氯吡格雷抵抗与临床应用

氯吡格雷抵抗与临床应用 中西医结合心脑血管病杂志2006年4月第4卷第4期?327? t 综逵与遴展t 摘要:就氯 吡格雷抵抗 发生机制及 其氯吡格雷 的临床应用 做一综述. 关键词:氯 吡格雷;抵 抗:临床应 用 氯吡格雷抵抗与临床应用 王应志,吕吉元,王睿 ClinicalApplicationofClopidogrelandResistance WangYingzhi,LiiJiyuan,WangRui//TheFirstHospital,ShanxiMedicineUniversity(Taiyu an 030001) Abstract:Clopidogrel,onekindofnewstronganticoagulant,hasbeenappliedinclinic,especi allyina— cutecoronaryarteriessyndromeandPTCA.ButtherearedifferentresponsestoClopidogreli nindivid— uals,evenmayberesistancetoClopidogre1.ThisarticlereviewsthemechanismofClopidogr elresis— tanceandtheclinicalapplicationofClopidogre1. Keywords:Clopidogrel;resistance;anticoagulant 中图分类号:R595.3R256.2文献标识码:A文章编号:1672—1349(2006)040327一O3 缺血性事件是临床上动脉血栓形成性疾病病人的主要死亡林联用可明显的改善不稳定型心绞痛(UAP)病人的预后,优于 原因,要改善这类病人的预后,减少病死率,防治血栓形成就显单独应用阿司匹林_8J.PCI—CURE为CURE试验的研究, 得极为重要.而血小板活化在血栓形成中具有重要作用,故临入选2658例病人,随机双盲分为安慰剂组(1345例)和氯吡格 床上常用包括抗血小板药在内的综合措施预防缺血性事件的发雷组(1313例),所有病人均给予阿司匹林.此试验显示,c? 生.动脉粥样硬化(AS)引起的临床事件与血小板密切相关.可降低一级终点事件的31%,在PCI术2d后即可出现,并持续 血小板活化不仅能够促进动脉血栓形成,而且可以参与AS的至30d.术后早期获益可能主要是由于术前服用了氯吡格雷. 形成和发展【1I.氯吡格雷组需再次血运重建的发生率低于安慰剂组(P< 1980年美国FDA推荐阿司匹林作为心脑m管病病人的治0.05).而且氯吡格雷组获益明显高于阿司匹林单用组,并独 疗与预防用药.但近年来发现常规剂量或加大剂量的阿司匹林立于其他的急性和长期治疗(如ACEI,降脂药物,血小板膜纤维 都不能完全抑制血栓素的生成和血小板的聚集,且同时出现血蛋白原GP?a/$b受体拮抗剂等)和PCI治疗.尽管CURE试 栓性疾病_2J,即阿司匹林抵抗.阿司匹林抵抗已经成为增加心验的结果令人振奋,但这些发现仍不能推广至所有的AC~病 血管事件的独立危险因素[引.法国Sanofi公司开发了更强的抗人.近期的一项药物经济分析发现_9J,常规应用氯吡格雷(无论 血小板新药氯吡格雷(clopidogrel,CPG).CPG是一种新型抑制是单用还是和阿司匹林联用)时费用微益比增加,因此该治疗 血小板凝集的噻吩吡啶类衍生物,具有不I=;i=『逆的血小板抑制作仅限于那些阿 司匹林过敏或不能耐受的病人以及行PCI术者 用,广泛应用于急性冠脉综合征(ACS)及行经皮冠状动脉介入CREDO[1o]研究是第一个证实在择期PCI治疗中联合应用 (PCI)治疗的病人.Matetzky等[]报道,在sT段抬高的心肌梗双重抗血小板药物氯吡格雷和阿司匹林有益的临床随机研究. 死病人经过冠脉支架术的PCI病人中,有25%的病人发生氯吡该试验入选2000例病人,证实了PCI治疗后使用氯吡格雷负 格雷抵抗,这也许是发生心血管事件的高危险因素.荷剂量的重要性,不仅支持CURE试验的发现,同时把长期联 1氯吡格霄的目前应用现状合应用氯吡格雷和阿司匹林的适应症扩展到病情稳定和较高的 目前在临床上常用的抗血小板药物是阿司匹林和氯吡格有急性事件的人群.氯吡格雷在CAPRIE,CURE,PCICURE, 雷.2O世纪八几十年代的一系列临床研究证实,对于不稳定心CREIX)这些试验中被广泛的研究.COMMIT/CC.S---2为牛津 绞痛病人,使用阿司匹林可以显着降低50%--72%的病死率及大学设计,我国1250家医院参加.该试验显示,与安慰剂组对 心肌梗死发生率【5l.但随后人们提出了阿司匹林抵抗.为了临比,氯吡格雷治疗组的主要终点事件减少了9%(P=0.002), 床的需要,Sanofi公司开发了CPG,在1997年被美国食品药物住院病死率减少了7%(P=0.03),未见严重出血,脑出血或需 管理局(F1)A)批准用于治疗心肌梗死,脑卒中,血管性疾病输血的大出血增加.意大利罗马完成的ARMYDA一2…研究 等[.CAPRIE试验[']中CPG和阿司匹林对比试验显示,氯吡显示,用负荷剂量的氯吡格雷,6h前用于急性心肌梗死(AMI) 格雷比阿司匹林更能显着的降低这些事件的发生率.该试验还或ACS的PCI病人对减少介人操作所致心肌损伤更为有利. 提示氯吡格雷组可降低一级终点的发生率.氯吡格雷组的总风2氯吡格霄的药理 险降低率降低了8.7%.此试验提示氯吡格雷比阿司匹林具有氯吡格雷是一种新的 不可逆抑制血小板聚集的噻吩吡啶类 更好的抑制血小板的效应,同时明氯吡格雷能够使As事件化合物_1,化学结构与噻氯匹啶(ticlopidine)类似.它产生抗血 的危险性大大降低,抑制了斑块破裂后血栓形成的作用.小板聚集作用是通过抑制二磷酸腺苷(ADP)对血小板的诱导作 CURE试验表明,新型的抗血小板药物氯吡格雷和阿司匹用. - 328-CHINEbEj~RNALOFIN'FEGRA'FIVEMEDICINEONCARDIO-/CEREBROVA SCUIARDIS]O~JkSEApril2006Vo1.4No.4 2.1药代动力学氯吡格雷的原药在体外并无抗栓活性,必须 在体内经肝脏代谢为有效活性产物时才有作用l1.试验证明 在小鼠体内可由肝脏酶p4501A亚族代谢成活性物质,p4502B 亚族将其代谢成非活性物质l】.口服氯吡格雷主要转变为循 环代谢物sR26334,达到最高血药浓度的时间大约为1h.且药 效作用与血药浓度无关u引,作用时间与血小板存活半衰期7 d)有关.生物利用度不受食物影响.口服后2h即显效,4d,7 d达峰值.停药后约5d血小板聚集和出血时间逐渐回落至基 线.氯吡格雷的活性呈剂量依赖性l1. 2.2作用机制氯吡格雷的活性代谢产物可选择性并不可逆 地与血小板膜表面ADP受体P2Y12结合,减少ADP结合位点, 阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用l】,从而促进cAMP依 赖和PGE1诱导刺激的舒血管物质磷酸蛋白(VASP)的磷酸化, 抑制纤维蛋白原与它的血小板受体(糖蛋白GPIIb/ma)结合及 继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/ma复合物的活化,进而抑制 血小板聚集. 此外,氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩 增,从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集.氯吡格雷同时可 降低血小板选择蛋白(P一选择素,CD62p)的表达,表明其可以 抑制血小板的活化【19J. 3氯吡格霄抵抗的发现 氯吡格雷较强的抗血小板聚集的作用已被公认,但即使是 在服用抗血小板药物氯吡格雷的过程中发生致死性心血管疾病 的发生率仍然处于高水平.血小板对氧吡格雷的反应不相同, 对它们缺乏反应或反应降低,称之为氯吡格雷抵抗[20].国外多 数研究认为,以基线水平与用药后血小板的聚集度的绝对值? 10%被视为存在药物抵抗.Nguyen等【21]认为氯吡格雷抵抗是 使用氯吡格雷而没有达到其应有的抗血小板效应.Pantalo 等l22J研究发现,对50例行择期PCI术病人,氯吡格雷产生的抗 血小板效应存在着明显的个体差异,约有40%的病人对氯吡格 雷的反应较差,且8%的病人无反应. 随机临床试验已证实,在PCI术后,氯吡格雷的长期治疗能 降低心血管不利事件的发生[23].Sorelle等【24j报道,在由于急 性ST—T段抬高性心肌梗死的行支架植入术的病人中,有25% 的病人对氯吡格雷发生了抵抗,而这些病人后来发生了心血管 事件. 虽然已有研究和临床发现证实氯吡格雷抵抗的存在,但目 前对氯吡格雷抵抗缺乏统一的,不同研究都是经验性定义. Paul等将其定义为用百分比计算血小板聚集,使用5~nol/L ADP作激动剂,基线值与使用氯毗格雷后最大血小板聚集的差 值?10定义为氯吡格雷抵抗. 4氯吡格雷抵抗的机制以及影响因素 氯吡格雷抵抗的确切机制目前尚不清楚.Lau等[6]研究认 为,CPG抵抗与肝脏细胞色素p450(CYP)3A4代谢活性有关, CYP3A4代谢活性变异导致了氯吡格雷抑制血小板作用的个体 差异.该试验显示服用氯吡格雷后血小板的聚集百分比与 CYP3A4的活力成反向关系.同时认为这种个体差异性在病人 和健康人中都存在.Nguyen等_2]认为有两种机制:体外机制 可能是CPG作为CYP3A4的底物,在病人经历支架植入术或由 于ACS以及药物之间的相互作用影响了对血小板的抑制作用. 在不同病人之间,血小板抑制剂氯吡格雷产生不同的结果,主要 与CYP3A4的代谢有关;体内机制包括不同病人的个体差异性, P2Y12和CYP3A4受体基因多态性.氯吡格雷经过肝脏细胞 色素p45O(C,a,)酶系氧化(主要是CYP3A4亚簇),)I】受体的 多态性和受体后信号传导通路的差异可能也在氯吡格雷抵抗中 有重要的作用.ADP诱导的血小板聚集体外测定提示CYlA4 代谢的脂溶性他汀和氯毗格雷之间存在药物动力学的相互作 用,脂溶性他汀类是CYP亚簇的底物,主要经过CYP3A4代谢 为亲水性化合物,以利于肾脏排泄,因此,作为C?3A4底物的 他汀类药物一起结合力高的优势竞争性抑制氯吡格雷的代谢, 进而影响氯吡格雷对血小板的抑制疗效.但氯吡格雷与安慰剂 对照研究的Posthoc分析l2J并未发现两者间有临床相互作用 的统计学. Matetzky等l4J的研究发现,吸烟似乎会增加氯吡格雷的抗 血小板效果,并表明这不是偶然的发现.除了吸烟外,没有其他 的特征能增加氯吡格雷的抵抗.可能与p4503A4和p450lA2 有关.同时该试验也支持了Lau等l6j的发现. 5氯吡格霄抵抗的临床意义 冠状动脉治疗已经进入了药物洗脱支架的新时代.但亚急 性支架内血栓形成仍是冠状动脉支架植入术后一个主要的危及 生命的并发症.氯吡格雷抵抗已经被认识,现在越来越多的资 料表明,一部分病人对氯吡格雷的低反应性或无反应性.这类 病人代表了一组高危病人,具有较高的终点事件(心血管死亡, 再梗死或严重出血等)的发生率.Cattaneo等【27J指出,尽管由 于氯吡格雷在PCI术中有比阿司匹林更好的疗效,但仍然有一 部分病人并没有受益,即治疗失败.他提出,氯吡格雷给了I临床 很好的抗血小板治疗,是很好的抑制血栓形成的药物,但是对氯 吡格雷抵抗应该慎重对待.在治疗复杂病人之前,应该了解这 一 点.目前,氯吡格雷抵抗仍然没有大系列的临床试验,主要是 因为没有与I临床检测相关的指标来如何界定是否为氯吡格雷抵 抗.氯吡格雷抵抗受许多因素的影响,这类病人有很高恶性心 血管事件的潜在危险,因此,对服用氯吡格雷的冠心病病人,应 该随时监测血小板的功能(如检测GPIIb/Illa和CD62p)以确 定是否达到了抗血小板聚集的目标,进而其他的影响因素, 发现存有氯吡格雷抵抗的病人,应积极采取有效措施减少恶性 事件的发生,提高此类病人的生活质量. 6目前应用氯吡格雷存在的问 虽然氯吡格雷抵抗被普遍认可,也能够通过早期筛选检查 识别出氯吡格雷抵抗的病人,可能有利于提高临床医生对潜在 的危险的认识,但目前没有统一的诊断标准,通过流式细胞仪来 检测血小板聚集或者血小板的活化物来间接的了解,这些检测 还没有大系列的临床试验证实.此外,氯毗格雷的抵抗机制未 明,有待于更进一步研究其抵抗机制.关于氯毗格雷抵抗的因 素也是应该注意和研究的.氯吡格雷的抵抗对抗血小板药物提 出了更高的要求l2引.氯毗格雷抵抗的I临床意义与不良I临床事 件的关系及其关联程度如何?氯吡格雷抵抗如何界定?如何用 简便可靠的检测方法来检测氯毗格雷抵抗?是否应常规检测血 小板活度及氯吡格雷的抗血小板效果等问题有待进一步研究. 7氯吡格雷抵抗的处理措施 尽管如此多的试验显示氯吡格雷抵抗的存在,但是由于对 氯吡格雷抵抗的机制没有探明,因此,没有确实有效的措施来防 范.Muller等_2认为,由于氯毗格雷对ADP激活的血小板聚 中西医结合心脑血管病杂志2006年4月第4卷第4期?329? 集是剂量依赖性的,这种依赖在600mg仍有效,认为600mg的 负荷剂萤及其以后的75mg/d明显提高了氯吡格雷的抑制效 应.但Michelson等[30]认为,增加氯吡格雷的剂量可以增加出 血和其他的副反应. 脂溶性他汀类药物对氯吡格雷的抑制血小板的作用可能有 不利影响.也有人认为合用GP1Ib/Illa受体拈抗剂可能增加 抑制血小板聚集的作用,但迄今为止仍没有临床资料显示有益. Michelson等[30]提出在ACS和行支架植入术病人后,对服 用氯吡格雷的病人应该及时监测血小板的功能(如C~62p和 GP?b/Illa)来确定是否达到抗血小板聚集的目标,预测是否存 在氯吡格雷抵抗,并评价其影响因素.并指出,在不稳定型心绞 痛病人发生缺血症状后12h测定CD40L更有利于早期发现 cPG抵抗,尤其在女性病人中更有意义. 参考文献: [1]YuqingH,SehoberA,ForlowSB,etalCirculatingactivatedplatelets exacerbateatherc~sclem,sisinmicedeficientinap0lip0proteeine『J]. NatureMedicine,2003,9:61—67. [2]MckeeSA,SaneDC,DellargyrishEN.Aspirinresistanceincardiovas. cul~rdisease:Areviewofprevalene,mechanisms,andclinicalsignifi cance[JJ.ThmmbHaemost,2002,88:711715. [3]PatriciaAG,KandiceKM,EmilioDP,eta1.Profileandprevalenceof aspirinresistanceinpatientswithcardiovasculardiscasc[J].AmJCar. di~ol.2001.88:230—235. 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