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围产期微小病毒B19感染的研究

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围产期微小病毒B19感染的研究围产期微小病毒B19感染的研究 国外医学妇产科学分册2000年第27卷第1期 白求恩医科大学第二临床学院妇产科(130041) 松综述 李守柔审核 摘要 微小病毒B19感染是人类常见一种传染性疾病,育龄妇女感染率为1.5%。围产期感染微小病毒B19,可导致流产、胎儿水肿、死胎等。由于B19病毒感染可自由地通过胎盘屏障,进入羊膜腔,故胎儿可有先天性感染。有研究表明,B19病毒感染是非免疫性胎儿水肿的重要原因。血清学B19病毒感染存在一定局限性;目前应用的核酸探针杂交技术和聚合链酶反应法(PCR)具有敏感、特异、简便等特点,...
围产期微小病毒B19感染的研究
围产期微小病毒B19感染的研究 国外医学妇产科学分册2000年第27卷第1期

白求恩医科大学第二临床学院妇产科(130041) 松综述 李守柔审核 摘要 微小病毒B19感染是人类常见一种传染性疾病,育龄妇女感染率为1.5%。围产期感染微小病毒B19,可导致流产、胎儿水肿、死胎等。由于B19病毒感染可自由地通过胎盘屏障,进入羊膜腔,故胎儿可有先天性感染。有研究

明,B19病毒感染是非免疫性胎儿水肿的重要原因。血清学B19病毒感染存在一定局限性;目前应用的核酸探针杂交技术和聚合链酶反应法(PCR)具有敏感、特异、简便等特点,可较好地检测母儿B19病毒感染。妊娠合并微小病毒B19感染是否需要治疗,目前尚有争议。有报道表明宫腔内输血可以减少轻B19病毒的毒性和对心肌细胞的损害。对于孕妇,由于目前无特异的防护措施,流行期间应避免到高发地区,以减少胎儿感染机会。 关键词:微小病毒B19 垂直传播 诊断 防治 人微小病毒B19(human parvovirus B19,HPV-B19)是微小病毒族中唯一与人类疾病有密切关系的病毒。1975年,英国科 学家Yvonne cossart在用对流免疫电泳法筛查献血者乙肝病毒时,于B行第19份标本中发现一种单链DNA病毒,经电镜检查,根据其大小和形态确定为微病毒族,故称之为微小病毒B19。有研究[1]表明,HPV-B19与传染性红癍、一过性再障危象、慢性贫血、关节炎及先天性肠闭锁密切相关。近年来,国外有学者[2,3]对围产期HPV-B19感染情况进行研究,发现其与习惯性流产、死胎、胎儿水肿亦有关。现将有关文献综述如下。 HPV-B19分子生物学及流行病学 微小病毒族的病毒是由小的、无包膜的单链DNA组成,可以广泛地感染动物。Pringle将其分成两个亚族:浓核族(感染昆虫)和微小病毒族(感染脊椎动物)。后者包含三个毒属:依赖病毒属、微站病毒属、红细胞病毒属。红细胞病毒属包括HPV-B19和猴微小病毒。所有微小病毒包括B19均呈20面体对称,直径20,25cm的颗粒。免疫电镜观察其呈实心或空心颗粒状态。其基因特征为单链DNA,大小4700,5600nt。HPV-B19的宿主很少,到目前为止尚未发现有允许细胞链使其增殖。 通常认为,HPV-B19DNA复制模式是:病毒的单链DNA在宿主细胞内DNA聚合酶作用下,折成双链DNA,使一个单体变成一个双体,而后在一种目前尚不清楚的机制作用下,使折成双体的DNA分解成两个单体,以其为母链合成病毒颗粒内的正链和反链。 HPV-B19的mRNA编码为非结构蛋白NS和结构蛋白VP,其中VP蛋白分VP1和VP2蛋白。编码NS的mRNA约2.3kb,位于mRNA 左边,NS蛋白的分子量为77.52和34kbDa编码VP1的mRNA约3.1和2.9kb,编码VP2的mRNA约2.2和2.1kb,位于mRNA的右边,VP1蛋白分子量为84kDa,VP2蛋白分子量58kDa。HPV-B19的NS蛋白具有调节P6启动子,调控HPV-B19DNA复制,导致细胞程序性死亡,水解腺苷三磷酸(ATP)而获得能量激活解旋酶,调节DNA的合成等功能。VP蛋白具有抗原特异性。 RNA转录调节:HPV-B19病毒基因转录与其他微小病毒有两 -末端点不同,病毒用单一启动子和位于中间用右侧远端可变3'聚腺苷酸化信号,中间的聚腺苷酸化是非规范AATAAC或ATTAAA型结构,这表明HPV-B19病毒调节基因转录后修饰是在转录的初始阶段。表达NS蛋白的mRNA先于VP蛋白的mRNA产生,在允许细胞链和非允许细胞链呈稳定状态时的二者含量也是不同的。 HPV-B19感染是人类常见一种传染性疾病,孕妇儿童感染[4]。美、日、法、德等国报道结果基本相同,在15岁以前,约有50%儿童血清内可检出特异抗体IgG,80%的成年人可以检测出该种抗体。采用高分辨率的聚合酶反应(PCR)检测HPV-B19病毒DNA,其检出率为1:3000,育龄妇女感染率为1.5%。血中特异性抗体检出率高,并不说明机体内存在HPV-B19病毒,还应同时检测HPV-B19病毒DNA,才有意义。该病毒感染多发生于冬末和春夏,每隔3,4年爆发流行。在病毒血症患者呼吸道分泌液中查出其DNA,显示其以呼吸道传播为主。与其他呼吸道病毒相比,HPV-B19不在鼻咽部复制,粪便中亦未见该病毒分泌,此外 病毒颗粒还可在血清及其制品中发现。由于缺乏脂膜,它具有热稳定性,80?可存活72小时。 感染与妊娠 目前研究已证实,与其它病毒,如风疹病毒、巨细胞病毒感染一样,妊娠期HPV-B19感染,也可威胁胎儿生命。自1985年Brown等首次报道,妊娠期合并HPV-B19感染,可导致流产、胎儿水肿、死胎以来,此方面的研究不断深入。由于HPV-B19感染可自由地通过胎盘屏障,进入腓膜腔,故胎儿可以有先天性感染[5,6]。有报道显示先天性肠闭锁、胎儿肝脏损害与母亲HPV-B19感染有关。Szkaradkiewicz等[7]研究发现,在巨细胞病毒的协同作用下,HPV-B19可导致反复自然流产。有研究表明,HPV-B19感染是非免疫性胎儿水肿的重要原因。非免疫性胎儿水肿少见,可见于染色体异常、心脏畸形、双胎输血综合征及感染等情况,不明原因占50%。在感染因素中,目前认为HPV-B19是较重要的因素之一。由于其感染主要在孕早期侵犯造血组织中的原红细胞系统,导致原红细胞大量破坏,出现胎儿贫血[8];此外它还可特异地破坏心肌细胞[9],导致急性心肌炎、充血性心力衰竭、心包积液,因此出现胎水肿和死胎。尸检多有胎儿及脏器水肿,光镜下见染色质沉积在细胞核周围,电镜下见有病毒颗粒[10]。有人对326例孕妇在妊娠期间合并有HPV-B19感染者进行统计,其胎儿死亡率为16%,与非感染孕妇组胎儿死亡率12%,16%相近;而孕妇中期胎儿死亡率为12%,明显高于非感染组0.6%,而 由HPV-B19感染所致胎儿死亡率约为9%。其原因可能为孕早期受HPV-B19感染后,其垂直传播常发生在孕早期,且与病毒的量和母亲的免疫机能状态有关,垂直传播率约为33%;Jordan等[11]对胎盘绒毛研究发现:对红细胞糖苷脂的免疫性随孕周增加而减少,导致该病毒受体尝试随之降低,从而证实HPV-B19感染主要在孕早期。孕妇患有由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)时,母儿HPV-B19感染率明显提高,且胎儿易形成持续性感染,预后差。事实下,合并HPV-B19感染的孕妇娩出的胎儿多数是正常的,即使在胎儿脐带血中发现IgM,仍可分娩出健康的新生儿,是否留有后遗症,有待进一步观察。 miller等[12]对427例合并有HPV-B19感染孕妇及其子代进行追踪观察,约有9%的胎儿于发妊娠20周内死亡,7例并发胎儿水肿,20周以后只有1例胎儿死亡,新生儿无畸形和远期并发出现。Lowden等[13]强调孕中期由HPV-B19引起的胎儿死亡并不伴有胎儿水肿,故有必要作病原学检测。亦有人追踪观察113例妊娠期间合并宫内HPV-B19感染的新生儿,无明显发育障碍表现。由此可见,HPV-B19影响妊娠的作用机理尚有十分清楚。 最近,Durand等[14]在非免疫性胎儿水肿患儿腹腔积液中检出激活的淋巴细胞,并认为它可作为HPV-B19感染的指标之一。 感染的诊治 由于HPV-B19感染表现复杂,无特殊临床表现,缺乏典型病 理改变,组织分离培养HPV-B19病毒尚未成功,检测特异性抗体IgG、IgM则可以准确地诊断急性或近期是否有感染[15],但是慢性感染和有免疫抑制的患者血中抗体滴度很低,可见血清学检查存在一定局限性。目前应用的核酸探针杂交技术和PCR法具有敏感、特异、简便等特点,可较好地检测母儿HPV-B19感染。机体对HPV-B19感染的免疫形式是以体液免疫为主,且临床状态出现在毒血症之后,因此一旦抗体形成,部分病毒可被中和,表现为抗体阳性率高,而DNA检出率低。在HPV-B19感染导致的胎儿水肿中,即使血中有少量病毒存在,如不经诊治,可形成胎儿持续性感染。当机体患先天性免疫缺陷疾病或AIDS时,机体不能产生特异性抗体,使血清学检查出现假阴性,此时DNA检出率即会很高,胎儿亦可形成持续性感染,预后不良。因此在评估HPV-B19感染时胎儿危害时,不仅要作抗体检测,还应同时检测HPV-B19DNA才能确定其感染。 妊娠期间是否治疗HPV-B19感染患者,仍有争议。孕妇娩出的新生儿多数表现正常,但有2%,10%出现胎儿水肿和胎儿死亡。胎儿水肿可以持续1,2周,胎儿死亡可见于水肿发生后数天至7周,胎儿水肿可以自然消失,娩出正常胎儿。超声检查可以确定胎儿水肿,亦可用母血甲胎儿水肿发生前增高,但不具有特异性,故不能用MAFP做B19感染筛查指标。目前已经开始进行宫腔内治疗严重胎儿B19感染,有数例报道[16,17]可以增加感染胎儿存活机率,但由于缺乏有效的对照组,对宫内治疗价值仍需 进一步研究。在一项比较好的38例胎儿水肿回顾性研究中,12例胎儿水肿患者经过宫腔内输血后,9例娩出正常新生儿;26例未经过输血患者,13例分娩正常新生儿。另有几项实验显示宫腔内输血可以增加胎儿存活率。宫腔内输血可以减轻HPV-B19的毒性和对心肌细胞的损害。也可以应用静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)方式治疗,有人成功地应用此法治疗1例25孕周胎儿水肿患者,但IVIG是否真正降低胎儿水肿还不清楚。 预防HPV-B19传播 有效地预防HPV-B19感染的方法是切断传播途径。对其确切传播方式目前尚不清楚,流行病学显示可能通过密切接触,包括接触空气中的呼吸道的飞沫,在家庭中可以迅速传播,在学校需要数月。在毒血症期于呼吸道分泌物中查到该病毒。HPV-B19在外界环境中稳定,可能成为其飞沫传播的重要因素。HPV-B19可以在80?72小时后仍具传染性,在1例HPV-B19感染流产患者在室内物品表现检测出DNA存在。在感染患者出现症状前后血液中均可检出HPV-B19,血液制品中及尿液中均检出HPV-B19,但不一定通过棋传染。流行病学调查显示,接触不同传染源感染率也有所不同。1.5%孕妇在未接触传染源的情况下,亦可感染B19。医院内感染也比较常见,医患之间均可互相传染,36%,53%易感者可以成为感染病人。血性传播较少见,但血液制品中,特别是凝血因子?和?中约有1/3检测出B19DNA;由于HPV-B19可以对清洁剂和热处理具有一定稳定性,所以从血液制品中消除该病 毒具有一定困难[18]。因此HPV-B19检出阳性者,并非都是感染 患者。 正确处理感染源可以有效降低其危险性,良好的卫生习惯, 如经常洗手,实行分餐制均可预防或部分预防其传染性。有研究 表明:医务人员接触感染患者后洗手较不洗手或偶尔洗手者,感 染率明显降低。对于孕妇和儿童由于目前没有特异的防护措施, 流行期间应该避免到高发地区,以减少胎儿感染机会。一种 HPV-B19疫苗已经从克隆HPV-B19结构蛋白中制出,但尚未进行 临床试用。 参考文献 1Schild RL et al.Ultrasound Obstet Gynecol,1998;11(3):227 2 Vogel H et al.Pediatr Pathol Lab Med,1997;17(6):903-912 3 Giannakopoulou C et al.Clin Exp Obstet Gynecol,1998;25(3):92-93 4 Kelly HA et al.Aust Fam Physician ,1999;28(2):139-144 5 Giannakopoulou C et al.Clin Exp Obstet Gynecol,1998;25(3):92-93 6 Vogel H et al.Pediatr Pathol Lab Med,1997;17(6):903-912 7 Szkaradkiewicz A et al.Ginekol Pol,1997;68(4):181-186 8 Yaegashi N et al.J Infect ,1998;37(1):28-35 9 Respondek M et al.Arch Immunol Ther Exp(Warsz),1997;45(5~6):465-470 10 Field AM et al.J Med Virol,1991;35:85-95 11 Jordan JA et al.Placenta,1999;20(1):103-108 12 Miller E et al.Br J Obstet Gynecol ,1998;105(2):174-178 13 Lowden E et al.South Med J,1997;90(7):702-704 14 Durand B et al.J Gynecol Obstet Biol Reprod(Paris),1997;26(8):828-830 15 Venturoli S et al.J Infect Dis,1998;178(6):1826-1829 16 Rodis JF et al.Am J Obstet Gynecol,1998;179(4):985-988 17 Odibo AO et al.J Ultrasound Med ,1998;17(9):547-550 18 Matsui H et al.J Pediatr Hematol Oncol,1999;21(1):74-76

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