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连续性血液净化治疗对脓毒血症患者血浆PAF、TXB2、6ketoPGF1α水平影响 连续性血液净化治疗对脓毒血症患者血浆PAF、TXB2、 6ketoPGF1α水平影响 河北医科大学 学位论文使用授权及知识产权归属承诺 本学位论文在导师或指导小组的指导卜,由本人独~妒完成。 本。学位沦义研究所获得的研究成果,其知汉产权归河北医科大学所 有。河北矢科人学柯权埘奉学位论义进行交流、公开和使用。凡发表 与学位沦文:要内容相火的论文,筇?署名为单位河北医科人。学,试 验、历始数据、报的々利等知识产权均纠河北医科人学所自一。 否则,承担相遁法律。 ,一:,? 。、’\ ’ ’皇鼍, 、 删徽亳懈导师孙:骥躺激导?.?..; 矽缉每?』邛卜 河北医科大学研究生学位论文独创性声明 本论文足在导师指导卜进行的研究.『作及取得的研究成果,除厂 义,特别加以标注和致谢等内容外,义小包含其他人已经发表或撰 巧的研究成果,:甘教帅对此进行,市定。本论义山水人独吐撰:,;, 文资自负。 、 研究牛签粥: 之惭 ?妯多习 /目 录 中文摘要? 英文摘要? 研究论文连续性血液净化治疗对脓毒血症患者血浆虹、、 .。水平影响 前言. 月舌? 材料与方法? 结果. 附图??. 附表. 讨仑. 结沧. 参考文献综述连续性血液净化治疗脓毒血症研究进展.. 致谢 个人简历?中文摘要 连续性血液净化治疗对脓毒血症患者血浆、、 ..水平影响 摘 要 目的:通过研究脓毒血症患者血浆血小板活化因子 ,血栓素和人酮前列腺素 .俚浓度水平,探讨脓毒血症疾病病理生理发展过程中血管 活性物质血浆浓度变化;并研究了连续性血液净化 ,治疗前后脓毒血症患者血浆和.浓 度水平的变化及患者一般情况的变化,以观察治疗对血管活性物质 的影响,从而探讨治疗对血管内皮细胞分泌功能及患者临床疗效产 生的影响。 方法:选取年月至年月在河北医科大学第二医院住 院治疗符合脓毒血症诊断按年召开的美国胸科医师学会对脓 毒血症所确立的诊断标准患者例为治疗组,其中男例,女 例,平均年龄.土.岁。同时选取同期在我院正常健康体检者 例作为正常对照组,其中男例,女例,平均年龄.士. 岁,两组在性别构成,年龄差异等方面无统计学意义。治疗组均采 用技术于股静脉多采用右侧留置血透用双腔导管,行 治疗,分别在治疗前、治疗后、治疗后,治疗 后即治疗结束时,治疗后即治疗结束后于肘静脉 留取血标本,离心上清,于一?低温冰箱保存。并在治疗过程中记 录患者基本生命体征,,动态对患者行 评分。健 康对照组于清晨空腹抽取肘静脉血,同样方法离心低温保存,采用 方法测定血浆和.浓度。比较治疗组与健康 对照组上述因子及/..比值,并对治疗组在行治疗时 不同时间血浆和.浓度及/..?比值进 行比较。所有数据均以均数标准差士表示,两组之间采用独立样本 检验,治疗组不同治疗时间之间各参数的比较均采用配对检验。 .认为统计学差异有显著性,采用.软件包进行数据分析。中文摘要 结果: .治疗组时浓度水平较健康对照组血浆浓度明显 升高,而?浓度水平较健康对照组降低,三者经统计方法 计算值,均.,有统计学意义;脓毒血症治疗组 /一.比值较正常对照组水平升高,.,有统计学 意义。 .治疗后,??及/一?的变化 .经治疗后血浆水平浓度逐渐下降,其中、、、 水平较均降低,且都有统计学意义,.。而,,, 不同治疗时间的浓度水平没有明显统计学意义.。 .经治疗后,,,水平均低于治疗前, 但无统计学意义;,血浆浓度水平无明显变化。 .与治疗前相比,?】。浓度水平呈上升趋势。 与比较无统计学意义.;、较升高有统计学意义; 时.血浆浓度与,,无统计学意义。 . 治疗后/比值较前降低,均有统计学意义, ,,比值的变化无统计学意义。 .治疗后患者一般情况变化 经治疗后患者体温,心率均较前有所下降,值小于.,有统 计学意义。患者接受治疗后较前有所升高,但无统计学意义 .。经治疗后,患者 评分分数均较治疗前降 低,与,比较均有统计学意义,与相比较,无统计学意义。 结论: .脓毒血症患者存在内皮细胞分泌功能受损及血管舒缩功能障碍。 .血管内皮细胞分泌功能异常导致脓毒血症患者血管舒缩功能障碍 是脓毒血症病理生理发展的作用机制之一。 .治疗可以清除血管活性物质,改善内皮细胞分泌功能,持续 改善脓毒血症患者血管舒缩功能,进而改善脓毒血症患者的一般情况。 关键词:脓毒血症;连续性血液净化;血小板活化因子;血栓素; 酮前列腺素;血管内皮细胞功能英文摘要,? :? ,一 ,, ,, ’ . : , .. . . ..士. . , . ., , , , 英文摘要 . , 一? . ,. .. ? ,. , .. , . . : . ,. ?. ,., ./一 .. . ,,?, 一? .. , ,.. ,,,伊.. . , ,,, , ., 英文摘要, ; . . ? , . ., ? 旺 ,,,.. , /一 ,, , . . ,. . ,. , .. ,, , , . :‘.. . . . . . . :; ; ; ; ; 研究论文 连续性血液净化治疗对脓毒血症患者血浆、、 .水平影响 刖 盖 定义为引起机体感染的病原体与宿主的免疫系 脓毒血症【 统,炎症反应以及凝血反应间的相互作用,导致机体器官功能损害的复杂 临床综合征,其死亡率约%.%。我国估计每年将近有万脓毒 血症患者,死于脓毒血症的患者人数将近万人【】。近年来,人们为研 究脓毒血症的作用机制及其临床上有效的治疗方法做了不懈的努力,如今 连续性血液净化 ,技术应用于治疗脓毒 血症的效果得到了大多数人的认可【一,可以帮助患者度过危重时期,为 患者提供了进一步接受临床治疗的机会,对脓毒血症预后有着积极影响。 脓毒血症所导致的血管内皮细胞 ,损伤 和微循环障碍是引发器官功能障碍的核心环节不。发生脓毒血症时,患者 机体受到了缺氧、毒素、坏死细胞因子等各种刺激物的影响,产生了大量 的炎症介质并作用于血管内皮细胞,使内皮细胞 ,得 以激活,并出现内皮功能的损伤及障碍,这一过程的发生参与了脓毒血症 的发生发展,在许多脓毒血症休克的模型中已经证实了血管内皮细胞受损 和障碍在脓毒血症进展过程中的重要作用【】,内皮细胞在调节血管舒缩, 维 持血流通畅,平衡促炎和抗炎介质,调控细胞内物质营养交换及参与新生 血管形成等反面发挥着重要作用。 治疗可清除炎性介质,降低炎性介质峰值浓度,控制炎症和免 疫反应,改善机体内皮细胞功能障碍,从而改善脏器血流灌注,保护器官 功能,帮助患者度过危险期,改善预后。国内外有研究证实通过 治疗后可以保护血管内皮细胞功能,但对血管舒缩功能的改善研究较少。 本实验将通过观察患者连续性血液净化治疗前后人血小板活化因 子、人血栓素、人酮前列腺素一?】血浆浓 度及/一.。比值变化及患者一般情况变化,从而探讨改 善患者内皮细胞分泌功能及改善血管舒缩平衡的作用机制,为临床 治疗提供理论依据。研究论文 材料与方法 .研究对象 .脓毒血症治疗组 选取年月至年月在河北医科大学第二医院住院治疗脓毒 血症患者 例,均符合美国胸科医师学会,矛世界危重病医学协会 ,.联席会提出的诊断标准】,其中女性例,男性 例,平均年龄..岁,原发病包括重症肺炎例,大手术后 例肠梗阻合并腹膜炎,肠坏死肠切除术后例,车祸后多发伤术后伴感 染例,胆囊结石伴胆囊炎胆囊切除术后例,重症胰腺炎例,输尿 管结石碎石后感染例。所有患者均无抗血小板药物,硝酸酯类药物,血 管紧张素抑制剂用药史或己停药周,并除外患免疫性疾病或近月接受 激素或免疫抑制剂治疗的患者。 .健康对照组 选取同期于河北医科大学第二医院正常健康体检者,女性例,男性 例,平均年龄..岁,并除外高血压,糖尿病,冠心病,肝肾疾 病,凝血功能异常,消化道溃疡及恶性肿瘤患者,且近期无创伤或者感染 病史,无抗血小板药物,硝酸酯类药物,血管紧张素抑制剂使用史或已停 药周,并除外患免疫性疾病或近月接受激素或免疫抑制剂治疗的健康 体检者。 .研究方法 .治疗方法 治疗组均采用技术于股静脉多采用右股静脉留置血透用双腔 导管双腔,采用瑞典金宝公司生产的 床旁血滤机 , 对患者行治疗,治疗模式为,血滤器应用 透析膜材质为聚丙烯晴膜,血流量./,置换液.//, 根据患者不同的凝血状态采用注射用低分子肝素钙?/首剂抗 凝。治疗所用置换液均为成都青山利康药业有限公司生产的血液滤过置换 基础液,每配合%碳酸氢钠注射液使用,其中各组分浓度为 葡萄糖/,氯离子 /,镁离子./,钙离子 ./,钠离子/,碳酸氢盐/,钾离子浓度可根据研究论文 患者不同血浆钾离子浓度进行适当调配每置换液中加入%氯化钾 注射液,其钾离子浓度增加./,治疗时间共。 .标本采集 ..脓毒血症治疗组 脓毒血症治疗组所有受试对象于治疗前、治疗后、治 疗后、治疗后即治疗结束当时、治疗后即治疗结 束后分别于肘静脉采取血标本各,至于管中混匀, 将血样以/离心,吸取上清液即血浆置于管中,保存 于一。环境中待测。并动态观察患者行治疗前后及治疗后, 心率,体温,血压录平均动脉压收缩压舒张压/,对 患者治疗前后进行急性生理慢性健康评分脏评分。 ..健康对照组 健康对照组所有受试对象于清晨空腹抽取肘静脉血,分别至于 管中混匀,将血样以/离心,吸取上清液即血浆置于 管中,保存于一。环境中待测。 标本测定 ,,..?均采用方法检测,实验步骤严格按说明书 进行。 ..人血小板活化因子的检测 ...实验操作步骤 ?标准品的稀释与加样:在酶标包被板上设标准品孔孔,在第一、第 中分别加标准品,然后在第一、第二孔中加标准品稀释液, 混匀;然后从第一孔、第二孔中各取/.分别加到第三孔和第四孔,再 在第三、第四孔分另标准品稀释液,混匀;然后在第三孔和第四孔 中先各取弃掉,再各取分别加到第五、第六孔中,再在第五、 第六孔中分别加标准品稀释液,混匀;混匀后从第五、第六孔中各取 分另第七、第中,再在第七、第孑中分别加标准品稀释液 .,混匀后从第七、第八孔中分别取加到第九、第十孔中,再在 第九第十孔分别加标准品稀释液,混匀后从第九第十孔中各取/. 弃掉。 ?加样:分别设空孔空白对照孔不加样品及酶标试剂,其余各步操研究论文 作相同、待测样品孔。在酶标包被板上待测样品孔中先加样品稀释液 山,然后再加待测血样样品最终稀释度为倍。加样将样品加 于酶标板孔底部,尽量不触及孔壁,轻轻晃动混匀。 ?温育:用封板膜封板后置。温育分钟。 ?配液:将浓缩洗涤液用蒸馏水等倍稀释后备用。 ?洗涤:小心揭掉封板膜,弃去液体,甩干,每孔加满洗涤液,静置 秒后弃去,如此重复次,拍干。 ?加酶:每孔加入酶标试剂山,空白孔除外。 ?温育:操作同。 ?洗涤:操作同。 ?显色:每孔先加入显色剂,再加入显色剂,轻轻震荡混匀, ?避光显色分钟。 终止:每孔加终止液,终止反应此时蓝色立转黄色。 ?测定:以空白空调零,波长依序测量各孔的吸光度值。 测定应在加终止液后分钟以内进行。 ...实验数值计算 用标准物的浓度与值计算出标准曲线的直线回归方程式,将血 样的值代入方程式,计算出血样浓度,再乘以稀释倍数,即为血样 的实际浓度。计算得出方程式为一.. ..人血栓素浓度的检测 ...实验操作步骤 应用方法,测定浓度的实验操作步骤同测定血浆浓度 的操作步骤。 ..实验数值计算 用标准物的浓度与值计算出标准曲线的直线回归方程式,将血 样的值代入方程式,计算出血样浓度,再乘以稀释倍数,即为血样 的实际浓度。计算得出方程式为一.. ..人酮前列腺素..检测的实验步骤 ..实验操作步骤 应用方法测定,测定.浓度的实验操作步骤同测 定血浆浓度的操作步骤。研究论文 ...实验数值计算 用标准物的浓度与值计算出标准曲线的直线回归方程式,将血 样的值代入方程式,计算出血样浓度,再乘以稀释倍数,即为血样 的实际浓度计算得出方程式为一..。 .主要设备仪器 .. 床旁血滤机,瑞典公司 .. 床旁血滤器,瑞典公司 ...超低温保存箱,日本三洋 .. ?水浴箱,日本三洋 .. .离心机,上海手术器械厂 ..酶标仪,公司 .. 型紫外可见分光光度计,上海元析仪器有限公司 .试剂 .. 试剂盒由石家庄市淼森科技有限公司提供 .. :试剂盒由石家庄市淼森科技有限公司提供 .. .,。试剂盒由石家庄市淼森科技有限公司提供 .统计学方法 所有数据均以均数标准差表示并对各组数据进行正态性检验 和方差齐性检验。两组之间采用独立样本检验,治疗组不同治疗 时间之间各参数的比较均采用配对检验。.认为统计学差异有显著 性,采用.软件包进行数据分析。 结 果 .治疗组与健康对照组各项指标的比较见 脓毒血症治疗组治疗前浓度水平与健康对照组相比 较明显升高,血浆浓度为../,脚血浆浓度为 ../;治疗前浓度水平../,较 健康对照组血浆浓度..明显升高;同时治疗组治疗 前?浓度水平.。较健康对照组附 .士.虮降低,三者经过统计方法计算值,均.,有统研究论文 计学意义,脓毒血症治疗组/..比值较正常对照组水平 升高,.,有统计学意义。 .治疗后,.。及/..?的变化见 ,.、、、 .经治疗后血浆水平浓度逐渐下降,其中、、浓 度分别为../、.士./、../ 较.. /均降低,且.,都有统计学意义。而, ,不同治疗时间的浓度水平没有明显统计学意义.。 时水平较仍有降低,有统计学意义,但与之间没有明 显变化。见,. .经治疗后,,水平均低于治疗前,但 值均大于.,没有统计学意义;,血浆浓度水平无明显变化。 见,. . 治疗前?浓度水平为../, 为../,较水平较前升高,但无统计学意义.; 血浆浓度为../,较升高有统计学意义;为 ../亦较水平升高有统计学意义;时.旺血浆 浓度为../与无统计学意义。见,. . 比值分别为 治疗后/:. ..,.土.,..,..,.., 其比值呈下降趋势且,,,与相比均有统计学意义,, ,,比值的变化无统计学意义。见,. .治疗后患者一般情况变化见,.、、、 脓毒血症患者治疗前体温..?,经治疗后患 者体温..?,..?较治疗前水平下降,有 统计学意义。见,. 经治疗后,患者心率均较有所下降,值小于., 有统计学意义。见,. 患者接受治疗后较有所升高,但无统计学意义 .。见,. 经治疗后患者 评分分数较治疗前降低,评分为研究论文 ..,评分为..,两者之间具有统计学意义;评分为 ..,与相比较,也有统计学意义;与之间比较无统计 学意义。见,. 研究论文 附 图 ,邑一乱 . 『呈譬上 . 研究论文 ?? ?? 『 卯 ? 柏 ? 。一卫 ? ? 己 叩一?? . 口一.苗.?/一? . 研究论文一 ? ?研究论文 .? 龟 至 . ..研究论文 附 表 ,,?/一// . /.. /.. .士. .. .士..士.“.士. .士. .士.. :,一.? ? ?/旦 士 :半 ,.. ,尸.. .. 研究论文 ,:木 ,.. ,氏.. 研究论文 论 讨 脓毒血症是由感染引起的全身反应综合征】,其发 生发展的病理生理机制极其复杂,人们尚未完全掌握其作用机制,其临床 死亡率很耐’。在一系列炎症介质、细胞因子的互相作用过程中,血管 内皮细胞 ,与血液直接接触,使内皮细胞 ,得以激活,并出现内皮功能的损伤及障碍。脓毒血 症所导致的损伤和微循环障碍是引发器官功能障碍的核心环节【】。 内皮细胞对血管正常的舒张收缩起着调节性作用,内皮细胞产生血管 活性物质包括一氧化氮,前列环素,内皮素.,血栓素:等,对血管 平滑肌舒缩功能进行调节。脓毒血症时机体受到各种炎症介质及细胞因子 影响下,内皮细胞功能受损 ’,血小板上的磷脂分解增多,血栓素 也随之增多,是主要由血小板合成并释放的一种强烈促进 血管收缩及血小板聚集的生理活性物质,与此同时受到上述各种因素的影 响后,合成前列环素的能力下降,导致血管舒张能力下降。 是一种由合成、释放的一种重要的血管舒张因子,可以舒张血管, 并具有抗血小板聚集活性。平时在生理状态下,与关系密切, 两者处在动态平衡中,共同调节血管舒缩功能及血小板功能。由于: 和在体内极不稳定,生成后迅速代谢为和.?所以 一般以测定和.,作为判断浓度指标.。维持这两者之间 的动态平衡,对于维持血管正常舒张收缩功能及保证内皮细胞功能的完整 性有着重要的意义?。 血小板活化因子 是一种具有广泛生 物活性的内源性磷脂类物质,可由受损的内皮细胞,肥大细胞,巨噬细胞 等细胞产生,在病理情况下通过刺激脓毒血症患者血管内皮细胞,产生 ,纤维蛋白酶,前列腺素等多种血管活性物质,直接影响血管 舒缩功龇;同时还可以促使血小板聚集,促进血栓形成,从而影响 脓毒血症患者相应组织器官有效循环,对组织器官功能造成损伤;脓毒血 症患者体内浓度的过度上升引起内皮细胞的细胞骨架发生改变,使 细胞间隙增大,增加血管内皮细胞的通透性【,导致循环物质移位和组织 水肿,出现毛细血管渗漏,加重脓毒血症患者的全身炎症反应综合征; 还可以和中性粒细胞表面相应的受体相结合】,上调内皮粘附分子及整合研 究论文 素表达,使中性粒细胞与内皮细胞粘附作用增强,释放大量其他炎性介质, 侵入病灶部位,加重炎性反应。 、脓毒血症患者出现内皮细胞分泌功能障碍,使血管活性物质出现异常 释放,影响正常血管舒缩功能,最终导致患者出现血压下降、循环障碍等 不稳定血流动力学的临床表现。 众所周知,感染是脓毒血症患者发病的基础。感染中最初的免疫反应 是最重要的,它是抵制病原体的第一道防线,启动组织防御,对于不论由 于组织损伤还是由于大量微生物入侵而导致的急性感染,这种免疫反应并 没有什么特殊差别。机体免疫反应过度活化,产生大量可溶性炎症介质, 同时存在炎性反应及代偿性抗炎反应,在脓毒血症发展过程中以上两种反 应互相作用,内皮细胞被激活【,峙旨出内皮细胞的激活不仅仅是 生理稳态范围内的血管调节反应,并且包括病理情况下内皮细胞调节的失 衡或者功能障碍。内皮细胞受损后机体出现功能障碍主要表现为:毛细血 管通透性升高,大量血管内液进入机体各组织间隙,出现有效循环血量不 足;中性粒细胞与之间的粘附作用增强,进一步加重炎症反应及内皮 细胞损伤;激活凝血途径,使机体处于高凝状态;调节血管正常收缩舒张 能下降,等发现老鼠脓毒血症模型对于舒血管作用反应 下降。本实验中健康对照组试验对象无血压升高或降低,无组织细胞缺血 缺氧微循环障碍等血流动力学不稳定临床表现,且近期无感染及创伤史, 无糖尿病、冠心病、凝血功能障碍、肝肾损伤病史,考虑健康对照组内皮 细胞功能及血管舒缩功能相对正常,血管活性物质分泌功能亦处于稳态 中,健康对照组/..。比值维持在..,处于动态平衡 中。从本实验研究中所得出数据可以看出,脓毒血症患者治疗前浓 度水平较健康对照组明显升高,同时治疗组治疗前?浓度水平 较健康对照组下降,两者经过统计方法计算值,均.,有统计学意 义。发生脓毒血症时机体受损,导致患者体内缩血管物质增多,扩 血管物质生产减少,微循环血液淤滞,回心血量减少,同时心肌收缩力减 弱,心排出量下降,患者出现血压下降,微循环障碍,组织器官功能损伤 等临床表现。本实验结果显示脓毒血症患者在临床上表现出血压水平 低,大多数患者需要升压药肾上腺素或者去甲肾上腺素泵 点维持基本血压,同时患者出现心率加快,体温升高的临床表现,患者血研究 论文 流动力学不稳定,有效循环血量不足,组织器官不能得到有效的血流灌注, 根据患者临床表现计算出本实验组评分为.土., 提示患者病情较重。我们由此可以推断脓毒血症患者内皮细胞分泌功能受 到了损害,缩血管物质分泌过多而舒血管物质分泌减少,两者之问的动态 平衡遭到破坏,血管活性物质分泌异常使血管正常的收缩舒张能力下降, 导致外周血管阻力升高心输出量减少,临床上出现血压水平降低,心率增 快等不稳定血流动力学表现,机体有效血流量不足,不能有效保证组织器 官的正常血液灌注并影响相应的组织器官功能。 在本实验中得出脓毒血症患者水平较健康对照组升高,有统计 学意义.,考虑患者血浆浓度升高与脓毒血症时全身炎症反 应激活内皮细胞功能受损有关,机体对外来打击表现出强烈的自身反应促 进的产生。有实验证明可以刺激内皮细胞与中性粒细胞及粘附 分子粘附,并释放多种血管活性物质,如,组胺,白三烯等,使血 管通透性增加,加重脑水肿及炎症反应,并有研究表明可通过 促进炎症细胞浸润,引发血管舒缩功能障碍引起肠道的收缩,同时增加肠 道和肠系膜的血管通透性,引起肠黏膜微循环障碍,导致静脉淤血,黏膜 出现水肿,炎性细胞进入病变组织甚至发生黏肠道膜的出血坏死。本 实验中脓毒血症患者所出现的心率加快,呼吸急促,有效灌注不足,微循 环障碍,组织器官功能受损等临床表现考虑与患者体内显著增高的 通过直接或问接通过刺激血管内皮细胞损伤产生:作用促进 血管平滑肌收缩及促进血小板聚集对组织器官产生缺血缺氧性损害,并增 加毛细血管渗透作用,增加中性粒细胞与内皮细胞间的粘附功能,促进炎 症反应,进一步对内皮细胞造成损害产生不良影响有关。 、治疗通过对血管活性物质的清除作用,改善血管舒缩功能。 连续性血液净化技术 ,治疗脓毒症 的效果已得到大多数人的认可【, 。连续性血液净化治疗不仅有效的调节 脓毒血症患者水电解质和内环境酸碱平衡,而且可以有效降低患者体内炎 症介质浓度的峰值,恢复细胞及器官组织对菌血症,内毒素血症的正常反 应性,使血管内皮细胞功能得到改善,血流动力学和组织器官功能也得到 改善,有效调控机体内稳态,为患者接受进一步临床治疗提供机会,对患 者预后有着积极的影响。研究论文 等提出超滤液?憾为传统剂量,适用于纠正氮质血 症的治疗而超过.//为大剂量的治疗剂量,主要用于脓毒血症的治 疗,等把超滤量/定义为,大量的实验研究证实在 一定范围内,增加超滤液,可以增加对溶质的清除能力,而随着超滤率的 增大,血液明显浓缩,血液粘滞度增高,溶质超滤率反而下降。故现在对 于治疗剂量没有统一的界定。本实验中所采取在治疗剂量超滤量 为.//,根据既往实验结论此治疗剂量适用于治疗脓毒血症。吸 附能力的强弱与溶质对膜的化学亲和力及膜的吸附能力有关,而与物质本 身的浓度没有太大关系。本实验中采用的滤器膜为即聚丙烯晴膜, 具有较高生物相容性。 本次研究显示经治疗后血浆水平浓度降至 .士./,较治疗前../水平有所下降,且有统 计学意义,随着治疗时间的延长,:水平继续降低,与治疗前相比,均 有统计学意义,我们考虑治疗可以起到对的清除作用。同时本实验 还观察到经治疗后各时间的水平较治疗前均降低,说明 治疗可以对脓毒血症患者血浆进行清除,但,,所表现的 血浆浓度变化无明显差异,我们推治疗通过吸附和对流作用 对:起到清除效果,然而滤器膜的吸附能力是有限的,当滤器膜对 吸附程度接近极限达到饱和时,治疗后期主要通过对流作用来 清除,等通过研究发现在滤膜表面和滤液中均能检测到 ,提示了以对流和吸附两种方式清除,撇等发现,用 清除患者体内炎性介质的治疗过程中,可以有效的清除如妤、 、一、等因子,这与我们本次实验结果相符。经过治疗后 患者时.?浓度水平较明显上升,我们推断通过治疗对 炎症介质及细胞因子的清除作用,改善了血管内皮细胞功能,减弱了 对血管舒张因子合成与释放的抑制作用,从而使一?】浓度上升。 /一比值随着治疗时间延长不断下降,并且与相比 较,均有统计学意义。对脓毒血症患者行治疗后,有效得清除了, 同时/..比值显著降低,提示我们经过治疗后,脓毒血 症患者血浆一些血管活性物质得到了清除,从而使患者血管舒缩功 能得到改善,患者较治疗前血压水平有所提升对升压药所用剂量研究论文 有所降低,心率下降,体温降低,评分降至.士.,提示 患者一般情况好转。 、经治疗后患者血管内皮细胞分泌功能得到改善,调节血管活 性物质分泌并可以维持患者已得到改善的血管舒缩功能,进而持续 改善患者一般临床表现。 经治疗结束后患者,/.?】。 血浆水平均较降低,且与相比无明显差异性,我们可以得出脓 毒血症患者经治疗后血管活性物质血浆浓度水平可以在一定时间内 维持在治疗时的水平这一结论,我们推断治疗通过有效清除体 内过多促炎抗炎介质【‘,抑制炎症级联放大作用,调节患者免疫平衡】 从而抑制患者机体内皮细胞激活作用,进而改善患者血管内皮细胞 分泌功能,并且治疗使患者机体不仅在治疗时出现内皮细胞分 泌功能的改善而且在治疗结束后仍可维持已改善的内皮细胞分泌功 能,从而调节患者炎症反应程度,使血管活性物质的分泌趋向于正 常化,这与实验结果所显示的,不同时间点,/.?】。 水平无差异一致。正由于治疗后患者内皮细胞分泌功能的持 续改善,减轻了血管活性物质的异常分泌,维持患者机体已改善的血管舒 张收缩功能,从而治疗不仅在治疗过程中改善了患者组织器官的有 效血液灌注,而且在结束治疗后保持患者已得到改善的血流动力学。 等【 应用滤器膜为治疗中毒性休克合并急性肾 衰竭患者研究中得出治疗超滤量为./.可以升高, 【等研究了用血液滤过治疗人类脓毒性休克的两种模式,认为 /和 /均可以改善患者的血流动力学效应。这与本 实验结果中所显示的患者临床表现的变化相一致:时患者心率体温与 比较无差异,而与相比,明显下降;患者尽管较略有 降低,但无统计学意义,较时有所上升,临床升压药应用剂 量较治疗前减少;通过动态观察患者各项生命体征及相关生化指标变化, 对本次治疗前后进行了 评分,结果显示患者评分分数较治 疗前降低,且有统计学意义,而患者与评分结果无差异。我们 可以推断治疗脓毒血症患者通过有效清除体内过多促炎抗炎介质 ,抑制炎症级联放大作用,调节患者免疫平衡‘从而抑制患者机体内研究论文 皮细胞激活作用,进而改善患者血管内皮细胞分泌功能,患者内皮 细胞功能得到改善对调节患者炎症反应程度有着积极作用,使血管 活性物质的分泌趋向于正常化,从而对维持治疗后患者相应的血管 舒缩平衡有着重要的意义,使患者与治疗结束后临床症状心 率下降,体温降低,血压升高仍得到缓解,一般情况 评分 显著降低得到改善并维持一定的时间,对改善患者预后有一定的 影响。研究论文 论 结 、脓毒血症患者存在内皮细胞分泌功能受损及血管舒缩功能障碍。 、血管内皮细胞分泌功能异常导致脓毒血症患者血管舒缩功能障碍 是脓毒血症病理生理发展的作用机制之一。 、治疗可以清除血管活性物质,改善内皮细胞分泌功能,持续 改善脓毒血症患者血管舒缩功能,进而改善脓毒血症患者的一般情况。研究 论文 参考文献, , . ::. ,,:? 赵伟.影响严重脓毒症患者预后的危险因素分析【.中国慢性病预防与 控制,.:. 孙荣青.重症监护病房脓毒症患者危险因素的回归分析】.中国 危重病急救医学,. :.. ,,,,,,, .:,.?,, 王质刚,血液净化新概念:血液净化理论与技术的新进展【.中国血液净 化,:?., , . : 【】.,,:? ., . ; ,:..: . ,,:?., , , : . ,,:? ., , ,., ,:~., , .,,:? 研究论文, , :?: . .. . .: ,:? ...,. ...’ . .. :,,,., : . ? 钮 ..,.,.? . ,? ?,.. .,,. . . 茅尧生,吕铁,郑建鹏.不同置换量血液滤过对脓毒症患者样受体 表达的影响.中国急诊医学杂志,,:? 王质刚,血液净化新概念:血液净化理论与技术的新进展.中国血液净 化,:?. : .,,:?., , : . ;:. , , . . .,:, , . . .: . .: ?毗. , ,: . 研究论文., , ,.;:. 谢红浪,季大玺,龚德华,等.连续性肾脏替代治疗过程中外周血细胞 :? 因子浓度的变化.中国危重病急救医学,, 寇秋野,陈娟,欧阳彬,等.连续性静脉.静脉血液滤过对多器官功能障 碍综合症患者血浆细胞因子水平的影响.中华外科杂志,,: 一“ 王晓雯,关英慧,迟红丽,等血液灌流联合治疗在中 的治疗作用【刀.吉林医学,:. , . . ,,: , , . .,,: , . . ;: .: , , ,. , , ,. ;:. 综 述 综述 连续性血液净化治疗脓毒血症研究进展 .脓毒血症研究进展 脓毒血症仍然是我们临床上需要面对的难题,在急诊和重症监 护病房有着较高的发病率。在过去的几十年里,人们为了解脓毒血症及与 其相关的系统反应综合征,、多脏器功能衰竭综合征,的发生发展机制做了大 量的研究工作,尽管取得了一 些成绩,但我们仍不能完全把握完整清晰的发病病理过程。而且人们为了 能够控制和治疗脓毒血症,近年来做了大量的动物实验研究及临床对照试 验研究,提出了大量针对脓毒血症发病机制中遏止脓毒血症发生发展的临 床治疗方法,例如大量广谱抗生素的应用,有创呼吸机的应用,有效的液 体复苏,营养支持等各种各样的支持性治疗方法,但脓毒血症仍不能被现 有的临床治疗手段完全治愈,脓毒血症的高发病率及死亡率仍困扰着我 们。 .脓毒血症定义 传统意义上,脓毒血症定义为由一个局限性感染转变为全身系统性感 染而引起的全身症状。患者会表现为发热,心动过速,呼吸急促等其他一 系列症状。但年代一些报道指出除感染以外的一些临床事件可以引起宿 主类似脓毒血症的全身性反应。一些学者认为这些临床事件可以是组织 损伤及缺血再灌注【】。年月在芝加哥举行的美国胸科医师学会 ,并世界危 重病医学协会 ,.联席会,这次会议首次提出“全 身炎症反应” ,的概念,并对脓毒血症 做了明确的定义::体温。或。;心率次/;呼 吸频率次/或过度通气致:;白细胞计数/ 或/ ;?脓毒症:感染芝项;?严重脓毒症:脓 毒症器官功能衰竭,如低灌注或低血压、乳酸性酸中毒、少尿或急性意 识改变;?脓毒症性休克:脓毒症持续性低血压;?多器官功能衰竭综 合征:急性患者出现多器官功能障碍,在无干预情况下,内环 ’综 述 境不稳定。即脓毒血症不仅具有全身炎症反应综合征的全身表 现,还具有确定的感染学证据或者高度怀疑由感染所造成的全身反应综合 征。综上所述,专家们在积极采用临床询证医学研究方法基础上,发布了 《拯救脓毒症运动:严重脓毒症和脓毒症休克管理指南》。根据这 个指南,脓毒血症新的诊断标准再次被定义即脓毒症是引起机体感染的病 原体与宿主的免疫系统、炎症反应以及凝血反应间相互作用,导致机体器 官功能损害的复杂临床综合征。 .脓毒血症发病机制 众所周知,感染是脓毒血症患者发病的基础。感染中最初的免疫反应 是最重要的,它是抵制病原体的第一道防线,启动组织防御,对于组织损 伤或有大量微生物入侵而导致的急性感染,这种免疫反应并没有什么特殊 差别。炎症不同于获得性免疫,它是识别抗原并促使其进一步反应的第一 步,抗原对细胞免疫和体液免疫的程序式发展有着重要作用,刺激性因子 如微生物的入侵或者组织损伤等的激活开始了炎症反应。这些炎症反 应包括以下表现:?组织损伤,缺血再灌注及侵入性感染等对细胞及细胞 外基质造成破坏;?由于损伤或感染,细胞及微循环单位遭到破坏,形成 血栓;?细胞内物质向外释放;?缺血细胞失去本身的特性,向外漏出细 胞质蛋白并暴露出胶原蛋白;?血液通过血管间隙向外渗出。这些以上变 化中被激活的刺激性因子产生了许多重要的信号,而这些信号反过来可以 放大炎症反应。组织因子,位于细胞外膜表面的一种蛋白质,与凝固蛋白 结合并启动凝血反应的内源性途径【】胶原蛋白的暴露及一磷酸腺苷 的释放使血小板激活并引发新的激活反应,即可以促使血浆蛋白合成缓激 肽【。 以上被激活的刺激产物最终激活了炎症反应的全面发生,主要表现为 合成了凝血蛋白,激活了细胞表面蛋白及补体系统,由于级联反应肥大细 胞和血小板也被激活了,并以脱颗粒的形式释放出具有生物活性产物。最 初这些细胞成分之间的相互作用极有可能导致了以后种种炎症反应的发 展。随着炎症反应的进一步发展,可出现血管活性阶段及炎症吞噬阶段。 在血管活性阶段,机体受到损伤或者感染区域内环境发生改变,吞噬细胞 的活动及游走渗透能力增强,缓激肽,组胺及其他局部反应可以促进血管 舒张。局部血管舒张可以使此区域的血液总体流量增加,但此时白细胞出综 述 现附壁反应使此区域的血液流速减低而血管通透性增加。附壁白细胞离开 管腔,进入受到损伤或感染的组织间隙,导致局部组织水肿。水肿为白细 胞自正常细胞外基质向炎症组织移形提供了一条水通道,大量的化学趋化 物释放进入炎症反应领域,其中以炎症趋化因子最为重要。由肥大细胞产 生的炎症趋化因子有着独特的蛋白结构,对白细胞有着特殊作用并使其进 入炎症领域。随着炎症血管活性阶段的不断发展进行,炎症反应吞噬阶段 也开始了。位于炎症反应区域周围循环的中性粒细胞向内皮细胞粘附,这 是由内皮细胞表面的粘附分子及选择蛋白调节介导的,以适应化学趋化物 对此产生的影响。中性粒细胞和内皮细胞之间的粘附聚集使循环中的吞噬 细胞附壁,炎症趋化因子的浓度梯度为中性粒细胞向炎症区域迁移指引了 方向。与此同时,单核细胞也向炎症区域迁移。进入到炎症领域的单核细 胞在受到吞噬细胞对病原体及外来物质的吞噬作用影响后,产生了大量的 促炎性细胞,这些促炎性细胞包括有:肿瘤坏死因子师一【,白介素 ..,白介素.一等其他细胞因子,而这些促炎性细胞的产生还 与衰老凋亡的宿主细胞的降解和清除有关。当炎症趋化因子浓度达到一个 临界界值,炎症部位的微循环有可能形成血栓,外周血栓阻碍了细菌,细 菌代谢产物及促炎细胞因子的全身性分布,使炎症反应局限在一定区域。 然而遗憾的是,局限并消灭炎症反应并不是所有炎症反应的最终结 局,坏死细胞,缺血再灌注损伤以及导致炎症发生的病原微生物之间的相 互作用强度很有可能超过炎症反应的有效抵抗作用,使原本局限在某一特 定部位的坏死细胞成分,细菌,细菌毒素及本身成分等进入全身领域,累 计到足够数量激活全身反应系统,引起全身反应综合征。在不同 情况下,炎症反应防御的成功与否,不仅仅是由机体受损的严重程度决定 的,值得注意的是,由于各种原因正在接受大量激素治疗,营养不良等 导致的宿主免疫缺陷与防御功能的失败也有一定的关系。炎症的初始反应 分布于全身各处,凝血反应也在全身各处被激活,缓激肽全身系统性的产 生并激活补体,血小板和肥大从细胞在全身系统性的释放生物活性物质, 于是,局部炎症反应转变为全身性炎症反应。 在血管活性阶段,患者出现了心跳加快,呼吸急促的临床表现, 证实由于在此阶段全身血管出现了舒张作用,减低了全身血管对血流造成 的阻力作用,分布于全身各处的血容量增加,在血流动力学方面出现了高综 述 动力循环的临床表现,患者的心输出量得以增加,使此时的心脏指数增加 正常的%%。全身系统性体液流失导致全身性水肿,血管内物质 流失造成更多的液体丢失,于是系统循环平衡遭到了破坏,到一定程度休 克随之产生。在实际上,临床这种高排低阻所造成的“暖休克”较少见,仅 是革兰阳性菌感染所引起的早期休克,而由于外周血管收缩,微循环淤滞, 大量毛细血管渗出导致的低排高阻型休克较常见,患者出现外周血管瘫 痪,各组织器官功能衰竭。与局部炎症反应过程中一样,粘附分子正调节 于趋化因子全身系统性的分布,中性粒细胞和单核细胞向内皮细胞移行, 有足突的白细胞移行至血管周围,隐藏在微循环周围的吞噬细胞也得到了 全面激活。机体细胞免疫和体液免疫反应过度活化,产生大量可溶性炎症 介质,如细胞因子、趋化因子、补体活化成分、血小板活化因子等,机体 同时存在及代偿性抗炎反应状态,首先提出了代偿性抗炎反应 .曲巧 ,‘的 综合症 概念,即感染或创伤时机体产生可引起免疫功能降低和对感染易感性增加 的过于强烈的内源性抗炎反应。这一类抗炎因子包括白介素一,转化生 长因子一,前列腺素,乙酰胆碱,血管活性肠肽,血清素,热休克蛋白, 泛素及其他一些因子。与是机体炎症反应两个相对面【】,抗 炎与促炎推动力之间需要平衡。抗炎反应和促炎反应任何一方的过度反应 都会对机体构成不良影响,当促炎反应起主控作用时,表现为免疫亢进, 或系统性炎症反应综合征,即机体对外来打击出现强烈的自身反应 并损伤自身细胞,而最终导致多器官功能障碍综合征。而当患者机体中在 炎症反应中表现为代偿性抗炎反应综合征时,此时机体中占据主 导地位的是抗炎反应。此时受到感染,缺血等各种损害入侵的机体表现出 了对抗原递呈反应的无效性,细胞数量和功能上的降低,同时淋巴细 胞在机体免疫作用上表现出来低反应性,人们将此临床表现称之为“免疫 麻痹”。淋巴细胞,树突状细胞上皮细胞等免疫性细胞数量和功能上的减 少和凋亡,使机体出现了这种临床状态。重症患者包括脓毒血症患 者体内的免疫状态是由机体中抗炎和促炎细胞因子相互信号之间的相互 作用相互影响决定的。脓毒血症患者机体内的抗炎和促炎反应之间的病理 生理学效应也是相互制约相互影响的。 脓毒血症不仅具有全身炎症反应的表现,而且存在感染的证据,其本综 述 质是机体内产生大量的促炎和抗炎介质,与由白细胞、内皮细胞、血小板、 凝血系统、免疫系统之间复杂相互作用引起的反应全身性炎症反应。血浆 中一系列具有免疫和生物活性的分子水平显著升高是脓毒症患者的病理 生理特点。如同前文所阐述的是,脓毒血症患者受到病原微生物入侵 后,不断繁殖的大量病原菌及其产生的毒素或者由感染而产生炎症介质引 起机体过度反应,这些炎性介质有内毒素,外毒素,.,一,一, .、师.【以及晚期炎症介质高迁移率族蛋..等,导致机体激 素水平,神经内分泌和代谢反应的改变,进而引发患者免疫系统、凝血/ 纤溶系统、代谢及微循环障碍,,最终可诱发多器官功能障碍并脓 毒血性休克 。年提出了在脓毒血症发生的多脏器 功能衰竭,中枢神经系统衰竭是最终的器官衰竭这一经典理论【。最近 ? 对中枢神经系统在脓毒血症的参与有了一定的研究 。经实验证明,胆碱能抗炎途径是一个经典的自身神经反馈途径,即 组织中的有害刺激物对中枢神经系统产生传入信号,中枢神经系统的处理 使许多调控促炎因子自主信号传出。 尽管人们脓毒血症做出了大量的临床研究,对其发病机制提出了各种 各样经典理论,但目前人们对于脓毒血症发生发展机制仍未彻底掌握。目 前对于脓毒血症临床治疗的整体防治策略是多层次阻断过度释放的炎性 介质,抑制炎性细胞激活,尽可能恢复炎性介质与内源性抗炎介质的平衡, 从而使炎症反应局限。 .治疗脓毒血症的临床研究 经过大量的动物实验和临床试验,人们发现了大量不同的限制因素和 生物拮抗剂来调节,脓毒血症和发展过程的一个或数个阶段, 并对其疗效有了一定了解。 ..激素疗法 从年代起,激素作为早期的支持治疗方法就应用于减轻由感染引起 的全身性反应。 是早期主要的应用激素支持者,他是通过 急性内毒素血症患者应用全身性激素治疗而获益这一临床询证医学证据 来支持的【 。然而,一些大的临床随机试验并无法验证激素疗法可以使患 者获得益处。对所有可行的临床试验进行分析证明大剂量激素治疗对 于内毒血症是没有临床益处的【。但是最近有研究证明某些内毒血症患综 述 者,其肾上腺皮质激素是缺乏的,小剂量激素治疗有希望应用于临床【儒】。 ..抗内毒素抗体 自世纪年代起,抗内毒素抗体的不断发展给人们带来了治疗脓毒 血症的新希望。自从人们认识到内毒素对于启动全身炎症反应综合征的重 要作用,它就成为试验性治疗的主要目标。】的中证 实了对感染革兰氏阴性杆菌的患者接受了应用灭活大肠杆菌被动免疫个 体提取的多价抗人血清的治疗后,其存活几率增加。 .重组活性蛋白 人们现在认识到凝血反应的激活是脓毒血症的一个重要组成部分。在 疾病发展过程中,脓毒血症患者机体在调控凝血反应的细胞因子在 不断的相互作用下,合成了促进凝血反应的凝血蛋白,而大量的纤维蛋白 原却被消耗,这可能与促炎症细胞因子激活了体内的凝血系统,并促进了 纤维蛋白原的分解作用有关。活性蛋白是在凝血反应中自然出现的一 种调节蛋白,人们认为它可以减少脓毒血症患者中聚集物的产生【。在一 起应用重组活性蛋白及安慰剂治疗感染了格兰阴性菌菌血症患者的临 床对照试验中,证明活性蛋白可以提高患者存活的机会【。人们认为 重组活性蛋白应用于高危病人即评分且有脏器功能衰 竭的脓毒血症患者,并且应该在小时以内接受治疗【。而人们对于应 用重组活性蛋白的真实有效性,出血并发症的风险及高花费仍有着不 同的争论。 .其他 同时我们积极寻找治疗脓毒血症及的其他可行性方法。这些治 疗方法包括缓激肽抗体【】、血小板活化因子抗体【、血小板活化因子受 体抗体‘、磷脂酶拮抗剂【,等等。抗肿瘤坏死因子单克隆抗体,白 介素.受体拮抗剂在动物实验中均被证实在脓毒血症中,此类药物的应用 对于动物的存活率有正面影响。然而这些阻断炎症级联反应的特殊性抗体 仅在动物实验上取得了一些有限的进展,在临床试验中,这些疗法的应用 并没有明显降低内毒素休克及的并发症及病死率。因为这些人工合 成的特殊性抗体仅仅在一定程度上单方面阻断机体内炎性介质相互作用 的其中某条途径,而在全身性反应中,细胞因子及抗炎促炎介质的作用的 多种多样,互相影响的。故临床上对于抗炎症介质的免疫疗法和细胞因子综 述 疗法并未取得突破性进展。 .连续性血液净化 尽管近年来对于脓毒血症患者的支持性治疗有了很大的发展,呼吸机 应用,有效液体容量复苏,营养支持等器官支持手段和广谱抗生素抗感染 治疗成为重症监护室的基础治疗手段,但脓毒血症患者的预后没有得到根 本性的改善。现在连续性血液净化技术 , 治疗脓毒症的效果已得到大多数人的认可。连续性血液净化治疗不仅 有效的调节脓毒血症患者水电解质和内环境酸碱平衡,而且可以有效降低 患者体内炎症介质浓度的峰值,对体内产生的致炎抗炎介质如细胞因子, 补体,花生四烯酸代谢产物等进行非选择性清除,终止细胞因子的瀑布 反应;使患者机体内抗炎介质和促炎介质水平之间取得了相应的平 衡状态,菌血症,内毒素血症患者机体内器官组织细胞的数量和功能得到 了恢复,可以更好的应对菌血症和脓毒血症对机体所造成的损害作用,同 时整体改善了患者对脓毒血症的免疫作用,而患者的血流动力学和组织器 官功能也得到了改善,为患者接受进一步的临床治疗提供了机会,对患者 预后有着积极的影响。 .概述 自从年等【首次提出了连续性动静脉血液滤过,并将之迅速应用于临 床,一种新的血液净化技术诞生了。经过几十年血液净化技术的发展,包 括血管通路的建立,透析器材质及加工工艺的发展,置换液配方的不断完 善,血液净化技术的临床应用范围不断扩大。年黎磊石等将连续性血 液净化 ,命名为所有连续、缓慢清除机 体过多水分和溶质,对脏器功能起支持作用的各种血液净化技术总称。 治疗不再仅仅局限于清除尿素氮,肌酐等小分子物质及水分来代替肾 脏的功能治疗尿毒症患者,还可以清除如师.,一,一等炎性 介质、免疫复合物及毒素等其他因子用于治疗全身反应综合征、脓毒血症 及多脏器功能衰竭等临床重症,可以在稳定血流动力学、保障营养支 持等多方面有着较好的支持治疗功能,同时可以保护和恢复重要脏器功 能,为患者原发病的治疗争取治疗时间,因而多种危重病症的救治创造了综 述 条件,从而大大提高了多种危重病的救治成功率。 ..临床治疗机理 血液透析主要通过弥散原理达到对溶质的清除作用。弥散对血液中的 小分子溶质如肌酐、尿素氮和尿酸等清除效果好, 对大分子物质如细胞因子炎性介质清除效果差。这是因为小分子物质在血 液中浓度含量较高,膜内外浓度差较大,小分子较大分子物质更容易扩散; 而且大分子物质对于相同膜而言,所受的溶质阻力要比小分子物质要大的 多。总之,弥散方式对于溶质的清除率不仅与透析膜两侧物质浓度差,膜 孔通透性及分子大小有关,还与透