核酸的降解和核苷酸的代谢

第33章、核酸的降解和核苷酸的代谢(下册P387) 本章重点:熟悉体内核苷酸的来源、分布及多种生物学功能。了解食物中核酸的消化吸收概况。(一)合成代谢:1、熟悉从头合成的概念、原料、进行部位;熟悉从头合成的大致过程及特点。了解从头合成的调节概况。2、了解补救合成的概念、大致过程及生理意义。3、了解嘌呤核苷酸的相互转变。4、熟悉dNDP由NDP(N=A、G、U、C)还原生成的概况。 5、了解多种嘌呤核苷酸抗代谢物(嘌呤类似物、氨基酸类似物及叶酸类似物)的作用原理要点。(二)分解代谢:熟悉嘌呤核苷酸分解代谢的终产物及特点。(一)合成代谢:1、从头合成:熟悉嘧啶核苷酸从头合成的概念、原料、进行部位、大致过程及特点。熟悉dTMP 的生成,了解从头合成的调节要点2、补救合成:了解嘧啶核苷酸补救合成概况。3、抗代谢物:了解三种嘧啶核苷酸抗代谢物(嘧啶类似物、氨基酸类似物及叶酸类似物)的作用原理要点。(二)分解代谢:熟悉嘧啶核苷酸分解代谢的终产物及特点。 本章主要内容: 8-1 核酸和核苷酸的分解代谢 核酸在核酸酶(磷酸二酯酶)作用下降解成核苷酸,核苷酸在核苷酸酶(磷酸单酯酶)作用下分解成核苷与磷酸,然后再在核苷磷酸化酶作用下可逆生成碱基(嘌呤和嘧啶)和戊糖-1-磷酸。 (一)嘌呤碱的分解代谢:P390 图33-2 首先在各种脱氨酶作用下水解脱去氨基(脱氨也可以在核苷或核苷酸的水平上进行),腺嘌呤脱氨生成次黄嘌呤(I),鸟嘌呤脱氨生成黄嘌呤(X),I和X在黄嘌呤氧化酶作用下氧化生成尿酸。人和猿及鸟类等为排尿酸动物,以尿酸作为嘌呤碱代谢最终产物;其他生物还能进一步分解尿酸形成尿囊素、尿囊酸、尿素及氨等不同代谢产物。 尿酸过多是痛风病起因,病人血尿酸> 7mg %,为嘌呤代谢紊乱引起的疾病。 可服用别嘌呤醇,结构见P389,与次黄嘌呤相似。别嘌呤醇在体内先被黄嘌呤氧化酶氧化成别黄嘌呤,别黄嘌呤与酶活性中心的Mo(Ⅳ)牢固结合,使Mo(Ⅳ)不易转变成Mo(Ⅵ),黄嘌呤氧化酶失活,使I和X不能生成尿酸,血尿酸含量下降。 (二)嘧啶碱的分解代谢:见P391 图33-3 C:胞嘧啶先脱氨成尿嘧啶U,U再还原成二氢尿嘧啶后水解成β-丙氨酸。 T:胸腺嘧啶还原成二氢胸腺嘧啶后水解成β-氨基异丁酸。 8-2 核苷酸的生物合成 (一)核糖核苷酸的生物合成 (1)从头合成:从一些简单的非碱基前体物质合成核苷酸。 1.嘌呤核苷酸:从5-磷酸核糖焦磷酸(5-PRPP)开始在一系列酶催化下先合成 五元环,后合成六元环,共十步生成次黄嘌呤核苷酸。然后再生成A、G等嘌 呤核苷酸。 2.嘧啶核苷酸:先合成嘧啶环(乳清酸),再与5-PRPP(含核糖、磷酸部分)反 应生成乳清苷酸,失羧生成尿嘧啶核苷酸(UMP),再转变成其他嘧啶核苷酸。 (2)补救途径:利用已有的碱基、核苷合成核苷酸,更经济,可利用已有成分。特 别在从头合成受阻时(遗传缺陷或药物中毒)更为重要。 外源或降解产生的碱基和核苷可通过补救途径被生物体重新利用。 总之,无论动物、植物或微生物通常都能合成各种嘌呤和嘧啶核苷酸,满足自身需要。 (二)嘌呤核苷酸的合成 (1)次黄嘌呤核苷酸的合成:用同位素标记的化合物实验证明,生物体内能利用 CO2、甲酸盐、Gln、Asp和Gly作为合成嘌呤环的前体,见P391 图33-4 嘌 呤环的元素来源。 次黄嘌呤合成分成两个阶段,见P394 图33-5。 第一阶段关五元环:5-PRPP与①Gln ②Gly ③N10-甲酰THFA ④Gln ⑤关环,生成5-氨基咪唑核苷酸。 第二阶段关六元环:5-氨基咪唑核苷酸与⑥CO2⑦Asp ⑧失去延胡索酸 ⑨N10-甲酰THFA ⑩失水关环,生成次黄嘌呤核苷酸(IMP)。 (2)嘌呤核苷酸的合成(P394):IMP与Asp反应(由GTP供能),再失去延胡索酸 而成为AMP。 (3)鸟嘌呤核苷酸的合成(P395):IMP被NAD+ 氧化生成黄嘌呤核苷酸(XMP) 再与Gln反应(由ATP供能),氨基化生成GMP。 (4)抗癌杀菌剂: 从嘌呤核苷酸生物合成得知:Asp、Gln和N10-甲酰THFA为合成原料,因此这些化合物的结构类似物可成为酶的抑制剂,抑制嘌呤核苷酸的合成而成 为抗癌药或杀菌剂 1.Asp结构类似物羽田杀菌剂(结构见P395),为有抗癌作用的抗生素,强烈抑 制次黄嘌呤合成的第⑦步的酶(腺苷酸琥珀酸合成酶,以Asp为原料)。 2.Gln结构类似物重氮丝氨酸和6-重氮-5-氧正亮氨酸(结构见P393),也为有 抗癌作用的抗生素,抑制从头合成第①和第④步。 3.THFA类似物氨甲喋呤,氨基喋呤(结构见P400),抑制从头合成第③和第⑨ 步,已成为临床应用的抗癌和抗病毒药物。 (5)由嘌呤碱基和核苷合成核苷酸(补救途径):利用外源或降解产生的嘌呤碱和核 苷合成核苷酸。重要的是由嘌呤碱与5-PRPP在磷酸核糖转移酶作用下形成嘌 呤核苷酸。 腺嘌呤与5-PRPP反应生成AMP和PP i 次黄嘌呤(或鸟嘌呤)与5-PRPP反应生成IMP(或GMP)和PP i 缺乏磷酸核糖转移酶会产生Lesch-Nyhan二氏综合病(遗传病),补救途径缺少,从头合成增加,会引起尿酸积累,导致肾结石和痛风,严重者自残。 (6)调节:嘌呤核苷酸的从头合成受其两个终产物腺苷酸和鸟苷酸反馈控制(P396 图33-6)。 嘌呤类似物6-巯基嘌呤(6-MP),抑制从头合成第①步和由IMP生成AMP、GMP的从头合成反应及补救途径,为已临床使用的抗癌药。 (三)嘧啶核糖核苷酸的合成 (1)从头合成:见P396 图33-7。先由氨甲酰磷酸和Asp合成二氢乳清酸,再氧化 成乳清酸(形成嘧啶环),然后与5-PRPP生成乳清苷酸,失CO2形成UMP。 胞嘧啶核苷酸是在尿嘧啶核苷三磷酸(UTP)的水平上进行的,UTP由Gln氨 基化生成CTP。 (2)补救途径 1.UMP:①尿嘧啶与5-PRPP反应成UMP。 ②尿嘧啶与1-磷酸核糖反应先生成尿嘧核苷,再与ATP反应生成 UMP。 2.CMP:胞嘧啶核苷C被ATP磷酸化生成CMP。 (四)脱氧核糖核苷酸的合成 (1)由核糖核苷酸还原形成,还原发生在核苷二磷酸(NDP)的水平上,酶为核糖 核苷酸还原酶。 NDP(ADP,GDP,CDP,UDP)→dNDP(dADP,dGDP,dCDP,dUDP)。 NDP可由NMP与ATP形成。 另外dNMP也能利用已有的碱基和核苷合成。 (2)胸腺嘧啶核苷酸的合成 由dUMP在胸苷合成酶催化下被甲基化生成dTMP,N5,N10-亚甲基THFA 提供甲基后变成DHFA,DHFA在二氢叶酸还原酶作用下还原成THFA,再由 Ser供甲基转变成N5,N10-亚甲基THFA(再生),使dUMP甲基化反应得以继 续。 由dTMP合成开发了抗癌药5-氟尿嘧啶(5-Fu)和氨甲喋呤、氨基喋呤。 5-Fu在体内转变成氟脱氧尿苷酸F-dUMP,为dUMP和dTMP类似物,可抑 制催化dUMP甲基化合成dTMP的胸苷合成酶;氨甲喋呤和氨基喋呤为DHFA 的类似物,可抑制催化DHFA还原成THFA的二氢叶酸还原酶,使N5,N10- 亚甲基THFA不能回复,从而使dUMP甲基化无法进行。 5-Fu及氨甲喋呤等可封闭dTMP合成。 癌细胞DNA合成水平增加,对dTMP需要量增高,dTMP合成阻遏可限制癌细胞生长。 核苷酸生物合成见P401 图33-12。 8-33辅酶核苷酸的生物合成 烟酰胺核苷酸,黄素核苷酸和辅酶A等分子结构中包含有腺苷酸部分,因而这几种辅酶的合成亦与核苷酸代谢有关。