科学基金标书下载－利用模式动物研究遗传性出生缺陷的发生机理

科学基金标书下载－利用模式动物研究遗传性出生缺陷的发生机理 项目名称: 利用模式动物研究遗传性出生缺陷的发 生机理 首席科学家: 孟安明 清华大学 起止年限: 2005.12至2010.11 依托部门: 教育部 一、研究 1. 大规模诱变产生神经系统和心脏发育突变体并定位突变基因 果蝇、斑马鱼和小鼠都适于进行大规模诱变研究～我们将通过ENU诱变技术、P-转座子插入诱变技术、反转录病毒插入诱变技术创造大量的神经系统和心脏发育突变体～建立起我国自己的出生缺陷模式动物资源库。我们将用果蝇筛选心脏发育缺陷和神经病变的突变体～用斑马鱼筛选头部和心脏发育缺陷的突变体～用小鼠筛选神经系统缺陷的突变体。对这些突变体的表型,包括伴生性其它缺陷,进行详细的～并从突变体中克隆突变基因。 2. 研究神经系统和心脏发育的基因调控网络 利用获得的突变体,检测相关已知基因的表达谱是否发生改变,利用差减杂交、mRNA差异显示、DNA芯片、质谱分析等技术发现在突变体胚胎和正常胚胎中差异表达的新基因,利用酵母双杂交、亲和层析等技术寻找与突变基因编码产物互作的新因子,通过基因系统、转基因等途径研究相关基因之间的上下游关系和调控机理。通过这些研究将不断地发现与神经系统和心脏发育相关的新基因、甚至新的信号通路～并不断充实这些信号通路和基因所涉及的调控网络。 3. 对在早期神经系统和心脏中表达但功能未知基因的功能研究 选择一些在早期神经系统和心脏中表达、可能与TGF,、Wnt和Fgf信号通路相关、而在相关组织器官发育中的功能不明确的基因～利用动物基因敲除技术、靶基因选择诱变技术和转基因技术等研究它们的生物学功能,本项目筛选出的新基因,包括人和动物的,也将用这些方法进行研究。这类反向遗传研究不仅可以阐明基因的功能～从分子水平上更深入地了解神经系统和心脏发育的机理～也将产生许多人类神经系统出生缺陷和先天性心脏病的动物模型。 4. 分析我国神经系统缺陷和先天性心脏病新生儿的致病机理 收集神经系统缺陷和先天性心脏病新生儿家系样本, 选择可引起模式生物神经系统或心脏发育缺陷的基因～通过基因信息学方法查寻人类同源基因～用这些基因作为候选基因～利用关联分析和连锁分析等手段定位相应出生缺陷儿的致病基因。利用差减杂交和DNA芯片等技术～比较正常流产胎儿和死亡畸形胎儿基因表达差异～寻找出在相关组织中特异表达的一些功能未知基因～再在动物上通过突变和转基因等研究它们的功能。 二、预期目标 总体目标: 出生缺陷是影响我国人口素质的一个重要因素～并造成严重的社会和经济负担。本项目将充分综合利用小鼠、斑马鱼、果蝇的取材及遗传操作性的优势～以在我国高发的神经系统缺陷和先天性心脏病为主攻方向～一方面高通量筛选建立出生缺陷的动物模型～发现在神经管形成和分化及心脏发育中起重要作用的新的信号通路和新的基因～深入了解它们发挥其功能的分子机制和调控网络～推动我国发育生物学学科的发展,另一方面结合临床样品～分析它们与出生缺陷的关系～从而更全面、系统地认识神经系统缺陷和先天性心脏病的分子基础～为我国的人口出生缺陷研究提供新的理论、检测技术和个性化预防措施,促进我国在人口 出生缺陷研究领域与国际前沿接轨～形成能够持续进行创新性研究的能力,取得一批重要的、具有独立知识产权的研究成果～在国际同类领域占有一席之地,同时培养一批高水平研究人才～保障开展高水平研究的持续性。 五年目标: 1. 收集大量的神经系统缺陷和先心病患者家系样本～定位5-10个突变基因～建 立一些检测技术。 2. 进一步完善小鼠、斑马鱼、果蝇的诱变筛选和功能研究技术平台,建设我国的 这几种模式动物的遗传资源库,收集大量的先天性心脏病和早期神经系统缺 陷家系样本。 3. 通过高通量、大规模诱变的正向遗传操作～创造150-200个先天性心脏病、 神经系统缺陷的动物模型,结合反向遗传学操作～确定50个以上的新基因的 功能或已知基因的新功能。 4. 利用先天性心脏病、神经系统缺陷的动物模型～进行基因相互作用调控网络 的分析～发现几条新的信号通路～并由此获得更多的新基因～进一步充实神 经系统发育和心脏发育等过程的基因调控网络。 5. 在国际主流杂志,IF>3,上发表论文80-100篇～并争取在Nature、Science、 Cell上发表2,3篇论文～申请发明专利10项以上。 6. 在发育生物学和遗传性出生缺陷研究领域造就一支高水平的科研队伍～培养 一批博士研究生,50-80人,、硕士研究生,30-50,和博士后研究人员,>30, 三、研究 ,一,总体思路和技术路线 本项目的中心学术思想是充分利用模式动物的优势～从分子、细胞和个体水平阐述早期神经系统和心脏等发育过程的基因调控网络～了解各节点的失控与神经系统发育缺陷和先天性心脏病的关系～着眼于相关出生缺陷的检测和预防。在技术上采用“四结合”的策略～即反向与正向遗传分析相结合、动物研究与人类临床研究相结合、点,面,网相结合、不同模式动物相结合～从而保证本项目的研究既有深度、又有广度～能够不断产生有创新性的、有自主产权的研究成果～有持久发展的潜力～既能取得理论性的成果、又能够指导临床诊断。 本项目的总体技术路线汇总如图: 神经系统、心脏缺陷动物 模型 差异表达、 互作分析 转座子和ENU诱变及基因敲除 克隆动物 致畸基因 新基因鉴定 功能分析 克隆人 差异表达、 致畸基因 相关基因调控网络 互作分析 人神经系统、心脏缺陷儿 反向与正向遗传分析相结合:所谓正向遗传分析是指从表现型,功能,发现基因的分析～而反向遗传分析是指从基因研究其功能的分析。在这两方面模式动 物都具有优势。在正向遗传分析方面～本项目将利用化学诱变剂和外源DNA插入诱变法～在小鼠、斑马鱼和果蝇上创造大量的神经系统和心脏发育突变体～,从突变体中定位和克隆出突变基因～通过分析在突变体胚胎中表达正常基因能否修复突变体的病理表型来确认基因的功能,另一方面～从人的相关出生缺陷的临床 Wnt、Fgf信号通样品中鉴定克隆突变基因。在反向遗传分析方面～遴选TGF,、 路上的一些功能不明的基因～以及从相关的动物突变体和出生缺陷儿筛选出表达异常的基因～然后利用基因敲除、转基因、反义寡核苷酸抑制等技术研究它们在神经系统和心脏发育中的功能。 动物研究与人类临床研究相结合:本项目将把在模式动物上找出的影响神经系统和心脏发育的重要基因～用做候选基因去鉴定人类出生缺陷的基因。另一方面～从人类出生缺陷儿鉴定出的新基因～将利用模式动物来研究它们的作用机制。同时～获得的动物疾病模型将来还可以用来筛选治疗性药物。 点,面,网相结合:组织器官的形成和分化通常涉及多条信号通路和许多的基因～它们在一个大的调控网络中相互作用。我们通过改变单个基因获得一种出生缺陷的动物模型,突变体,后～将通过差减杂交法、mRNA差异显示法、DNA芯片、蛋白质组学分析等方法发现表达谱发生了改变的新基因～也将利用酵母双杂交等方法克隆与突变基因互作的基因～然后通过基因过量表达、基因敲除、报告基因分析等分子生物学、细胞生物学和生物化学手段研究这些基因之间的相互作用关系～从而不断充实有关发育途径的基因调控网络～最终希望能通过找到影响发育和疾病网络的关键节点～来解决有关疾病的遗传异质性问题。 不同模式动物相结合:本项目选用三种不同的模式动物～它们各具优点。果蝇具有耗资少、传代快～很容易产生数以千计的突变家系～适于大规模的筛选和基因功能的初步研究～其缺点是它代表无脊椎动物～其某些组织器官的结构与人的相差较远。斑马鱼是脊椎动物～与人的进化关系更进一步,其胚胎透明～在母体外发育～易于观察发育过程,它还具有超强的繁殖能力～可以进行大规模随机诱变筛选隐性突变体～易于进行基因干涉研究～也适合做药物筛选活体系统,其缺点是对基因组中特定基因的定向突变非常繁琐。小鼠是哺乳动物～在组织器官结构上与人的更相似～有成熟的基因敲除技术～也可进行随机诱变筛选突变体～但因其繁殖力较低～筛选隐性突变体较困难～同时还有养殖成本高、观察胚胎不方便等缺点。不同的物种上～易于诱变的基因位点可能也有所不同。在本项目的研究中～我们将利用三种模式动物的互补性和基本发育机制的相同性～用不同的物种对重要基因的作用机制进行相互验证～以期快速得到准确、可信的研究结论。 ,二,创新点与特色 尽管迄今已经定位出一些人类神经系统和心脏出生缺陷的致病基因～也已获得这些出生缺陷的部分动物模型～但目前对神经系统和心脏等的早期发育的分子机制还知道得很有限～并且很多人类神经系统和心脏出生缺陷的遗传因素还有待发现。我们利用模式动物人工诱变的随机性和规模化以及其它的遗传操作性～从源头和基础做起～可望发现影响神经系统和心脏发育的许多新的信号通路和新基因～建立和不断充实有关的基因调控网络～取得一批具有独立知识产权的成果。本项目将分子、细胞研究与动物个体研究相结合～获得的研究结论更真实 可靠。如前一部分所述～我们将充分利用不同模式动物的优势互补性～综合利用各种分子、细胞和遗传学等手段～重视点,面结合～从而保证创新研究的持久性和高产出率。本项目还重视动物研究与临床研究结合～二者互动～将促进阐明我国高发性出生缺陷的分子机制。 此外～本项目的主要学术骨干都是已在国内脚踏实地地工作了许多年的优秀留学回国人员～他们以前在国外期间取得了引人注目的科学研究成果～全职回国后都建立了独立的、有相当规模的实验室～承担过国家重大重点科研课题～在国内也做出了非常出色的研究成果,详见研究队伍,。这样一支忠心报国的稳定的高水平的研究队伍～为实现项目的预期目标提供了充分的保障。 ,三,课题设臵 围绕本项目的预期目标设臵8个课题～课题1、2、3主要是在不同模式动物上筛选神经系统缺陷的突变体～研究影响神经系统发育的基因的功能和基因调控网络～提供神经系统出生缺陷的动物模型,课题4、5主要是在不同模式动物上筛选心脏发育缺陷的突变体～研究影响心脏发育的基因的功能和基因调控网络～提供先天性心脏病的动物模型,课题6主要以从果蝇、斑马鱼和人上鉴定出的重要基因为对象～利用条件基因剔除技术和转基因技术等～研究其小鼠同源基因在神经系统和心脏发育中的特殊功能～获得相应疾病的小鼠模型。课题7的重点是收集人的神经系统出生缺陷和先天性心脏病的样品～并与其它课题组紧密合作～定位这些人类出生缺陷的致畸基因和发现有关的新基因。课题8的重点是利用生物学信息分析手段～挖掘潜在的出生缺陷相关基因～系统归纳研究结果～建立出生缺陷相关基因和信号通路的调控网络。所有课题之间将注意利用不同模式动物的优势互补～研究结果互为利用和促进～深入了解神经系统和心脏疾病的致病分子机制。 1.小鼠听力、视力等神经系统遗传缺陷的分子机制 研究目标:系统地筛选听力～视力等神经系统发育异常的遗传性疾病小鼠模型、 从这些突变小鼠克隆出突变基因～并阐明它们所涉及的信号调控网 络～在相关遗传病人中筛查同源突变。 研究内容:在过去2年中～已建立10余种听力缺陷、3种视力突变和3种肢体 残缺的ENU诱变小鼠品系,《科学通报》～48(22):2308-2314,2003,～ 本课题将进一步通过回交法、微卫星标记等技术进行突变位点的染 色体定位～并克隆突变基因位点。对突变小鼠的异常表型的发生发 育过程进行组织解剖学分析～探讨相关神经细胞增殖、分化、迁移 和神经网络形成等方面的异常,利用原位杂交、基因芯片、蛋白质 组学等方法研究突变基因所涉及的信号调控网络～深入了解相关异 常发育的细胞和分子机理。同时～利用ENU诱变方法继续筛选早期 神经系统发育异常的突变体～不断地扩充遗传性神经系统缺陷的小 鼠资源库。另一方面～用化学诱变结合TILLING技术～定向诱变 Wnt、TGF,、FGF、Shh等信号通路上的一些神经系统特异性表达基 因～确定它们在神经系统发育中的功能。与课题7合作～鉴定人的 神经系统遗传缺陷儿中的致畸基因。 承担单位:南京大学、东南大学 课题负责人:高翔～长江学者特聘教授～41岁～南京大学模式动物研究所 学术骨干: 谢维～长江学者特聘教授～41岁～东南大学遗传研究中心 陈炯～教授～32岁～南京大学模式动物研究所 赵庆顺～副教授～39岁～南京大学模式动物研究所 经费比例: 14.29, 2.利用斑马鱼研究头部和神经系统发育的分子机理 研究目标:从头部发育缺陷的斑马鱼突变体中克隆突变基因,通过ENU诱变筛选 dapper2基因表达异常、并出现神经系统发育缺陷的突变体～克隆 突变基因,阐明有关突变基因所涉及的信号调控网络～在相关遗传 病人中筛查同源突变。 研究内容:在前期工作中～已筛选出10多个分别在前脑、中脑、后脑和脊髓表 现明显缺陷的斑马鱼突变体～部分突变体已在《科学通报》 ,49(20):2078-2082, 2004,上报导。我们将从这些突变体定位和 克隆相应的突变基因。同时～我们发现dapper2是一个重要的 Nodal/TGF,信号调控因子～不仅在中胚层前体细胞表达～也在背部 神经管表达,《Science》～306:114-117～2004,。我们将以dapper2 为标记基因～利用ENU诱变～筛选影响其表达并有神经系统分化缺 陷的突变体～以期克隆到一系列在神经系统发育中起重要作用的、 与Nodal/TGF,信号相关的基因。选择几种重要的突变体～通路DNA 芯片、质谱等分析～发现在突变体上差异表达的新基因。通过检测 突变体中相关标记基因的表达谱和过量表达、反义寡核苷酸抑制等 技术～建立相关基因之间的表达调控网络。与课题7合作～鉴定人 的神经系统遗传缺陷儿中的致畸基因。 承担单位:清华大学、中国科学院遗传发育所 课题负责人:孟安明～长江学者特聘教授～41岁～清华大学生物系 学术骨干: 张建～研究员～38岁～中国科学院遗传发育所 经费比例: 22.85% ,包括首席科学家用于管理和调节的10,, 3.利用果蝇研究早期神经病变的发病分子机制 研究目标:筛选和建立一系列神经病变的果蝇模型～从个体系统上和细胞/分子 水平上详细鉴定这些分离的基因以及参与能量代谢、氧自由基代谢 基因与神经病变的关联。 研究内容:利用已建立起来的P-转座子诱变的果蝇突变体库～在各种胁迫条件 下～从突变库中筛选出影响早期神经病变的果蝇突变体。再从细胞 /分子和个体水平上详细研究这些神经病变的发病机制～并研究这 些突变和环境的相互作用-包括用有关的突变果蝇模型筛选治疗性 药物的候选物。与本申请其他项目组合作～将所得到的结果在斑马 技术如转基因、突变等鱼及小鼠上进行验证。我们将利用各种遗传 技术改变果蝇中与代谢或氧胁迫互作的因子～研究鉴定它们在神经 系统发育中的功能和对神经遗传疾病的影响。 承担单位:清华大学 课题负责人:周兵～教授～39岁～清华大学生物系 学术骨干: 谢佐平～研究员～61岁～清华大学生物系 经费比例: 11.43% 4. 利用斑马鱼研究先天性心脏病的致病分子机理 研究目标:利用重组反转录病毒插入诱变技术～大规模筛选心脏早期发育异常的 斑马鱼突变体～分离、鉴定突变基因～揭示决定心脏早期发育的基 因调控网络～为阐明先天性心脏病的发病机理和进行基因治疗及早 期预防打下深厚的理论基础。 研究内容:对心血管系统被红色荧光蛋白(RFP)特异标记的转基因斑马鱼进行含 绿色荧光蛋白(GFP)标记的反转录病毒介导的插入诱变～大量筛选 心脏早期发育异常的突变体～从突变体分离克隆导致心脏早期发育 异常的突变基因。然后～通过整胚原位杂交、注射mRNA(rescue) 和基因抑制,knock down,等实验～研究不同突变体中各种影响心 脏早期发育的基因的表达情况和它们之间的上下游关系～从而揭示 决定心脏早期发育的网络调控图谱。利用已获得的核转运因子 zNTF2突变引起的斑马鱼心脏突变体～检测其心脏细胞中转运受到 影响的micro RNA前体～探讨micro RNA与心脏发育的关系。与课 题7合作～鉴定先先天性心脏病的致病基因。 承担单位:北京大学、清华大学 课题负责人:张博～教授～38岁～北京大学生命科学学院 学术骨干: 卢胜明～研究员～47岁～北京大学生命科学学院 吴清玉～主任医师/教授～52岁～清华大学第一附属医院 经费比例: 11.79% 5. 心脏发育的基因调控机制 研究目标:利用P因子和化学诱变剂诱变果蝇～筛选具有心脏发育缺陷表型的突 变系及突变基因,以此为基础～利用人类基因组信息资源筛选人类 同源基因作为心脏发育的侯选基因～再根据果蝇心脏基因功能检测 系统确定这些侯选基因的功能及其与心脏发育的关系～最后利用家 系鉴定先心病疾病基因～为建立对胎儿先天性心脏病的预测和早期 诊断的体系提供基础。 研究内容:在前期研究中～利用P,转座子插入诱变和化学诱变～获得了200多 个表现心脏前体细胞畸形的突变品系～其中32个的表型有别于已 知心脏基因的突变表型,《遗传学报》～28:424-432～2001,。我们 将从具有新型表型的突变体中定位和克隆突变基因。另一方面～前 期工作还鉴定到在人和鼠的心脏中表达的近70个新基因～我们拟 将这些基因导入相应的果蝇突变体中～根据心脏前体细胞的恢复情 况确定它们在心脏发育中的功能。同时将与其它课题组合作～用基 因敲除技术研究小鼠同源基因在心脏发育中的作用。结合基因组 学、蛋白质组学和细胞技术,对心脏前体细胞分化的分子机理、信 号传导系统及基因的表达调控进行系统的基础理论研究。 承担单位:湖南师范大学 课题负责人:吴秀山～芙蓉学者特聘教授～52岁～湖南师范大学生命科学学院 学术骨干:张健～长江学者特聘教授～42岁～湖南师范大学生命科学学院 袁婺洲～教授～38岁～湖南师范大学生命科学学院 周建林～副教授～40岁～湖南师范大学生命科学学院 经费比例: 12.14% 6. 利用条件基因剔除技术建立先天性心脏病和神经疾病的小鼠模型 研究目标:进一步扩充条件基因剔除研究所需的组织特异性表达Cre的转基因小 鼠品系～通过条件基因剔除技术研究Dapper2、Pkd1、Pkd2、Carp、 A20,Cyld,Ilk,Nrf-2等一些重要基因在心脏和神经系统发育中的 特异功能～建立多个相应的疾病模型。 研究内容:分离克隆在神经管、头部神经嵴细胞和生心细胞中特异表达基因的启 动子～用其制备在这些细胞中特异表达重组酶Cre的转基因小鼠品 系。选择在哺乳动物神经系统表达但功能尚不明确的Dapper2、与 多囊肾病,伴有心脏发育缺陷,相关的基因Pkd1和Pkd2、以及其 它在神经系统或心脏中表达的基因～以及本项目其它课题从其它物 种鉴定出的重要基因～构建条件基因打靶载体,制备条件基因打靶 转基因小鼠。将条件基因打靶小鼠和组织特异性Cre转基因小鼠杂 交～获得在特定组织细胞中将靶基因剔除的组织特异性基因剔除小 鼠,对这些小鼠进行详细的表型分析和生理生化指标的检测～从而 确定靶基因在神经系统或心脏发育中的作用。获得的组织特异性基 因剔除小鼠可用做相应人类疾病模型～用于相关疾病分子机理的研 究以及药物和治疗方案的筛选和评价。 承担单位:军事医学科学院、四川大学华西医院 课题负责人: 杨 晓～研究员～37岁～军事医学科学院生物工程研究所 学术骨干:胡宝成～副研究员～43岁～军事医学科学院生物工程研究所 周钦～副教授～32岁～四川大学华西医院 经费比例: 11.43% 7. 人类遗传性神经系统出生缺陷和先天性心脏病的基础研究 研究目标:筛选遗传性先天性心脏病和神经管畸形相关疾病的家系～获得患者的 病理样本～定位几个相关的致病基因,了解基因突变与同型半胱氨 酸、叶酸、维生素B代谢之间的关系～阐明高同型半胱氨酸诱发12 神经管畸形和先天性心脏病的具体机制,利用动物模型深入研究有 关基因的作用机理。 研究内容:通过孕期监测和在医院发现并确诊的先天性心脏病和神经管畸形相关 疾病病例～与其它课题组合作～通过候选基因法、连锁分析等方法 发现致畸、致病基因～结合染色体检测技术、GC/MS、酶学分析、 免疫学、病理学的方法诊断病因～了解基因突变与同型半胱氨酸、 叶酸、维生素B代谢之间的关系。分析其家族史及其他相关危险12 因素～运用流行病学的手段来阐明遗传因素在发病过程中的作用。 并对相应的组织标本进行详细的病理学、免疫学研究～了解细胞凋 亡的过程～阐明高同型半胱氨酸诱发神经管畸形和先天性心脏病的 具体机制。并将候选的基因定位、克隆～应用于动物模型～了解异 常基因的表达情况。比较相关死亡胎儿及人工流产的正常胎儿神经 系统或心脏的基因表达变化～发现新的基因～利用细胞系和模式动 物进一步研究这些基因的功能和作用机理。 承担单位:华中科技大学同济医学院～中国医学科学院 课题负责人:罗小平～主任医师/教授～40岁～华中科技大学同济医学院 学术骨干: 魏 珉～主任医师/教授～59岁～中国医科院北京协和医院 许彩民～研究员～54岁～中国医学科学院基础医学研究所 黄粤～副研究员～31岁～中国医学科学院基础医学研究所 经费比例: 13.57% 8. 遗传性出生缺陷的生物信息学研究 研究目标:利用生物学信息分析手段～挖掘潜在的出生缺陷相关基因～系统归纳 研究结果～建立出生缺陷相关基因和信号通路的调控网络。 研究内容:建立研究出生缺陷机制的网站～利用面向互联网的数据库技术为该领 域科研人员提供存储、查询及知识发现的信息平台。首先从已发表 的文献中收集整理与出生缺陷有关的基因及其表达与功能的信息～ 初步建立一个基因相互作用的网络模型。然后以模式动物的公共基 因组序列、基因芯片数据、发表的科研文献、以及我们自己的科研 结果为资源～利用各种数据挖掘、文献挖掘的计算机手段发现新的 基因～并利用基于基因同源的理论技术对新基因的结构功能进行预 测～进一步扩充完善基因相互作用的网络模型并找出潜在的关键的 和重要的基因以供实验人员的进一步验证研究。 承担单位:中国科学院动物研究所 课题负责人:韩春生～研究员～37岁～中国科学院动物所 经费比例: 2.50% 四、年度 总体项目: 年研究内容 预期目标 度 第 开展诱变研究～筛选突变体, 完善诱变筛选平台,筛选出40构建靶基因的打靶载体,制备个左右的相关突变品系,收集一 组织特异性表达Cre的转基因50份以上的出生缺陷样品,发小鼠,收集人类出生缺陷样品,表论文20篇左右。 鉴定差异表达基因。 年 继续诱变研究筛选突变体,定筛选出50个左右的相关突变品第 位突变基因,研制基因打靶转系～定位2,3个突变基因,制 基因小鼠,收集人类出生缺陷备3,5种基因剔除小鼠～建立 样品,鉴定差异表达基因和互相应相应疾病的动物模型,鉴定二 作因子,建立“中国模式动物50个左右的基因,收集50份左 数据库” 右的出生缺陷样品,初步建成 “中国模式动物数据库”,发表 论文25篇左右。 年 年研究内容 预期目标 度 继续诱变研究筛选突变体,定筛选出50个左右的相关突变品第 位突变基因,研制基因打靶转系,定位3,5个突变基因,阐 基因小鼠,收集人类出生缺陷明10,15个基因在神经和心脏 样品并定位突变基因,研究基发育中的功能,进一步充实中国三 因的功能。 模式动物数据库”,发表论文30 篇左右。 年 筛选出50个左右的相关突变品第 重点是定位突变基因,研究基系,定位5个左右突变基因,阐 因的功能和基因调控网络。 明20个左右的基因在神经和心 脏发育中的功能和部分基因间四 的相互调控网络,进一步充实中 国模式动物数据库”,发表论文 30篇左右。 年 重点是定位突变基因,研究基定位5个左右突变基因,阐明 因的功能和基因调控网络,研20个左右的基因在神经和心脏第 究几个基因导致的出生缺陷的发育中的功能和部分基因间的 检测技术。 相互调控网络,进一步充实中国 模式动物数据库”,建立3,5五 个基因导致的出生缺陷的检测 技术,发表论文30篇左右。 年