单倍体骨髓移植后巨细胞病毒感染的防治

单倍体骨髓移植后巨细胞病毒感染的防治 单倍体骨髓移植后巨细胞病毒感染的防治 ll缶床血液学杂志2007年3月第2O卷第2期 单倍体骨髓移植后巨细胞病毒感染的防治 朱培瑜段连宁闰洪敏王恒湘韩红星肖名华纪树荃 ? 73? [摘要]目的:研究单倍型骨髓移植后,巨细胞病毒(CMV)感染的预防策略及发病情况.方法:98例单倍型 骨髓移植患者,62例及1例CMVpp65阳性供者,接受更昔若韦预防治疗,受者5mg/kg,2次/d,移植前一9d, 一 2d,31例移植后出现CMV抗原血症阳性患者,其中18/60例预防组,13/35例非预防组阳性病例,接受更昔若 韦5mg/kg,2次/d×2周,后改为5mg/kg,1次/d,到CMVpp65转阴.移植后CMVpp65每周检测1次.结果: 预防组18/6o例移植后出现CMV抗原血症阳性,出现中位时间56(25,84)d.非预防组13/35例CMVpp65阳 性,中位时间52(19~75)d,前者1例患者(1.6)发展为CMV结肠炎,后者4例(11.4),2例CMV肺炎,1例 CMV结肠炎,1例CMV脑炎.结论:单倍型骨髓移植后,用CMVpp65检测CMV抗原血症是一种简便,可靠的 方法.低剂量短疗程,静脉注射更昔若韦提前预防CMV病可能是一种有效的方法. [关键词]移植;病毒感染 [中图分类号]R617[文献标志码]A[文章编号]1004—28O6(2OO7)O2—0073—03 Preventionandmanagementofcytomegalovirusinfection afterhapl0identicalboneman0wtransplantati0n ZHUPeiyuDUANLianningY.ANHongminWANGHengxiang HANHongxingxIAOMinghuaJIShuquan (DepartmentofHematology.TheGeneralHospitalofAirForcePLABeijing,100036,China) Abstract0bjective:ToinvestigatetheincidenceofCMVinfectionandthemethodofpreventionafterhap— loidenticalBMT.Method:In98patientsreceivinghaploidenticalBMT,62patientsandonedonorwithpp65posi— tivereceivedintravenouslow-doseshort-courseganciclovir5mg/kgtwicedailybeforeBMT一9tO一2daysasprophy— laxis.31pp65positivepatientsafter— BMT(18/60prophylaxisgroupand13/35non-prophylaxis)receivedganci— clovir.TheyweremonitoredweeklywithCMVpp65assay.Ifpositive,thesepatientsweregivenganciclovir5 mg/kgtwiceadayfor2weeks,then5mg/kgonceadayuntilpp65becomenegative.Result:18/6opatients (prophylaxisgroup)hadCMVantigenemiaatmedianofday56(22~84)daysand13/35patients(nonprophylaxis group)CMVantigenemiaoccurredatamedianofday52(19, 75)day.AmongCMVpp65positivepatientsre— ceivedganciclovirprophylaxis.onepatientdevelopedCMVdisese(CMVcolitis1.6).Innon-prophylaxis group.fourpatients(11.4)developedCMVdisease(tWOpneumonia.onecolitisandoneencephalitis).Conclu' sion:CMVpp65assayisasimpleandreliablemethodforCMVantigenemiasurveillance.Lowdoseshort-course intravenousganciclovirasprophylaxisforCMVdiseaseisaneffectivemethodforpatientsreceivinghaploideatical BMT. KeywordsTransplantation;Virusinfection 正常人约95以上感染过巨细胞病毒 (CMV),体内存在抗CMV—IgG抗体,平时并不发 病,体内存在CMVpp65抗原血症者几乎为零.而 接受骨髓移植的受者因大量免疫抑制剂的应用导 致机体免疫力极度低下时,易发生CMV病,如发 生CMV间质性肺炎(IP)死亡率达85,9O以 上.此时,早期发现CMV抗原血症对于早期预防 和早期治疗CMV感染意义重大.目前针对CMV 感染的诊断方法有1O余种,寻找临床简便,量化, 特异,快速的方法成为移植后患者预防CMV病的 重要策略.本文采用CMVpp65一Brite试剂盒,监 测单倍型骨髓移植前后CMVpp65抗原血症表达 空军总医院血液科(北京,100036) 通讯作者:朱培瑜,E-mail:zhuran757828@sina.corn 情况,对预防性治疗及CMVpp65检测发现CMV 抗原血症的早期治疗和对CMV预防结果,报告如 下. 1对象与方法 1.1对象, 2000年1月,2005年8月在我科进行HLA 不相合骨髓移植98例,疾病分类为:慢性粒细胞白 血病(CML)43例,急性非淋巴细胞白血病(AN— LL)37例,急性淋巴细胞白血病(ALL)10例,非霍 奇金淋巴瘤(NHL)6例,骨髓异常增生综合征 (MDS)1例,重症地中海贫血1例.年龄2,48(平 均22.8)岁,男女比为61/37.除1例重症地中海贫 血预防处理外,其余方案为阿糖胞苷加环磷酰 胺加全身照射,移植物抗宿主病(GVHD)预防方案 ? 74? 主要为环孢素A,甲胺喋呤,兔抗人胸腺细胞,球蛋 白和巴利昔单抗(Basiliximab). 1.2方法 1.2.1CMVpp65的检测方法按照CMVBrite 试剂盒(USA)操作流程,通过免疫荧光方法监测 CMVpp65多核细胞的量化方法,观察阳性细胞 数,CMVpp65抗原检测移植前供受者及移植后患 者每周1次监测直至移植后3个月.确定CMV活 动性感染和CMV病的诊断标准.CMV活动性感 染:血中出现CMVpp65白细胞,即CMV抗原血 症,包括无症状感染和CMV病.CMV病:CM— Vpp65抗原血症出现1周内体温?37.8?并持续3 d以上,出现以下情况2项者可诊断为CMV病:? WBC~3×10./L,无其他可解释原因;?肝炎(肝 功异常,肝脾肿大);?不典型淋巴细胞增多,异淋 >1O;?间质性肺炎(胸片或CT证实);?视网 膜炎;?移植物功能异常(如血小板减低等);?肠 炎:恶心,呕吐,腹痛,便血,内窥镜见消化道溃疡, 组织活检查到CMV细胞;?脑炎症状者. 1.2.2分组及用药方法?分组:无预防性治疗 组36例;预防性治疗组62例;?用药方法:2组病 例均在移植后CMVpp65检测出现抗原血症阳性 后开始更昔若韦治疗5mg/kg,2次/d×14d,改为 5mg/kg,1次/d直至CMVpp65抗原血症阴性. 预防性治疗组在移植前一9d,一2d给予更昔若 韦5mg/kg,2次/d.移植后需每周监测CM— Vpp65. 1.3统计学分析 2组数据资料分布频数采用描述性统计和 chin-squre检验.所用统计学分析由SPSS12.oK 成. 2结果 98例单倍型移植患者中CMV预防性治疗组 (62例)可评价病例(60例)与无CMV预防性治疗 组(36例)可评价病例(35例),在移植后'3个月内 累计CMVpp65抗原血症阳性发生率及演变为 CMV病情况在预防组可评价的6O例移植患者,移 植后3个月累积CMV抗原血症发病率30.0(18 例),发病时间(56?11.7)d,其中1例(1.6)发展 为CMV肠炎.未进行CMV预防性治疗可评价的 35例,抗原血症发病时间(59.6-+-13.4)d累积发 生率37.1(13例),其中4例发展为CMV病,1例 CMV肠炎,2例CMV肺炎,1例CMV脑炎.预防 组无CMV死亡病例,未预防组3例死亡(2例 CMV肺炎,1例CMV脑炎)(8.69,6).在单倍性移 植中,CMV预防组与未预防组移植后3个月内累 积抗原血症出现,对照结果,无统计学差异,2组 CMV病发病率比较,显示差异有统计学意义(表 1). JournalofClinicalHematology,Mar2007,Vol20No2 表1预防性治疗组与非预防性治疗CMVpp65 抗原血症及CMV病发生例() 与预防性治疗组比较,"P<O.05 3讨论 单倍型造血干细胞移植,由于增加预处理强度 及ATG的使用,使T淋巴细胞免疫应答修复迟 缓,单倍型骨髓移植后1年CD3CD4细胞与正常 对照,仅恢复正常计数的5O,使CMV感染成为 移植后重要发病因素n.在异基因造血干细胞移 植后预防CMV感染方法不同,有报告移植均给予 预防治疗,有作者对高危病例预防使用,并有作者 主张CMV抗原血症出现后使用,这些预防CMV 病的方法取得不同不确定的结果.郭乃榄等报 告CMV早期预防及移植后持续用更昔若韦3个 月,移植后患者无CMV病发生..董陆佳等报告 CMV出现抗原血症后与出现CMV病后再用药, 病死率分别为6.30A(2/32)与68(22/32)". 本文通过2组单倍型移植结果,普遍早期预防 短期治疗,通过CMVpp65定期监测,对预防CMV 发病起到良好效果,预防组CMV发病1.7,无死 亡病例,本结果与郭乃榄等.报告持续治疗结果一 致,去T细胞移植用低剂量更昔若韦预防治疗在随 机研究中,没有显示良好控制CMV病的疗效,但 在不去除T细胞中,低剂量更昔若韦移植前的预防 治疗,显示良好效果. CMV病毒检测有常用酶联免疫吸附(ELISA) 检查血清CMV抗体(IgM,IgG),巢氏PCR半定量 检测血清式血浆中CMV—DNA等方法BMT后的 细胞>500×10/L,血浆PRC可能首选检测 CMV,异基因BMT后CMV抗原血症出现中位时 间在60d左右,这时造血基本恢复,它作为非分子 半定量的方法,特别在移植后作为感染动态监测, 取得广泛的认可与应用.由于CMV病几乎都来 自潜伏感染的CMV病毒被激活所致,一但发生 CMV病后很难控制,特别是CMV肺炎和脑炎. 所以通过CMVpp65阳性细胞比例判断CMV感染 负荷预测CMV病发生是有积极诊断治疗意义的. 参考文献 [1]闫洪敏,纪树荃,王恒湘,等.HLA半相合未去T细 胞骨髓移植后患者免疫功能重建的研究[J].中华微 生物学和免疫学杂志,2002,5:556—557. [2]ZAIAJA.PreventionandmanagementofCMV—re— latadProblemsafterhematopoieticstemcelltranspla— ntion[-J].BoneMorrowFransplant,2002.29:633— 638. (下转第77页) l临床血液学杂志2007年3月第2O卷第2期 度,减少了并发症及移植风险,又增加了移植成功 率.国外学者Slavin等n,国内学者艾辉胜等?运 用该方法治疗数例患者,均收到良好的效果. 开展HLA不相合NASCT报道甚少,为利用 NASCT的优势,扩大供者来源,我们对7例HLA 亲缘性2,3个位点不合,AB0血型不合的血液病 患者进行NASCT治疗.国外多采用ATG,氟达 拉宾和马法兰为预处理方案,我们则采用个体化方 案,除ATG均用外,恶性血液病与非恶性血液病不 同,对1例AA—PNH,1例SAA曾大量输注红细胞 和PLT患者加用TBI2Gy.传统的AB0主要血 型不合移植均对红细胞进行清除处理,如此丢失一 定比例的干细胞数量,我们则未进行红细胞剔除. 结果7例患者均顺利地渡过了造血抑制期,并有较 好的供体细胞植入,特别是年龄较高及有并发症患 者均有良好的耐受及稳定的供体细胞植入.1例 31岁SSAA患者虽死于哮喘持续状态,为移植相 关性植入综合征(ES),但+9d外周血FDC大于 95,外周血常规示WBC3.7×10./L,Hb76g/ L,PLT87×10./L,仍显示良好的供体细胞植入及 快速的造血恢复.7例患者均无溶血迹象发现. NASCT对血液病的疗效已得到肯定"~7,从 我们对7例HLA配型不合及ABO血型不合患者 治疗显示,2,3个位点不合单倍体及有并发症的情 况下均能使大部分或绝大部分受者达到供体细胞 的稳定植人,aGVHD,cGVHD发生的频度小于传 统的清髓性骨髓移植,值得临床推广应用.由于例 数较少,更多的经验与教训需大量临床应用探寻, 但本组的治疗结果说明,HLA不相合,ABO血型 不合在NASCT中是可行的. ? 77? 参考文献 [1]SLIVINS,NAGLERA,NAPARSTERA,eta1. 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(收稿日期:2006-05—26) [33 [43 [53 [63 (上接第74页) 郭乃榄,陆道培,刘代江.异基因骨髓移植合并巨细 胞病毒感染的预防与治疗[J].中华血液学杂志, 1999,20(8):402—404. 董陆佳,秦茂权,俞志勇,等.同种异基因造血干细 胞移植后巨细胞病毒感染的有效防治[J].军事医学 科学院院刊,2001,3(1):50—53. MALTAZ0UH,WHIMBEYE,ABI-SAIDD,et. a1.Cytomegalovirusdiseaseinadultmarrowtrans— plantrecipientsreceivingganciclovirprophylaxis:a retrospectivestudy[J].BoneMarrowTransplant, 1999,24:665—669. VERMAA,DEVINES,MARR0W.Metal:Lowin— cidenceofCMVviremiaanddiserseafterallogeneic [73 [83 peripheralbloodstemcellfransplantation.Roleof pretransplantGanciclovirandpost—trensplantacyclovir [J].BoneMarrowTransplant,2003,31:813—817. B0ECKHM,GALLEZHAWKINSGM,MYER— SOND,eta1.Plasmapolymerasechainforcytomega— lovirusDNAafterallogeneicmarrowtransplantation: Comparisonwithpolymerasechainreactionusingpe— ripheralbloodleukocytespp65antigenemiaandviral culture[J].Transplantion,1997,15:108—113. 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