乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识(2007版)

乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识(2007版) 一、概述 乳腺癌骨转移发生率为65%~75%。乳腺癌远处转移中,首发症状为骨转移者占27%~50%。骨痛、骨损伤、骨相关事件(SRE)及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症。SRE包括骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折(椎体或非椎体骨折)、椎体压缩或变形、脊髓压迫、骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)、骨转移病灶进展(出现新发、多发骨转移或原有骨转移灶扩大)及高钙血症。 二、骨转移的诊断方法 骨放射性核素扫描(ECT)是骨转移初筛诊断方法,具有灵敏度高、早期发现、全身成像不易漏诊的优点,但也存在特异性较低、不易区分成骨性还是溶骨性病变、也不能显示骨破坏程度的缺点。ECT检查被推荐用于乳腺癌出现骨疼痛、骨折、碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查;被推荐用于乳腺癌分期>T3N1M0患者的进一步常规分期检查;被选择性用于乳腺癌患者的常规分期检查。 磁共振成像(MRI)、CT、X线拍片是骨转移的影像学确诊检查方法。对于ECT扫描异常的患者,应针对可疑骨转移灶部位进行MRI、CT或X线拍片检查,以确诊骨转移,并了解骨破坏的严重程度。 正电子发射计算机体层扫描(PET-CT)可以直接反应肿瘤细胞对葡萄糖的摄入情况。既往的临床研究提示, 氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET具有与骨扫描相似的敏感性,更高的特异性, 对乳腺癌骨转移治疗后病情的跟踪效果优于骨扫描,但是专家组认为目前 PET-CT在骨转移诊断的价值有待进一步研究, 临床并不作为常规推荐。ECT可作为骨转移的初筛检查,而X 线拍片、CT、MRI 可以明确有无骨质破坏。临床上各种诊断方法应该合理应用,必要时需要通过骨活检取得病理诊断。 对于确诊骨转移的乳腺癌患者应进一步接受常规检查:血常规、肌酐、血钙等肝肾功能和血生化指标检查以及胸、腹、骨盆影像学检查。 三、乳腺癌骨转移的临床表现 乳腺癌骨转移以多发溶骨性病变多见。有些患者在溶骨病变治疗后的修复可以在影像学表现为过度钙化而被诊断为成骨性改变,对这部分患者应追溯其首诊时的X线片是否有溶骨性改变。 乳腺癌骨转移特点:伴有疼痛的骨转移严重影响患者的生活质量,但骨转移本身一般不直接威胁患者生命;有效的治疗手段多,不合并内脏转移的患者生存期相对较长。 四、骨转移的治疗 1. 治疗目标 乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标:① 缓解疼痛,恢复功能,改善生活质量;② 预防和治疗SRE;③ 控制肿瘤进展,延长生存期。 2. 治疗 乳腺癌骨转移已经是一种全身性疾病,可以选择的治疗手段包括:①化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等;②双膦酸盐治疗;③手术治疗;④放射治疗;⑤镇痛和其他支持治疗。医生应根据患者具体病情来制定个体化的综合治疗方案。 3. 治疗原则 全身治疗为主,其中化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗作为复发转移乳癌的基本药物治疗;双膦酸盐类可以预防和治疗SRE。合理的局部治疗可以更好地控制骨转移症状,其中手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段,而放射治疗是有效的局部治疗手段。 选择复发转移乳腺癌的治疗方法要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况(ER/PR)、Her-2结果、年龄、月经状态以及疾病进展是否缓慢。原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗,疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗,而Her-2过表达的患者可以考虑单用或联用曲妥珠单抗治疗。 进展缓慢的复发转移乳腺癌特点:①原发和(或)复发转移灶肿瘤组织ER阳性和(或)PR阳性; ②术后无病生存期较长(如术后2年以后才出现复发转移); ③仅有软组织和骨转移或无明显症状的内脏转移(如非弥散性肺转移和肝转移,肿瘤负荷不大,不危及生命的其他内脏转移)。 激素反应性乳腺癌,是基于患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗。认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益:①原发灶和(或)复发转移灶ER和(或) PR阳性; ②老年患者;③术后无病间期较长;④既往内分泌治疗曾获益。 由于乳腺癌骨转移本身一般不直接威胁患者生命,而不合并内脏转移的患者生存期相对较长,所以尽量避免不必要的强烈化疗。而晚期乳腺癌患者如治疗后病情长期保持稳定应被视为临床获益,因为病情持续稳定6个月以上患者的生存期与完全缓解(CR)+部分缓解(PR)相同。基于内分泌治疗更适合长期用药,医生可以尽量延长治疗时间,以便延长疾病控制时间。 绝经后复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗首选第三代芳香化酶抑制剂,包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦,因为在他莫昔芬治疗失败的复发转移乳腺癌患者的二线治疗中,第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。在复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗中,新一代芳香化酶抑制剂的疗效明显优于他莫昔芬。绝经前复发转移乳腺癌患者首选化疗,适合或需要使用芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗时,可与药物性卵巢功能抑制法联用。 乳腺癌骨转移患者,如果ER和PR均阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应,则应考虑化疗。推荐用于转移性乳腺癌化疗的药物包括:蒽环类、紫杉类、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨。可以选择化疗方案有:CMF、CAF、AC、AT、XT和GT方案。辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF(CTX/MTX/5-FU)或CAF(CTX/ADM/5-FU)/AC(ADM/CTX)方案。辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选AT方案(蒽环类联合紫杉类),如CMF辅助化疗失败的患者;部分辅助治疗用过蒽环类和(或)紫杉类,但临床未判定为耐药和治疗失败的患者也可使用AT方案。蒽环类辅助治疗失败的患者可以选择的方案有:XT(卡培他滨联合多西他赛)和GT(吉西他滨联合紫杉醇)方案。紫杉类治疗失败的患者目前尚无方案推荐,可以考虑使用卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类,也可以单药或联合化疗,但单纯骨转移患者不应采取联合化疗。 4. 放射治疗 放射治疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法。骨疼痛是骨转移的常见症状,也是影响患者生活质量及活动能力的主要原因。脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性骨折的危险约为30%。病理性骨折将显著影响患者的生活质量和生存时间。放射治疗用于乳腺癌骨转移治疗的主要作用是缓解骨疼痛和降低病理性骨折危险。放射治疗包括体外照射与放射性核素治疗两类。 体外照射是骨转移姑息治疗的常用有效方法,主要适应证为有症状的骨转移灶,缓解疼痛及恢复功能,选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗,如脊柱或股骨转移。骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有3种方案:300 cGy/次,共10次;400 cGy/次,共5次;800 cGy/次,单次照射。3种照射方法的缓解骨疼痛疗效及耐受性无显著差异。单次放疗方案的治疗费用显著低于分次照射,但再放疗及病理性骨折发生率高于分次放疗。骨转移单次照射技术尤其适用于活动及搬运困难的晚期癌症患者。 放射性核素治疗对缓解全身广泛性骨转移疼痛有一定疗效,但有些患者在核素治疗后骨髓抑制发生率较高,而且恢复较慢(约需12周)可能会影响化疗的进行。因此,临床上使用放射性核素治疗前应充分考虑选择合适的病例和恰当的治疗时机。 放射治疗缓解骨痛的有效率为59%~88%,但需一定的时间才能显效。因此,对于放疗明显显效前的患者及放疗不能完全控制疼痛的患者,仍需根据疼痛程度来使用止痛药和双膦酸盐,而且可以根据病情使用负荷剂量。 5. 手术治疗 骨转移外科治疗的目的是提高患者生活质量,骨外科技术的进步可最大限度地解决癌症骨转移患者肿瘤压迫神经的问题,并可减轻疼痛、恢复肢体功能,从而改善患者生活质量。对骨转移患者进行密切的随访观察以便早期发现骨转移灶,对具有潜在病理骨折的长骨作出恰当的判断以决定是否需要手术,是提高患者生活质量的重要保证。 外科手术治疗乳腺癌骨转移的方法包括:骨损伤固定术、置换术和神经松解术。固定术治疗可以考虑选择性用于病理性骨折或脊髓压迫及预期生存时间>4周的乳腺癌骨转移患者。预防性固定术可以考虑选择性用于股骨转移灶直径>2.5 cm、股骨颈骨转移、骨皮质破坏>50%或预期生存时间>4周的乳腺癌骨转移患者。 6. 止痛药治疗 止痛药是缓解乳腺癌骨转移疼痛的主要方法。骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症三阶梯止痛指导原则:首选口服及无创给药途径,按阶梯给药,按时给药,个体化给药及注意细节。 非类固醇类抗炎药是骨转移疼痛止痛治疗的基础用药,当止痛效果不佳或出现中、重度疼痛时,推荐联用阿片类止痛药。选择阿片类缓释剂按时用药有利于持续缓解骨疼痛。然而,骨转移疼痛患者在持续慢性疼痛的同时,约63%的患者伴有突发性(爆发性)疼痛。对频繁发作的突发性疼痛患者,可以通过增加止痛药的按时用药剂量来缓解,但该法对少数患者无效,因为无法耐受药物不良反应而不能增加按时用药的剂量。控制突发性疼痛的主要方法是备用速效或短效止痛药,后者单次用药剂量一般为日用剂量的5%~10%。对于难治的突发性疼痛患者可以考虑使用自控药泵法给药。发生神经病理性疼痛时,应根据病情选择辅助用药,例如出现烧灼痛、坠胀痛等表现时,可选择联用阿米替林、去甲替林或多塞平等三环类抗抑郁剂;出现电击样疼痛或枪击样疼痛时,可选择联用加巴喷丁或卡马西平等抗惊厥药。止痛药可与双膦酸盐、放疗等联用综合治疗。 五、乳腺癌骨转移双膦酸盐 临床应用专家共识 1. 双膦酸盐类药物的共性和个性 作用原理 双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质后,通过酶水解作用而导致骨重吸收,而双膦酸盐恰恰可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用,还可抑制破骨细胞的成熟,并且抑制成熟破骨细胞的功能和破骨细胞在骨质吸收部位的聚集,同时抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质。 适应证 双膦酸盐可治疗高钙血症及骨痛,亦可治疗和预防SRE。SRE对乳腺癌骨转移患者的生活质量具有至关重要的影响,SRE包括病理性骨折,脊髓压迫,为了缓解骨痛、预防和治疗病理性骨折或脊髓压迫而进行放疗,骨骼手术,改变抗癌方案以治疗骨痛,恶性肿瘤所致高钙血症。目前在乳腺癌骨转移中使用双膦酸盐的主要目的正是降低SRE的发生率。 临床研究已经证实,双膦酸盐可以有效治疗乳腺癌的骨转移。正如英国国家临床推荐治疗方案研究所(NICE)建议,这类药物目前正被广泛用于治疗晚期乳腺癌患者的骨并发症。而随后的临床研究证明,双膦酸盐可以预防乳腺癌骨转移患者发生SRE。乳腺癌骨转移患者的预期生存期如果≥3个月,且肌酐低于3.0 mg/dl,则在接受化疗和激素治疗的同时应及时给予双膦酸盐治疗。 由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同,因此双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同。 第一代双膦酸盐以氯屈膦酸盐为代表,该药于30年前已经开始用于临床。用量和用法:氯屈膦酸二钠,口服1600 mg/d ,共3~4周,主要经肾脏清除,因此在治疗过程中一定要保持摄入足够的水分。氯屈膦酸二钠胶囊应整粒吞服,每日剂量为1600 mg,建议单次用药,若日剂量高于1600 mg,超过的部分建议作为第二剂量分次给药。在任何情况下都不能将氯屈膦酸盐与含有钙或其他二价阳离子的牛奶、食物或药物同服,因为它们会减少氯屈膦酸盐的吸收。 第二代为含氮的双膦酸盐,包括帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠,抑制骨吸收的作用强于第一代药物。用量和用法:帕米膦酸盐60~90 mg,静脉滴注>2小时,1次/3~4周。 第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸和不含环状结构含氮的伊班膦酸,在作用强度和疗效方面比第二代又有了进一步提高。用量和用法:唑来膦酸4 mg,静脉滴注> 15分钟,1次/ 3~4周;伊班膦酸6 mg静脉滴注> 15分钟, 1次/ 3~4周。伊班膦酸治疗转移性骨病常规剂量:6 mg,每3~4周静脉滴注1次,每次滴注不短于15分钟。伊班膦酸的负荷剂量:6 mg/d, 连续3天静脉滴注,以后每3~4周常规使用1次。伊班膦酸负荷剂量可快速缓解转移性骨痛患者伴随的严重疼痛。 伊班膦酸目前在国外有静脉、口服两种剂型供患者选择。静脉滴注6 mg和口服50 mg伊班膦酸疗效相当。双膦酸盐口服制剂可方便在家使用,也方便与口服化疗药物和内分泌药物联用。 2. 双膦酸盐的使用适应证和用药时机见表1。 表1 双膦酸盐的使用适应证和用药时机(专家观点) 推荐使用双膦酸盐 不推荐使用双膦酸盐 骨转移引起的高钙血症 √ 骨转移引起的骨痛 √ ECT异常,X线片、CT或MRI证实有骨转移 √ ECT异常,X线正常,但CT或MRI显示骨破坏 √ 影像学诊断为骨破坏,即使没有骨痛症状 √ ECT异常,X线正常,且CT或MRI也未显示骨破坏 √ 存在骨转移风险(乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高)的患者 √ 3. 双膦酸盐的使用方法及注意事项 (1)在使用双膦酸盐前应检测患者的血清电解质水平,重点关注血肌酐、血清钙、磷酸盐、镁等指标。 (2)临床研究表明,第一代氯屈膦酸盐、第二代帕米膦酸盐和第三代唑来膦酸和伊班膦酸盐都具有治疗乳腺癌骨转移的作用,都可以用于治疗高钙血症、骨痛,预防和治疗骨转移相关事件。既往的临床研究结果显示,第三代双膦酸盐唑来膦酸和伊班膦酸具有疗效更好、毒性更低和使用更方便的优点。 (3)选择药物治疗应考虑患者的一般状况、疾病的总体情况以及同时接受的治疗药物。静脉使用唑来膦酸和伊班膦酸具有输注时间更短的优势。 (4)双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联用。 (5)长期使用双膦酸盐应注意每天补充500 mg钙和适量的维生素D。 (6)对于肾功能不全(肌酐清除率>30 ml/min)的患者中除伊班膦酸无需调整剂量外,其他双膦酸盐应根据不同产品的说明进行减量调整或延长输注时间。 (7)鉴于有文献少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生下颌骨坏死的风险,因此使用前应注意进行口腔检查,注意每日清洁口腔,服药期间尽量避免包括拔牙在内的口腔手术。 4. 用药时间及停药指征 (1)用药时间:研究证明,双膦酸盐用于乳腺癌患者时,出现SRE的中位时间为6~18个月,因此至少应持续用药6个月。 (2)停药指征:用药过程中监测到不良反应,且明确与双膦酸盐相关;治疗过程中出现病情恶化,发生其他脏器转移并危及患者生命;临床医生认为需要停药时。 但需要注意的是,经其他治疗骨痛缓解不是停药指征。 5. 临床资料和专家观点 (1)双膦酸盐预防骨转移的作用 尽管已有研究提示,双膦酸盐可能有预防骨转移的作用,而且可能具有潜在的预防内脏转移的作用,但有关双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。对于没有骨转移影像学证据及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者,目前均不推荐使用双膦酸盐。 (2)双膦酸盐可作为乳腺癌术后的辅助治疗 体外研究显示,双膦酸盐具有抗肿瘤作用,但相关临床研究还在进行中,需要进一步加以证实。尽管有小样本研究证明,乳腺癌术后接受标准放疗、化疗和内分泌治疗后,继续加用双膦酸盐可降低骨转移甚至内脏转移的风险,但大规模研究尚未完成,因此目前不推荐双膦酸盐作为乳腺癌术后的辅助治疗。 (3)乳腺癌患者抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL) CTIBL是应该引起临床重视的问题,它可以发生在老年、化疗、激素治疗尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制剂治疗后的患者中。根据美国临床肿瘤学会(ASCO)骨健康指南,医生应该在检测患者的骨密度(BMD)后根据结果考虑是否使用双膦酸盐。ASCO指南建议:所有年龄超过 65岁或60~64岁但具有以下危险因素之一:骨质疏松家族史、体重 <70 kg、曾发生过非创伤性骨折或其他危险因素的患者常规检查BMD。 ASCO指南同时建议:绝经后妇女无论年龄,只要正在接受芳香化酶抑制剂治疗,或者绝经前妇女正在接受可能导致早期绝经的治疗(化疗、卵巢去势)的患者都应该常规检查BMD。BMD评分(T-Score)低于-2.5时应开始使用双膦酸盐治疗;当T-Score在-2.5~-1.0之间时考虑使用双膦酸盐;当T-Score高于-1.0时不建议使用双膦酸盐。双膦酸盐治疗骨质疏松和治疗骨转移的用法不同,可以每3~6个月使用1次,并且应根据治疗后BMD评分的改变情况来调整用药。乳腺癌患者由于年龄和治疗等因素,均有可能存在骨质疏松,医生应对这类患者进行常规骨骼健康评估,目前不推荐使用双膦酸盐预防骨质疏松。 (4)发生SRE后是否可换药预防再次SRE的问题 如果在应用膦酸盐过程中发生了某些特殊的SRE(高钙、骨手术、放疗),作为临床研究的观察终点会停止使用该类药物,但临床实践中不应停用,而该继续用药。如果在使用过程中某一类双膦酸盐导致了首次加重性 SRE,则可以考虑换用另外一种双膦酸盐,也有专家认为换药是否获益还有待更多的临床研究数据的证实。