药物与高催乳素血症

药物与高催乳素血症 药物不良反应杂志2000年第2期ADRI2000,No.2?73? 药物与高催乳素血症 ? 综述? 魏桂林徐小薇李大魁(江西赣南医学院附属医院,赣州341000;?北京协和医院,北京100730) 摘要催乳素由下丘脑催乳素释放因子和催乳素释放抑制因子调节,生理情况下抑制性影响占优势.引起 高催乳素血症的原因有多种,药源性因素是其中之一.本文对可引起高催乳素血症的药物进行了概述,并 给出了预防和处理药物引起的高催乳素血症可供选择的几种方法. 关键词药物;催乳素;高催乳素血症 催乳素(prolactin,PRL)是由199个 氨基酸组成的多肽激素,由垂体前叶的泌乳 细胞分泌,主要作用于人的泌乳期和乳腺发 育期,以大约90rain的间隔,做脉冲式释 放,脉冲幅度具昼夜变化(睡眠时最高,中 午最低).高PRL血症是临床内分泌科最常 见的下丘脑一垂体疾病,同时,许多常用药 物也会引起PRL增高.本文对引起高催乳 素血症的药物进行概述,以助于临床预防和 处理药物引起的高PRL血症. 1催乳素释放的调节机制 PRL的分泌受下丘脑PRL释放因子 (PI)和PRL释放抑制因子(PIFS)的 双重调节,生理情况下抑制性影响占优势. 任何干扰下丘脑多巴胺合成,多巴胺向垂体 的运送或多巴胺在泌乳细胞多巴胺受体的作 用过程,均可引起抑制性调节的减弱而发生 高PRL血症.最近的研究显示了5一羟色 胺和组胺的下丘脑通路对PRL释放调节的 重要性L,zJ. 已知多巴胺是典型的PIF,7一氨基丁 酸(QA),促黑素细胞激素(a—MSH), 促性腺激素联合肽(GAP)以及PRL分泌 的垂体一下丘脑短反馈调节也有抑制PRL 释放的作用.PRFS包括:促甲状腺素释放 激素(TRH),作用于血管的肠肽(VIP), 类阿片物,神经降压素,P物质,胆囊收缩 素(CCK),缩宫素,抗利尿激素,Galanin 和生长激素释放激素(G】躲H)等. 2高催乳素血症的症状和病因 高PRL血症的临床症状和体征,女性 现更为普遍,可出现月经减少,溢乳或低 生育力【,,还可有多毛,痤疮等C3].男性 可出现性欲和性功能减弱,精子缺乏L1,2】, 溢乳少见,溢乳者常有乳房增大C3J. 高PRL血症的确诊有赖于检查血中 PRL浓度,女性的正常值高限较高,一般 约350,450毫单位/升.当发现高PRL血 症时,应至少在两个分离时间点(间隔30 , 60min)取血样重复测定证实[1,23. 引起高PRL血症的原因,可分为生理 性,病理性,药理性和特发性4类…1.妊 娠,增加低内源性生物学活性的高分子量免 疫反应分子的数量,可不同程度地增加血清 PRL浓度J.垂体PRL瘤病人中枢多巴胺 调节异常uJ,其它垂体肿块会压迫垂体柄, 阻断下丘脑至垂体前叶的多巴胺能通 路L.3J,是临床高PRL血症的常见原因. 3药物相关的高催乳素血症 临床上引起高PRL血症的药物,包括 某些抗精神病药,抗抑郁药,雌激素和避孕 药,多巴胺受体和H2受体拮抗剂,抗心律 失常及抗高血压药和其它药物,见表1.抑 制多巴胺的分泌,这些药物可直接作用于垂 ‘ 74.药物不良反应杂志2000年第2期ADRJ2000,No.2 体泌乳细胞的多巴胺受体,也可间接地影响 下丘脑神经通路,间接影响PRL的分泌. 单一药物治疗产生高PRL血症,PRL浓度 表1引起高催乳素血症的药物 很少超过2000毫单位/Y+,但药物联合应 用引起高PRL血症,PRL曾达6000毫单 位/升[1.23. 类别药物 抗精神病药 抗抑郁药 雌激素和避孕药 多巴胺受体和H2受体拮抗药 心血管药 其它药物 氯丙嗪,奋乃静,氟哌啶醇,阿普唑仑等 丙米嗪,阿莫沙平,氯米帕明,阿米替林,去甲替林,帕罗西汀,氟西汀 等 炔雌醇,戊酸雌二醇,黄体酮,甲地孕酮,甲羟孕酮等 甲氧氯普胺,舒必利,多潘立酮,哌双咪酮,西咪替丁,雷尼替丁等 a一甲基多巴,利血平,维拉帕米,阿替洛尔等 GnRH类似物,赛庚啶,异烟肼,单胺氧化酶抑制剂,卡比多巴等 3.1抗精神病药抗精神病药曾是引起高 PI血症最常见的药物.传统的抗精神病 药(酚噻嗪类,丁酰苯类,硫杂蒽类)是垂 体细胞多巴胺(D2)受体的拮抗剂,它们 消除多巴胺对PRL分泌的抑制作用,导致 剂量相关的高PRL血症.在用抗精神病药 治疗后大约7天,PRL浓度达到峰值,约 为正常值的10倍.停药后1周内浓度一般 可恢复正常,也有一些病例PRL的高水平 状态持续长达3周C2). 较新的二苯西平类抗精神病药,如氯氮 平,不会引起高PRL血症,曾成功地用于 使用抗精神病药诱导高PRL血症的患者的 治疗.因其会产生罕见的粒细胞缺乏症,故 处于二线抗精神病药地位. 3.2抗抑郁药三环类抗抑郁药是引起高 PI血症的诱因,有微弱的多巴胺受体拮 抗作用,可抑制5一羟色胺的再摄取,使 PRL水平升高J,其代谢产物的副作用可 能还有抗精神病药特性【2I,其中较常见的 药物是阿莫沙平(amoxapine).偶然可见氯 米帕明,丙米嗪,阿米替林和去甲替林等药 物引起PRL水平升高的报道,它们可能通 过改变5一羟色胺和组胺的刺激性和抑制性 神经通路之间的平衡而起作用C2,4]. 选择性5一羟色胺再摄取抑制剂(SS— RIs),如帕罗西汀和氟西汀,更易引起高 PRL血症J.激活5一羟色胺通路,刺激 PRL释放,既可直接作用于垂体,也可抑 制下丘脑多巴胺释放,以及增加TRH, VIP和类阿片物等PRFs的释放. 3.3苯二氮革类地西泮和替马西泮既不 影响PRL的分泌,也不会使其短暂地升高. 其它苯二氮革类药物,如阿普唑仑[5_,可 引起高PRL血症.此不同结果可能与各催 眠药不同的作用特点有关,阿普唑仑还有抗 抑郁作用L2,4】. 3.4止吐药甲氧氯普胺,氯丙嗪和多潘 立酮都是强力多巴胺拮抗剂.临床上曾用甲 氧氯普胺10mg作为PRL激发试验来鉴别 高PRL血症和PRL分泌瘤J.最近有多潘 立酮引起高PRL血症的报道C6,73,因其不 能越过血脑屏障,直接作用于垂体泌乳细胞 多巴胺受体,曾用于刺激垂体功能试验,以 测试PRL分泌功能L2】. 3.5雌激素类和避孕药雌激素类炔雌醇 和戊酸雌二醇与黄体酮,甲地孕酮,甲羟孕 酮一样,都会刺激PRL分泌.服用避孕药 可能引发中度的高PRL血症,停药后很快 恢复正常.此药常用于月经不规则,高 PRL血症(多数伴有PRL微腺瘤)常先于 其治疗作用出现,停药时,PI浓度将不 能恢复正常,甚至可能上升. 雌激素从PRL基因转录水平,PRL细 药物不良反应杂志2000年第2期ADR/2000,No.2?75? 胞分化水平和神经内分泌调节水平等几个环 节调节PRL的分泌L1J. 3.682受体拮抗剂常用剂量的西咪替 丁,雷尼替丁会使血清PRL水平轻度升 高L1,3J.82受体拮抗药很少产生高PRL血 症,除非同时服用其它会引起高PI血症 的药物.对其频繁地引发男子女性型乳房症 状,考虑为具有拮抗雄激素受体作用. 3.7心血管药物抗高血压药物a一甲基 多巴和利血平是PI释放的有效刺激 素【1-3J,目前临床上很少应用.现代抗高 血压药一般不影响PRL分泌,维拉帕米除 外,曾广泛报道该药可引发高PRL血症, 通过作用于中枢多巴胺能神经而刺激PRL 释放[2_3J. 有报道,一名妇女服用j3一肾上腺素能 受体拮抗剂阿替洛尔后产生了高PRL血症 及溢乳.停药后,PRL恢复正常水平,提 示阿替洛尔可诱发高PRL血症【. 3.8促性腺激素释放激素(GnRH)类似 物GnRH类似物目前广泛用于治疗前列腺 转移癌,子宫内膜异位症及月经过多等疾 病.该类药物用于治疗前列腺癌患者和中枢 性青春期早熟女孩的研究结果相似,可不同 程度地使PI浓度上升.已知GnRH类似 物可抑制体外的垂体细胞PRL的分泌,但 其在体内促进PI分泌的机制尚不明确. 有报道认为其可通过减少PIF—GAP的合 成而产生高PRL血症L2J. 3.9其它药物H】受体阻断剂赛庚啶和抗 结核药异烟肼可抑制PIFS而使PRL分泌增 加L3J.单胺氧化酶抑制剂和卡比多巴等外 周脱羧酶抑制剂在常用剂量下可使血清 PRL水平轻度升高L?. 4治疗药物引起高PRL血症的判断 如难于确定某个药物是否与高PRL血 症相关,可在药物治疗之前测定血中PRL 浓度,乃是一个有效的办法.当以后出现高 PRL血症时,则治疗前正常的血清PRL水 平有助于对高PRL血症药源性病因的判断. 5药物诱导的高催乳素血症的处理 轻度高PRL血症的无症状患者,无需 专门治疗.对轻度的,能耐受的乳溢,可继 续给予必要的药物治疗,否则患者会感到难 受而要求停药.临床上,由于不育症等原 因,患者可能要求治疗高PRL血症,但必 需在临床医生的指导下进行. 对不能耐受的药物诱导的高催乳素血症 的处理,效果最明显而又最简单的方法是: 中断相关药物的治疗【2,3】.如果不能停药, 可用另一个不会引起高PRL血症的药物替 代.例如,使用抗精神病药的高PRL血症 患者,在精神病专家的监督下,可用氯氮平 替代. 高PRL血症继发的月经过少会引起雌 激素水平降低,长期可导致骨质疏松症.如 果不能中断治疗,可考虑联合使用雌激素的 激素替换物和周期性孕激素. 如不能中断药物治疗或用其它药物替 换,可用多巴胺兴奋剂减轻其副作用.溴隐 亭曾成功地用于治疗与抗精神病药相关的高 PRL血症,其通过直接刺激泌乳细胞上的 多巴胺受体而起作用.为达到治疗效果,必 须准确把握溴隐亭的剂量,月经常在6,8 周后恢复,但溢乳的改善需更长的时间,并 很少能彻底改善,除非中断抗精神病药的治 疗.在30例不同病因引起的溢乳综合征中, 合并血清PRL升高25例,服用溴隐亭对症 处理,疗效较好L8J. 新型麦角生物碱类多巴胺激动剂Caber— goline的作用已显示优于溴隐亭,具有更好 的耐受性【2,9J.非麦角类的选择性多巴胺D2 受体激动剂喹高利特(商品名诺果宁,nor— pmlac)与溴隐亭比较前者降低PRL的作 用比后者强35倍,呕吐,体位性低血压等 副作用也强13倍,多次服药后t】/2达17h, 主要用于对溴隐亭有抵抗或不能耐受的高 PRL血症【9J.金刚烷胺能增加突触前的多 ? 76?药物不良反应杂志2000年第2期ADR/2000,No.2 巴胺释放,也曾成功地用于降低PRL浓度, 改善药物相关的高PRL血症的症状J.对 危急病人少量输注多巴胺(2.5pg?kg-1 min_.,6h),能有效地降低血中PRL浓度, 此反应是可逆转的,并可能减少多巴胺产生 的副作用[10】.在母狗假孕的治疗研究中, 甲麦角林降低血中PRL水平的功效显着优 于溴隐亭,且较少发生呕吐u?. 由于多巴胺兴奋剂能使精神病患者的症 状恶化,其使用曾受限制,尽管此现象很少 出现. 6结语 一 些药物诱导的高PRL血症临床常见, 相关科别的医生都可能遇到.了解PRL释 放的调节机制及其影响因素,有助于高 PI血症的对症治疗.随着处方用药的改 变,目前SSRI类抗抑郁药是临床上引起高 PI血症最常见的药物.对于药物引起的 高PI血症,可采用中断药物治疗的方法, 或用不会引起高PRL血症的药物替代.若 不能中断药物治疗或用其它药物替代,可酌 情用多巴胺兴奋剂以减轻它们的副作用.由 于多巴胺兴奋剂可导致精神病患者的症状恶 化,使用时须密切观察. 参考文献 万古霉素与红人综合征 谢晓慧刘法永(北京积水潭医院,北京100035) 1方圻主编.现代内科学.第1版.北京:人民军 医出版社,1995:2482—2494. 2CohenA,DaviesH.Drugtherapyandhyperpro- lactinaemia.AdvDrugReacBu/le.1998,Jun: 723. 3刘新民主编.实用内分泌疾病诊疗手册.第1 版.北京:人民军医出版社,1996i64—72. 4竺心影主编.药理学.第3版.人民卫生出版 社.1995:159. 5徐广军,阿普唑仑引起高催乳素血症.国外医 学一精神病学分册,9924(1):58. 方薇薇,胡斌.唠于琳引起高泌乳素血症5例. 海峡药学,钙7(4):28. 李军,,卜秀玲,张鉴.多潘立酮的不良反应. 中国新药杂志,1995,4(3):38 丁萍,姜玉珍,朱翠芝.溢乳综合征30例临床 分析.山东医药,1997,37(12)i18. 9史轶蘩主编.协和内分泌和代谢学.第1版.北 京:科学出版社,1999:700—720. 10BaileyAR,BurchettKR.Effectoflow—dose dopamineonse11?Ilconcentrationsofprolactinin criticallyillpatients.BrJAnaesth,1997,Jan: 97. 11GrunauB,NolteI.HoppenHO.1,hetreatment ofp6eIld01)regnancyinthebitchwithprolaetinin- hibitorsmetergolineandb~ptine.Tierarztl Prax,1996,Apr:149. 摘要万古霉素以其对耐甲氧西林金葡球茵(MRSA)的良效而着称,关注其不良反应并尽量避免其发生 是合理用药内容之一.本文对与万古霉素相关的红人综合征(RMS)的国内外文献进行综述.多数报道认 为:RMS是在快速静脉输注万古霉紊的过程中发生的,由纽胺介导的一种反应.此反应以脸,颈及躯干上 部斑丘疹样红斑为特征.本文对其发生机制及发生率的不同看法根据文献进行了分析,亦介绍了发生RMS 后的处理方法与预防措施. 关键词万古霉素;红人综合征;发生机制;发生率;预防措施 万古霉素在现代抗感染治疗中占有重要的地以对耐甲氧西林金葡球菌(MR—