抗栓治疗

常见心血管疾病溶栓和抗栓治疗 【定义】 1、血栓形成：凝血酶和血小板的作用是血栓形成中相互促进的两个主要环节，而抗栓治疗则主要针对这两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。 2、抗栓（凝）药物：心血管系统常用的是 ① 接凝血酶抑制剂，如普通肝素、低分子肝素，主要是通过激活抗凝血酶Ⅲ发挥抗凝作用。 ② 维生素K依赖性抗凝剂，如华法令，主要抑制肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化。 3、抗血小板药物：心血管系统常用的是 ① 环氧化酶抑制剂：阿司匹林 ② 血小板ADP受体拮抗剂：氯吡格雷 ③ 血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂：替罗非班 4、溶栓（纤溶）药物：其激活纤溶酶原形成纤溶酶，使纤维蛋白降解而溶解已形成的纤维蛋白血栓，但不能溶解血小板血栓。常用药物有： ① 第一代纤溶药物：尿激酶、链激酶，不具有纤维蛋白选择性。 ② 第二代纤溶药物：组织型纤溶酶原激活剂（tPA），具有纤维蛋白选择性。 ③ 第三代纤溶药物：包括tPA的变异体r-PA、TNK-TA等。半衰期延长和增加了纤维蛋白亲和力。 【治疗要点】 1、急性ST段抬高的心肌梗死：闭塞性血栓的主要成分是以纤维蛋白作为网状结构的“红色血栓”，是纤溶药物的底物。 1 溶栓适应症： 1 持续胸痛≥半小时，含硝酸甘油不缓解。 2 相邻两个或更多导联ST段抬高在肢体导联＞0.1mv、胸导＞0.2mV 或者新出现的左束支传导阻滞。 3 发病≤12小时 ，最佳时间是3小时内。 4 若发病后12-24小时，患者仍有严重胸痛，并且心电图ST段抬高明显伴有R波者，仍可考虑溶栓治疗。 5 年龄＜75岁 。ST段显著抬高的年龄大于75岁者，经慎重权衡利弊后仍可考虑。 2 溶栓禁忌症： 绝对禁忌症： 1 既往任何时间发生的颅内出血或不明原因卒中。 2 之前6个月内发生过缺血性卒中（包括TIA），不包括3小时之内的缺血性卒中。 3 中枢神经系统受损或肿瘤或房室畸形、脑血管结构异常。 4 近期重大外伤、外科手术、头部损伤（之前3周内） 5 过去1个月内发生胃肠道出血。 6 已知的出血性疾病（月经除外） 7 可疑主动脉夹层。 8 8.24小时内曾行无压迫性穿刺（如肝活检、腰椎穿刺等） 相对禁忌症： 1 近期（2-4周内）有内脏出血。 2 出血性疾病或有出血倾向者，口服抗凝药治疗中。 3 妊娠或产后1周内。 4 未控制的严重高血压（收缩压大于等于180mmHg或/和舒张压大于等于110mmHg） 5 重症肝病。 6 感染性心内膜炎。 7 活动性消化性溃疡。 8 近期（2-4周内）做过外科手术或活体组织检查，心肺复苏术后（体外心脏按压、心内注射、气管插管）或有外伤史者。 9 不能实施压迫的血管穿刺。 10 对扩容和升压药无反应的休克。 11 二尖瓣病变合并房颤且高度怀疑左心房内有血栓者。 12 糖尿病合并视网膜病变。 3 溶栓步骤： 1 抗血小板治疗：如无阿司匹林过敏，所有患者即刻嚼服阿司匹林300mg，此后应长期服用阿司匹林75-160mg/d。氯吡格雷：年龄≤75岁，给予符合剂量300mg口服，维持剂量75mg/天。 ② 溶栓前查血常规、血小板计数、出凝血时间、血型、心肌标记物和18导联心电图 ③ 药物选择： 非特异性溶栓剂： a.尿激酶（UK）：150万IU加入100ml5% 葡萄糖液或生理盐水中，静脉滴注， 30-60min，溶栓结束12h后皮下注射低分子肝素q12h，共3-5天。 b. 重组链激酶（rSK）：150万U加入100ml5% 葡萄糖液或生理盐水中，静脉滴注， 60min；6-12h后皮下注射低分子肝素q12h。 选择性作用于血栓部位纤维蛋白的药物： c. 重组组织纤溶酶原激活剂（rt-PA）：先给普通肝素60单位/kg 静脉快速推注，最大剂量为4000-5000U，同时给予（下列一种方法）： 国际习用法：15mg，iv，随后0.75mg/kg（最大量50mg）在30min内iv.drip，余下以0.5mg/kg（最大量35mg）在60min内iv.drip，总量≤100mg。 国内试用法：8mg，iv，42mg于90min内iv.drip。总量50mg。 rt-PA用完后即应用普通肝素12单位/kg静脉输注，最大剂量为1000U/h，48h,监测APTT：用药后3小时，6小时，12小时及24小时检测达到50-70s或为参考值的1.5-2.0倍，以后再改为皮下低分子肝素q12h，3-5天 d．瑞替普酶（r-PA）：10单位+10单位，间隔30分钟，分2次静脉快速推注。 e．替奈普酶（TNK-tPA）：溶于10ml生理盐水中单次静脉快速推注：体重<60kg 30mg；体重60-70Kg 35mg；体重70-80kg 40mg；体重80-90kg 45mg；体重≥90kg 50mg。 ⑷监测项目： ① 症状和体征 ② 心电图：溶栓开始后3小时内每半小时复查一次心电图，并胸壁导联定点固定标记 ③ 发病后6、8、10、12、16、20小时查CK、CK-MB。 ④ 用肝素者定期复查PT、APTT ⑸评价冠脉再通的指征： 1 直接指征：90分钟冠造TIMI血流分级达2、3级者明血管再通，但2级者通而不畅。 ② 间接指征：如在溶栓后2小时内有以下2条或以上（第b和c组合不能判断再通），可临床考虑血管再通： a. 胸痛在2小时内突然减轻或消失； b. 心电图抬高的ST段迅速（30分钟内）回降>50%，甚至回到等电位线； c. 出现再灌注心律失常（短暂的加速性室性自主心律、房室或束支传导阻滞突然消失，或下后壁心肌梗死的患者出现一过性窦性心动过缓、窦房传导阻滞）或低血压状态； d. 血清CK或CK-MB酶峰值分别提前至16小时和14小时以内。 ⑹溶栓的并发症： ① 轻度、重度或危及生命的出血：皮肤黏膜出血、咯/呕血、颅内出血等。 ② 再灌注性心律失常：部分可引起血流动力学异常 ③ 一过性低血压或过敏反应 2、非ST段抬高的急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛和非ST段抬高的心肌梗死）： 非闭塞性血栓的主要成分是以血小板为主的“白色血栓”，应抗栓不溶栓治疗。 1 抗血小板治疗： 1 环氧化酶抑制剂：阿司匹林可减低患者的短期及长期死亡率，若无禁忌，所有患者应尽早接受阿司匹林治疗，起始负荷剂量为300mg：一旦出现症状立即首选肠溶阿司匹林300mg嚼服 ，以后改为长期服用小剂量75-100mg/d维持治疗。介入治疗前2-3天即开始使用150-300mg/d，持续用至介入支架置入1月后改为100mg/d长期服用。 2 二磷酸腺苷受体拮抗剂（ADP）：噻氯匹定起效较慢、副作用较多，已很少应用。氯吡格雷：应早期给予氯吡格雷符合剂量300mg，若采用早期介入治疗，也可给予600mg符合剂量，后改为75mg/d维持治疗。对于非ST段抬高型ACS患者不论是否行介入治疗，小剂量阿司匹林和氯吡格雷连用为常规治疗，应联合应用12个月。对阿司匹林过敏或不能耐受的患者，氯吡格雷可代替阿司匹林作为长期的抗血小板治疗。新一代的ADP受体拮抗剂为普拉格雷及替格瑞洛，普拉格雷不可逆抑制ADP受体，用法，首次60mg负荷量，维持剂量10mg 每天1次，禁用于有缺血性卒中及TIA及年龄大于75岁者。替格瑞洛是可逆性ADP受体拮抗剂，起效更快，除有严重心动过缓外，可用于所有非ST段抬高型ACS患者，首次180mg负荷量，，维持剂量90mg ，每天2次。 3 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa （GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂：激活的GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，形成在激活血小板之间的桥梁，导致血小板血栓形成，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能有效与血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体结合，迅速抑制血小板的聚集。包括阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽，以上三种均适用于ACS患者急诊PCI，可明显减低急性和亚急性血栓形成的发生率，如果在PCI前6小时内开始应用效果更好，若未行PCI，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可用于高危患者，尤其是心肌标志物升高，或尽管接受合适的药物治疗症状仍持续存在或两者兼有的患者。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂应持续应用24-36小时，不推荐常规联合应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂和溶栓药。对持续性缺血或有其他高危特征的病人准备行介入治疗或介入治疗术中发生慢血流或无再流现象者，应考虑使用替罗非班(tirofiban)0.4ug/kg/min，iv.drip30min，随后0.1ug/kg/min，iv.drip2-5天；同时普通肝素5000IU，iv，随后1000IU/hiv.drip。调整肝素剂量，使APTT控制在正常水平的1.5-2倍。 4 环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂：对阿司匹林不能耐受或禁忌者，也可选用西洛他唑替代阿司匹林，与氯吡格雷联用。 2 抗凝治疗： 除非禁忌，所有患者应在抗血小板治疗的基础上常规接受抗凝治疗，常用的抗凝药物包括普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、磺达肝葵钠（fondaparinuxsodium）和比伐卢定（bivalirudin），需紧急介入治疗者，应立即开始使用UFH或者LMWH或比伐卢定。对于选择保守治疗且出血风险高的患者，应优先选择磺达肝葵钠。 1 UFH：推荐剂量为先给予80U/kg静注，然后以18U/kg.h的速度静脉滴注维持，治疗过程中需注意开始用药或剂量调整后6小时测定APTT，根据APTT调整用量，使APTT控制在45-70s。未口服阿司匹林的患者停用UFH后可能使胸痛加重，与停用UFH后引起继发性凝血酶活性增高有关，因此，UFH以逐渐停用为宜。对中高危未用肝素治疗的患者可静脉普通肝素5000U，再以1000U/h静滴24-48h后，改为低分子肝素皮下注射q12h，3-5天。 2 LMWH：低分子肝素与普通肝素相比有更多的优势，有更合理的抗Xa因子及IIa因子活性比例的作用，可以皮下应用，不需要实验室监测，疗效肯定、使用方便。参考剂量：依诺肝素40mg或那屈肝素0.4ml或达肝素5000-7500IU，皮下注射，每12小时一次，通常在急性期用5-6天。对肾功能不全者，LMWH易蓄积，需谨慎应用或调解剂量。肝素应用期间应监测血小板计数以早期检出肝素诱导的血小板减少症。磺达肝葵钠是Xa因子抑制剂，在降低非ST段抬高型ACS缺血时间方面的效果与LMWH相当，但出血并发症明显减少，因此安全性较好，但不能单独用于介入治疗中。磺达肝葵钠用法：无严重肾功能不全患者，初始剂量2.5mg静脉注射，随后2.5mg每天1次皮下注射，共8天。 3 直接抗凝血酶的药物：在接受介入治疗的非ST段抬高型ACS人群中，用直接抗凝血酶药物比伐卢定教联合应用普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的出血并发症少，安全性更好，临床效益相当。比伐卢定用法：两段给药（0.25mg/kg冲击量后，12h每小时静脉注射0.5mg/kg，随后36小时0.25mg/kg），如果12小时期间APTT大于75s应当减量。PCI术中抗凝治疗：先静脉推注0.75mg/kg，再静脉滴注1.75mg/kg.h，一般不超过4小时。 3、慢性稳定型冠状动脉疾病 ⑴对所有的稳定型、慢性冠状动脉疾病的患者建议长期口服阿司匹林 75-150mg/d，不能耐受阿司匹林的患者，可改用氯吡格雷75mg/d为替代治疗。 ⑵对有高风险的稳定型慢性冠心病患者，推荐在服用阿司匹林的基础上加用氯吡格雷 。 4、心房颤动的抗血栓治疗 1 非瓣膜病的持续性或永久性心房颤动 1 对于所有房颤患者，除了低危患者（不分性别，年龄小于65岁，孤立性房颤）与有抗栓治疗禁忌症外，均应口服抗栓药物治疗。 2 对于CHA2DS2-VASc 评分为1时，口服抗栓药物包括：计量调整的华法林（INR在2.0-3.0）、口服直接凝血酶对抗剂（达比加群）、口服Xa因子拮抗剂（利伐沙班、阿哌沙班） 3 对于CHA2DS2-VASc 评分为≥2时，口服抗栓药物包括：计量调整的华法林（INR在2.0-3.0）、口服直接凝血酶对抗剂（达比加群）、口服Xa因子拮抗剂（利伐沙班、阿哌沙班） 4 女性患者，年龄小于65岁孤立性房颤（但对于CHA2DS2-VASc 评分因为性别原因计分为1），实为低分风险患者，无需抗栓治疗。 5 当患者拒服抗栓药时，应考虑抗血小板药物治疗，联合应用阿司匹林75-100mg加氯吡格雷75mg/d，或更低效的阿司匹林75-325mg/d。 6 新型抗凝药：达比加群酯（Dabigatran etexilate）的指南推荐 ：The EMA 推荐用于包括以下至少一个危险因素的非瓣膜型房颤患者：中风史，TIA或系统性血栓；LVEF<40%; 症状性心衰; 年龄≥75 岁或 ≥65 岁包括下列一种情况——糖尿病，冠心病，高血压。FDA 同意150 mg b.i.d与75 mg b.i.d用于严重肾功能不全患者， 而EMA 同意了110 mg b.i.d. and 150 mg b.i.d. 两种用法。 7 利伐沙班：是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。 利伐沙班（ Rivaroxaban） 指南推荐 ：20 mg 或15 mg /天 (肌酐清除率 30–49 mL/min的患者） ，利伐沙班已被FDA与EMA及许多国家批准用于非瓣膜型房颤。 8 阿哌沙班  ( Apixaban )  指南推荐 ：5 mg b.i.d或2.5 mg b.i.d. 用于 ≥80 岁, 体重≤60kg 或血肌酐≥1.5 mg/dL (133 mmol/L）患者 ，虽然目前FDA与EMA暂未批准用于临床，但两个大规模临床试验提示是目前新药中效益最好的，因而一定会批准。 9 新的口服抗凝药物均为速效制剂，因而当由华法令转为新的口服抗凝药时不必有重叠期，而华法令起效时间较长，因而由新的抗凝药转为华法令时应有2-3天的重叠期。外科手术时这类抗凝药物，由于其均为短效制剂；因而不需用低分子肝素来进行过度，术后根据情况亦可很快恢复使用。当CHA2DS2-VASc 评分为1时， 阿派沙班与二种剂量的达吡加群 (110 mg b.i.d. 与150 mg b.i.d.) 都有很好的临床效果。 当CHA2DS2-VASc评分≥2, 所有的三种新的口服抗凝药物均优于华法令。 无证据表明一种新型口服抗凝药优于另一种新型口服抗凝药。 三种药物均比华法林显著降低颅内出血风险，达比加群150mg bid可以降低缺血性卒中风险，阿哌沙班可以减低总死亡率。 ⑵瓣膜病的心房颤动 ① 瓣膜置换术的病人应终身华法林抗凝治疗 ② 瓣膜病未置换瓣膜并有持续性或永久性心房颤动者，也应抗凝治疗，建议选择华法林抗凝治疗。 ⑶口服华法林注意事项 ① 从小剂量开始2-3mg/d，逐渐调整剂量 ② 必须监测INR，目标INR依病情而定，一般为2.0-3.0 ③ 用药前和用药中要了解病人的年龄、疾病状况、生活习惯、用药史等 ④ 一般不与阿司匹林联合应用 【预后】 1、冠心病积极抗栓治疗可减轻心绞痛的发作，减少心肌梗死和其他心血管事件的发生。 2、心房颤动的抗栓治疗可减少心外器官的栓塞和脑卒中的发生。 附：CHA2DS2-VASc卒中风险评分：欧洲心脏病协会（ESC）2012心房颤动指南 参考文献： 1、 急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗中国专家共识 2、 慢性稳定性心绞痛诊断及治疗指南 3、 欧洲心脏病协会（ESC）2012心房颤动指南 4、 八年制内科学第二版 5、 非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断与治疗指南 6、 急性ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南2010 7、 2012ESCST段抬高型心肌梗死指南 8、 人卫版2013第八版内科学 （赵冬婧）