【doc】细胞因子及受体在多发硬化症免疫学发病机理中作用

【doc】细胞因子及受体在多发硬化症免疫学发病机理中作用 细胞因子及受体在多发硬化症免疫学发病 机理中作用 达不到流行病学方法的,这样必然会产生 一 些偏性.同时评价人体免疫毒性的标准和手 段也各不相同,没有统一的规范.实验技术上 也同样有这样的问题.为此今后应该?人群研 究在实验上要尽可能采用统计医学方法, 并向分子流行病学扩展.?应尽可能建立一套 权威的评价化学物群免疫毒性的标准或规范, 指导本领域的研究.?吸收免疫学和毒理学等 相关学科的新进展,确立一系列能够反映人体 免疫状态的生物学标志物,并阐明其保健意 义.?使检测方法向简便,有效和非损伤性发 展. 3.加强人群免疫毒理学机理方面的研究, 阐明外来物对人体作用的机理以及毒?}生发生的 条件,以便更好地进行预防和治疗. 总之,人群免疫毒理学与人们的健康息息 相关,应受到足够的重视,使其能够飞速发 展,为人类做出更大的贡献. 参考文献 I龙振洲.<压学免疫学),l鲫l 2Szcm[iketEnvm:maen~HealthPetspeet.1994;1o2(3):302? 304 3Mc(hmcRet.Archiv薯ofEnvthanraental~calth.1992:47 (4):295.3ol 4McConnachieRdAtchiv~ofEnvironmentalHealth,199l:47 (4):2A9-253 5:IsklPd.JHygEpid~iolMictt~iothl~no1.1鲫l;35 (4):351-360 6p}I?H.ExpC]inImrntmogenet,'1994;lI:149.162 7KhorraraOdalJGerontologyMedicalSeienc~,1997;52A(": 1—7 8Knutse~PdBullBl1oToxi~1.1987;39:481-489 9Nenben-Ret.r-v(3inln.1994;11:163一l71 10Maisel,Gmlafiaa.1994;9o(4):1774-1779 llB幽瑚Gd.Irr,rrtmot~eohgy.1983;180-191 l2PrincedA埘MAc日dsci,1986;278:204-2]】 13Fi~ttyet.I呻l1日皿.,1991;Z2:185 14CoveIliVdalkmWhrtntmetc:fi~].1993:15(4): 415船 15Kountoar~Jdlln蛐)plI帅:0IImmunotaxind,1994;16(3): 437—448 16Mda~alanCetAddition,1993;88:257—263 17Thr~herJ)etA啪cb~avironmeatadHedth.1990;45 (4j:217-223 18Tenber鹞.JAut~imrr,uno【.19936:367—377 19StuckAEda1.RevInfDis,1989:I1:954-963 20BBcTRd.^Rheur~.1996;39:30_5-329 21Saowan~Ka1.JM.dAsaae1.1995;78(7):344-349 22nAalJ^I~yefid,1994;76(6j:.229~2303 23BalintGHlnflar~.199fi;45(Supplem~t2):91-95 6Ip 027细胞因子及受体在多发硬化症免疫学发病机理中作用 解放军211医院王匾坐综述?i1..上 哈尔滨医科大学免疫学教研室张凤蕴审阅R372, 摘要MS是CNS的一种自身免疫性疾病,其发病机理尚不完全清楚.目前国内外对CK压 受体在MS免疫发病机理中作用的研究极为关注.研究结果表明:CK压受体构成免疫网络,直 接参与MS脱髓鞘过程并在免疫调解机制中起重要作用.本文就CK压受体种类和表选水平,对 MS免疫发病,预后等方面的作用研究新进展作一综述,从而为探讨MS免疫发病机制进一步提 栅. 多化症细胞因子受体饭始伽镣关键词多溆化症细胞因子受体,札'龟 多发性硬化症(MultipleSclerosisMS)是中枢神经系统(cNs)的一种自身免疫性疾 哈尔滨医科大学附属第二医学院神经内科 - 64r 病,欧美国家发病率高达0.5%o,3%o.我国 属低发区,但近年来也有逐渐上升的趋势. MS病因及发病机理尚不完全清楚,最近的研 究证明,MS是一类与遗传,自身免疫,环境 及内分泌等因素有关的多致病因素疾病.在这 些致病因素的作用下,诱发了对髓鞘抗原的异 常免疫应答过程,出现免疫调节机制的紊乱而 导致CNS的脱髓鞘病变.许多研究表明细胞 因子(Cytokine,CK)及受体直接参与脱髓鞘 病理过程. 一 ,MS免疫学发病机理研究现状 Poser(1988年)提出MS免疫发病机理的 假设,认为MS是多种因素促发的异常免疫调 节反应和免疫应答,由于MS患者免疫系统应 答过度,选择性攻击CNS白质,导致白质的 广泛脱髓鞘病变,引起临床症状.近年来对 MS免疫发病机理的研究虽取得了一些进展, 但确切机理仍不清楚.目前认为细胞免疫和体 液免疫均参与MS免疫病理过程,并以细胞免 疫障碍为主. 1.细胞免疫参与MS发病 许多学者通过对MS患者外周血T细胞亚 群的研究发现,辅助性T细胞(TH)数升高, 抑制性T细胞(Ts)数降低,因而Ta/Ts比值 升高.在MS急性期可见到激活的T细胞,缓 解期则1lH/Ts比值发生波动等,这些变化均提 示MS的病情变化与细胞免疫有关.同时证 明,TBI型反应可能与MS的发病机理有关_3J. 且发现可溶性CD8可能与该病的临床活动程 度有关.MS病人脑脊液(CSF)的研究也发现 这种现象. 已确定有两种辅助性T细胞亚群,即T1 和TH2.前者产生IL-2,TNF.t;t,TNF.和淋巴 毒素,而后者产生IL_4,IL-5,fL-6,IL-10和 TGF-13.Olsson等人认为TH1型反应可能与 MS的发病机理有关.CNS内的IFN.产生与 实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的神经功 能缺失有一定关系L2J.传递EAE的是TH1表 型,而非Try2,且全身服用IFN.7可使Ms病 程恶化.TH2型细胞在MS发病中的作用还不 清禁,但这类细胞可能影响自身应答性B细 胞. 2.依液免疫参与MS发病 早已发现Ms患者CSF中的IgG增高,通 过测定和计算I指数,发现约70%以上Ms 患者的这一指数增高,通过测定这组指标也可 计算CNS24小时I合成率,其意义与IgG指 数相类似.MS患者CSF中可检测出寡克隆 ISG区带,如果采用等电聚焦和免疫印迹技 术,并用双抗体过氧化物酶标记及亲合索.生 物素放大系统,可使阳性检出率达到95%左 右.MS患者CSF中各种髓鞘素组分的抗体生 成细胞数可明显增多,如MBP,PLP,髓鞘素 结合糖蛋白和寡树突胶质细胞糖蛋白等J.这 类抗体可促使脱髓鞘反应,而且自身应答性B 细胞可增强向T细胞的抗原提呈.MS患者血 清中也发现有半乳糖脑苷脂抗体等,推测MS 的这种高水平髓鞘素自身应答性B细胞,可 通过分泌自身抗体调理M的攻击反应,并参 与补体介导的髓鞘溶解,这均表明MS患者确 有针对髓鞘特异体液免疫异常. 二,细胞因子及受体在MS免疫发病中的 作用 近年来许多作者报道在MS患者血清和 CSF中某些CK水平变化,可引起少突胶质细 胞受损和脱髓鞘病变,CK可能在MS免疫发 病中起重要调节作用,是一种控制免疫反应的 低分子量的分泌蛋白,由致敏或活化的淋巴细 胞,单核巨核细胞及某些组织细胞合成与释放 的一类具有多种生物学活性的小分子物质.目 前已知的cK包括IFN.t;t,IFN-B,IFNIL-1, IL-19,1NF-d,1NF_口,TGF-13和集落刺激因子 等.这些观察有助于探讨MS的发病机理及监 测各种CK在MS免疫治疗过程中的作用. 1.白细胞介素(IL) 迄今为止,已命名的IL有19种,IL-1 IL-19.其中与脱髓鞘疾病密切相关的因子为 IL-1,IL-2,IL-6等. (1)IL-1:又分为IL-la和?,1口.Matsuda 等发现Ms患者外周血单个核细胞(MNc) 分泌的IL-lct水平显着高于正常对照组(NC) 和其他神经疾病组(OND),而且,处于活动 期MS的IL-lr水平显着高于稳定期及慢性进 展期MS()的水平;但?,10水平在各 组之间无差异.Imallllu1~t等发现MS病人外周 血MNC分泌的?,1n和IL-I~均显着高于Nc 及OND组,而且随着病情的缓解显着下降. 山村隆等给MS的实验动物模型EAE大 鼠腹腔注射重组人?,1,结果使大鼠的实验 性变态反应性脑脊髓炎(EAE)病程延长,病 情加重,体重下降更明显;而应用可溶性IL-1 受体的大鼠,则明显延缓了EAE的发生,使 体重下降和瘫痪程度减轻,并缩短了病程. II,l主要来源于激活的Mc/M~p,在神经 系统内可来自激活的星形细胞,小胶质细胞, 血管内皮细胞等.故在活动期MS患者IL-1水 平增高,表明IL-1和产生IL-1的Mc/M~及神 经胶质细胞参与了脱髓鞘病理过程.Hohnan 等6用免疫组化的手段证实脱髓鞘病变处存在 IL-1及活动的M中.这个发现和Jacobs的实验 一 致,表明IL-1可能是促进神经系统脱髓鞘 的因子之一. (2)IL-2,可溶性IL-2受体(sIL-2R)及 IL-2细胞膜受体(mIL-2R):自从Morgen等人 在1976年发现IL-2以后,国内外研究发现II, 2,IL-2R广泛存在于脑组织中,对脑细胞功能 有广泛的影响.IL-2最重要的生物学功能是诱 导和激活T细胞分裂增殖,并使之长期生长, 它通过IL-2R发挥其生物学功能.S~lm.j等_7 测定复发性或活动性MS患者外周血IL-2R阳 性的MNC显着高于NC和CPMS组,但前者自 发分泌的IL-2显着低于NC和CPMS组;随着 病隋缓解,IL-2水平逐渐回升.Gflt[1o等J发 现MS患者血清及CSF中的IL-2及sIL-2R水平 显着高于NC,IL-2有效结合于sIL-2R上可以 阻断IL-2结合至mlL-2R,因此至少导致某些T 细胞亚群抑制免疫调节.Adachik等发现CSF 和血清中的slL-2R的水平具有相关性,故认 为可根据血清sIL-2R水平监测病情和判断疗 效. ? 66- 国外眩学免疫学分册1999年第22卷第2期 Sharief证实CSF的sIL-2R和IL-2的水平 变化与病情波动相关.Ellisonl9给大鼠从颈静 脉注人重组人IL-2,引起多灶的血脑屏障 (BBB)损害,血管通透性增加和脑实质局灶 性脱髓鞘和轴突变性等.Hofman等发现MS 脑组织中辅助T淋巴细胞明显增加,并有?, 1,IL-2,IL-2R的存在.sIL-2R来源于T淋巴 细胞活化后的mlL-2R链的成分,主要成分与 nfiI~2R相似.sIL-2R的产生是nfiI~2R的主要 廓清形式.同时Lo.gh~等人】的实验证实 sIL-2R确系来自mIL-2R链P55蛋白而不是受 IL-2R 体的另一种分泌形式.多数学者认为s 是一种酶将mIL-2R从细胞膜上切掉,使其进 人培养液或血流,而不是由死亡细胞所释放. 由于sIL-2R与mIL-2R有这样密切的关系,一 些影响mIL-2表达的因素便常常会影响sIL2R 的释放.sIL-2R可与mIL-2R竞争与?,2结合, 作用类似封闭因子,可中和活化T细胞周围的 IL-2,减弱机体自分泌效应.slL-2R还可作为 IL-2的转运蛋白,将IL-2运进到远离IL-2产 生部位的组织,以充分发挥IL-2的作用. (3)K,-6及其它白介素:IL-6主要来源于 T或B淋巴细胞,在神经系统病变时,可产生 于MM由和星形细胞.IL-6主要功能是促进 B淋巴细胞的生长,分化和免疫球蛋白的分 泌.有人报道MS的血清及csF中IL-6水平显 着高于NC和OND组,血清的水平更高一些. Ilnanlura等培养复发型MS患者外周血MNC. 并检测到IL-6水平显着升高.Gijbens等证 实EAE的CSF及神经组织匀浆中IL-6水平显 着增高. Khoury等1J在EAE发病高峰证实病变处 有IL-1,IL-2,IL-6,,IFN-y等炎性CK 的存在,但无TGF-13和?,4等免疫抑制性因 子.而在恢复期上述炎性cK显着减少,但 TGF-~和?,4出现增多.表明这些cK在EAE 发生,发展和恢复过程中可能起重要作用. Kennedy_】同时发现在EAE的急性期IL-10稍 有增加,但在IL-2",4,IL-6,IFN一下降的 同时却有显着增高.因而,作者认为IL-10可 能在减少炎性CK水平中起作用. 2肿瘤坏死因子(TN-F) TN-F是一种重要的炎症细胞因子,分 TNF-a和TNV-~两类.在神经系统内可来源于 星形细胞,小胶质细胞及雪旺氏细胞.近年来 有报道MS血清及CSF的TNF水平显着升高; 且与病情及BBB的受损程度密切相关.培养 的MS患者外周血MNC及CSFT淋巴细胞克隆 的上清中也测到高水平的TNF.i等L1还 证实Ms脑组织病变中F_8阳性细胞为CD3 细胞和小胶质细胞,而OND组元TN-F发现. 这些研表明,TN-F可能参与Ms的病理过程 并发挥其作用.TN-F在MS发病机理中的致病 作用可能是TNF直接杀伤少突胶质细胞,使 髓鞘形成障碍,从而导致脱髓鞘病变.TNF增 强免疫杀伤细胞,参与免疫病理损伤,但其含 量过低时又可使机体免疫功能低下,因此'13W 含量过高或过低均可导致机体免疫调节紊乱; TN-F可促进IFN.的分泌,增加星形细胞和少 突胶质细胞MCH.?的表达效应,参与自身免 疫病的发生. 3.干扰素(IFN) IFN是具有抗病毒和免疫调解作用的CK. IFN—a主要产生于白细胞,IFN_B产生于成纤维 细胞,两者的生物学话性很相似.有人测得 MS患者血清?吖水平增高,培养的MS外周 血MNc和CSF-T淋巴细胞克隆中也发现有大 量IFN一分泌.Noronha等u4发现IFN.?和 IFN.B可以提高Ms和?c的免疫抑制功能而 IFN.却无此作用.系山泰人_1报道,以IFN- lb治疗后追踪5年观察结果表明,该类细胞 因子能持续抑制MS复发. MS在免疫应答话化期IFN.7水平增高, 表明T淋巴细胞活化.IFN.还有力地激活巨 噬细胞,诱导巨噬细胞及神经胶质细胞MHC. ?表达,进行抗原呈递:诱导其他细胞因子如 IL-I和TNFtl等的产生,破坏髓鞘及少突胶质 细胞.并诱导T细胞定居,后者是一种在许多 方面都是Ms病变的特征性的现象.而IF.8 抑制T淋巴细胞的活化及IFN-y的产生,拮抗 IFN-y的作用.在临床应用IFN.口lb治疗MS 病人可缓解临床症状,同时可见TNF的分泌 减少'. 4.转移生长因子一8(TGF.8) TGF-~是一种广泛存在的多功能的生长调 节蛋白.它来自于抗原活化的T淋巴细胞和单 核吞噬细胞,可抑制T淋巴细胞和B淋巴细 ,抑制自然杀伤细胞 胞的增生,不使M中活化 活性,减少MttC?的表达.在CNS内可减少 炎性细胞粘附到血管内皮细胞上,抑制M中产 生有害的产物.Beck等_1通过细胞培养发现 复发一缓解型的MS患者缓解期中,外周血 TGF.8样活性物质浓度高于复发加重期. Johns等"给EAE小鼠注入;F_B成功地 减轻了病情,降低了复发率,而应用抗TGF-~3 抗体后,则加重了EAE的程度.这些结果说 明.TGF-~在炎性脱髓鞘病变中起抑制作用. 综上所述,有关CK在MS免疫发病的作 用倍受国内外关注,进行了广泛而深入的研 究.临床及动物实验的研究均表明CK与MS 的脱髓鞘免疫病理机制有关.不同cK的作用 是不相同的,一种园子可具备多种活性,而同 种活性也可由多种因子所共有,CK还相互作 用构成CK网络而发挥作用.有的是炎性CK. 如TNF-??,1,IL*2,IFN一等.它们促进 MHC—I和删c.?的表达和抗原递呈.促发 CNS的免疫反应,对BBB造成损伤,导致CNS 的脱髓鞘病变.有的CK则有免疫抑制作用, 如IL-10,IL-4,TGF-~3和IFN-~.它们通过抑 制炎性CK的分泌,拮抗其作用,发挥免疫调 节作用.总之,细胞因子具有强有力的效应和 免疫调节作用,参与Ms的细胞因子种类及其 表达的水平对MS等炎症性疾病的预后具有决 定性意义.髓鞘素自身抗原可诱导体外细胞因 子产生,MS患者体内的细胞因子表达细胞也 显示表达增强,这些观察对了解MS疾病的本 质及设计和监测各种免疫治疗都有很重要的意 义. 参考文献 MustafaMdScandJImr~nal,1993;38:499 ? 67? LinkJda1.A蛐Neuro1.1994:35:179 S岫JBetJIn--no],1991;2】:146l JdaMetJNellsc1.1991;1?:l? 山村隆.临床免疫.1996;28(9):l178 H啪F.JI删,1986:136:3239 &Kda1.】口inlnvest.l99l;87:949 GPe【.JH印r01scl,1989;92:9 Elli~nMDda1.JN~olnmmnol,1990:28:249 医堂鱼壁堂盟l!望璺墼萱莹塑 Oijbel~Ke【Eur】l删一l,】990;20:233 K…s_d】FqH,19c~=,】76l355 ~nnedrIYIKalJlmmunol,l992;149:2496 I~oronkaAeta1.AimNeunJ,1992;3l:l? 系山泰人医学南审再.1997;182(4):235 Bl0dSAetalN.口,1996;46:/633-1638 B?k』eta1.Ac诅Neu~lStand.199l;84:452 JBLDdJlmmunol,1991;147:l792 ? , ‰,………疾病 摘要F舾系统介导的肝细胞凋亡是由肝细胞表面F衄与其配体结合而启动的.不同肝脏疾 病的病理损伤过程因肝细胞凋亡而不同.肝细胞感染肝炎病毒后,Fl舾表达水平增高,通过cIL 活化F且s系统清除靶细胞,清除的速度和程度与肝脏病理损伤程度及临床表现 密切相关.Fas系 统介导的凋亡也是导致酒缔陆肝病免疫病理损伤的重要机制,不同于病毒性肝炎 的是酒精性肝病 的凋亡过程不依赖于cIL的激活.可溶性F且s可能具有阻断Fa3夼导凋亡,稳定 肝移植排斥反应 的作用.发生变异的肝细胞对F且s系统夼导凋亡不敏感,使异常肝细胞不断增殖 最终导致肝癌. 关键词翌!竺凋亡肝脏疾病=}帚,l囝乞羁嘶毒-一...0.'一?l'.J一?J', 凋亡是机体清除感染,变异及衰老细胞而 维持自身生理状态的主要调节方式之一.Fas 是细胞的一种跨膜蛋白.与相应配体(FasL) 结合后活化靶细胞固有的死亡程序,使细胞发 生凋亡…1.近年来.人们已经注意到受不同致 病因素影响的肝组织Fas,FasL表达水平不 同,且肝细胞对Fas系统介导凋亡的敏感性亦 有差异.故推测通过凋亡方式清除异常肝细胞 的速度及程度与肝脏的病理过程密切相关.凋 亡发生过于迅速可能是引发暴发性肝炎的重要 机制,凋亡能力下降可能是促使慢性肝炎或肝 癌发生的重要因素. 一 ,Fas系统及其诱导的凋亡过程 Fas系统包括Fas,FasL及它们的可溶性 形式.Fas又称Apo.1,CD95,由胞浆区,跨 膜区和胞外区三部分组成,属于TNFR/NGFR 家族.Fas胞浆区含7O个左右对于凋亡是必不 可少的氨基酸序列.称为死亡区2J.Fas广泛 ? 68? 分布于各种组织细胞表面,如肝细胞,中性粒 细胞,星状细胞等等J.FasL主要分布于活 化的T细胞表面_2J,属于TNF家族,Fas为它 的受体.如果Fas基因转录过程mRNA剪切方 式发生改变,则可编码合成跨膜区不完整或缺 失的可溶性Fas,它可阻断膜Fas与FasL结合, 而抑制凋亡J.FasL也可脱落或被分泌至细 胞外,成为可溶性活性分子. 细胞毒T细胞(CTL)识别抗原时诱导自 身表达FasL.并与靶细胞表面Fas结合,启动 凋亡信号,活化细胞死亡程序,使细胞凋亡. anti-Fas与FasL作用相同.Fas介导细胞捅亡 信号的启动需通过Fas的自身聚合,并通过胞 内死亡区与死亡区间形成自身联结而传递死亡 信号. 二,Fas系统与病毒性肝炎 Naoki等人对l6例慢性迁延性丙型肝炎患 者,24例慢性活动性丙型肝炎患者及lO例健