. 22. O’Dwyer ST, Michie HR, Ziegler TR, Revhaug A, Smith RJ, Wilmore DW. A single dose of endotoxin increases intestinal permeability in healthy humans. Arch Surg 123: 1459-1464, 1988. 23. Pignata C, Budillon G, Monaco G, Nani E, Cuomo R, Parilli G, Ciccimarra F. Jejunal bacterial overgrowth and intestinal permeability in children with immunodeficiency. Gut 32:879-882, 1990. 24. Vaughan WG, Horton JW, Walker PB. Allopurinol prevents intestinal permeability changes after ischemia-reperfusion injury. J Pediatr Surg 27: 968-972,1992. 25. Unno N, Fink MP. Intestinal epithelial hyperpermeability. Gastroenterol Clin North Am 27: 289-307, 1998. 26. Fink MP. Nitric oxide and the gut: one more piece in the puzzle. Crit Care Med 27: 248-249,1999. 27. Caty MG, Guice KS, Oldham KT, et al. Evidence for tumor necrosis factor-induced pulmonary injury after intestinal ischemia-reperfusion injury. Ann Surg 1990; 212: 694-700. 28. Mangino MJ, Anderson CB, Murphy MK, et al. Mucosal arachidonate metabolism and intestinal ischemia-reperfusion injury. Am J Physiol 1989；57：G299-307 29. Welbourn R, Goldman G, Paterson IS, et al. Ischemia-reperfusion injury: pathophysiology and treatment. Br J Surg 1991; 78: 651-655 30. Simpson R, Alon R, Kobzik L, et al. Neutrophil and nonneutrophil mediated injury in intestinal ischemia-reperfusion. Ann Surg 1993; 218: 444-454 31. Souba WW, Smith RJ, Wilmore DW. Glutamine metabolism by the intestinal tract. J Parent Ent Nutr 1985; 9: 608-17. 32. Souba WW, Herskowitz K, Klimberg VS, et al. The effects of sepsis and endotoxemia on gut glutamine metabolism. Ann Surg 1990; 211:543-51. 33. Marshall JC et al. The microbiology of multiple organ failure: The proximal GI tract as an occult reservoir of pathogens. Arch Surg 1998;123:309 34. Deitch EA, Taylor M，Grisham M，et al. Endotoxin-induced bacterial translocation and increases xanthine oxidase activity. J Trauma 1989; 29:1679-83. 35. Deitch EA. Bacterial translocation of the gut flora. J Trauma 1990; 30：s184—s189. 36. 王宝恩，赵淑颖，张淑文. 内科成人急性呼吸窘迫综合征的中西医结合诊断与治疗. 中 西医结合杂志，1981；1（2）65-68. 37. 次秀丽，王宝恩，张淑文等. LPS+ TNF-α致休克大鼠胃肠运动及屏障功能的改变. 世界 华人消化杂志，1999；7（6）：510-512. 38. 次秀丽，王宝恩，郭昌燕等. 厚朴对正常和内毒素休克大鼠胃肠活动影响的实验研究. 中 国中医药科技，1999；6（3）：154-156. 39. Schweinburg F, Fine J. Evidence for a lethal endotoxaemia as the fundamental feature of irreversibility in three types of traumatic shock. . J Exp Med 1960;112:793–800. 40. 于勇。IgA在肠道免疫屏障中的作用及其创伤后的改变[J]。《国外医学》创伤与外科基 本问题，1994,15(1):15-18. 41. 刘建华，张英谦，黄波等。内毒素血症时小鼠Th1、Th2细胞的变化以及黄芪的免疫调 节作用[J]。中华儿科杂志，2003,8,41(8):613-614 42. Marshall JC: Descriptors of organ system dysfunction for the multiple organ dysfunction syndrome (MODS). In: Clinical Trials for the Treatment of Sepsis. Vincent J-L, Sibbald WJ (Eds). Berlin, Springer-Verlag, 1995, pp 122-138。 43. 王宝恩，赵淑颖，张淑文等. 中医“下法”在内科急症中的应用. 友谊医刊，1983，4 （1）：14-16. 44. 王宝恩，赵淑颖，张淑文. 内科成人呼吸窘迫综合征的中西医结合诊断与治疗. 中西医 结合杂志，1981，1（2）：65—68. 45. 张淑文，王宝恩. 中医药配合西医疗法治疗感染性多脏器功能不全患者225例临床观察。 中医杂志，2001；42（1）：25-27 46. 王宝恩。多系统器官功能衰竭的概念与诊断。中国危重病急救医学，1995；7（6）：331-333 47. 张淑文，王超，阴赪宏等。多器官功能障碍综合征诊断标准与病情严重度评分系统的多 中心临床研究。中国危重病急救医学，2004，16（6）：328-332