肿瘤化疗药物的不良反应

肿瘤化疗药物的不良反应 肿瘤化疗药物的不良反应 现代肿瘤医学2006年10月第14卷第10期 肿瘤化疗药物的不良反应 王传金,纪秀英 ? 1321? 【指示性摘要】对已在临床近20年经常应用的肿瘤化疗药物所出现的不良反应 结合文献进行复习,分常见 的和少见的不良反应,应引起临床医务人员重视和患者及家属理解支持.并提出相 应的预防及处理. 【关键词】肿瘤化疗药物;不良反应;预防和处理 【中图分类号】R730.6【文献标识码】A【文章编号】1672—4992一(2006)10— 1321—03 恶性肿瘤治疗采用手术,化疗,放疗,免疫,化疗是恶性 肿瘤使用最多,最广泛方法之一,肿瘤化疗药物是通过干扰 肿瘤细胞的增殖而发挥控制肿瘤生长的作用.由于细胞复 制为正常细胞和肿瘤细胞所共有的特点,而现在的肿瘤化疗 药物大多数选择性不强,因此在抑制杀伤肿瘤细胞的同时, 对正常细胞群,尤其是增殖旺盛的细胞(如骨髓,胃肠道上 皮,头发根部)具有抑制,杀伤作用,并对机体重要器官如肝, 肾,心,肺等也有一定的毒性作用,导致在化疗期间常出现或 多或少的不良反应,影响患者的治疗计划和生活质量,甚至 由于毒性不可逆而导致死亡.因此认识,掌握,及时处理各 种化疗药物的毒副反应在肿瘤化疗过程中非常重要.为此, 我们对正常治疗剂量下出现的常见的及少见的不良反应及 其预防和处理方法作一综述. 1常见的不良反应 1.1过敏反应 肿瘤化疗药物的过敏反应发生率为5%,15%.常见的 药物有:左旋门冬酰胺酶(L—Asp),平阳霉素(PYM),博来 霉素(BLM),紫杉类,蒽环类,铂类,鬼臼毒类.迄今为止尚 未有亚硝脲类和放线菌素D(更生霉素ACT—D)发生过敏反 应的报道.除L—Asp外,过敏反应的机制大多未明.过敏 反应分局部和全身两种.局部反应以沿静脉出现的风团,荨 麻疹,红斑.蒽环类肿瘤化疗药物较多见,处理办法是静脉 给予氢化考的松或0.9%氯化钠注射液,待症状消退后仍可 继续使用以上药物,但宜慢速.在用药初始15min出现的症 状或体征都视为全身性过敏反应.现有颜面发红,荨麻 疹,低血压,紫绀,胸闷,言语困难,恶心,失听,眩晕,寒颤,腹 痛,排便感及焦虑,严重的致过敏性休克甚至死亡.因此发 生全身性过敏反应时需立即停止给药并作相应的抗过敏处 理. 1.2消化道反应 几乎每种肿瘤化疗药物都具有不同程度的消化道反应, 有迟发的,也有剂量限制性的….包括恶心,呕吐,厌食,口 腔粘膜炎,腹泻,便秘等.反应,常较骨髓抑制出现早,恶心, 呕吐反应以顺铂(DDP)最明显,给予止吐药及激素可减轻或 防止呕吐,常用胃复安,枢复宁,格拉司琼.也可采取分散注 意,减少不良刺激;调整给药时间(尽量睡前给药);尽量减少 收稿日期 收稿日期 作者单位 作者简介 2OO6一O1—09 2OO6—02—27 枣庄矿业集团枣庄医院,山东枣庄277100 王传金(1962一),男,山东枣庄人,主治医师,主要从 事肿瘤内科工作. 药物对胃粘膜刺激(同时服用氢氧化铝凝胶等);少食多餐并 限食含5一羟色胺(5一HT)丰富的果蔬如香蕉,茄子等.抗 代谢类药物如氟尿嘧啶(5一FU)及其衍生物,伊立替康(cvr 一 11),紫杉类,干细胞移植时应用大剂量化疗等可引起 腹泻,若出现严重的腹泻(如血性腹泻)应立即停药,并给予 洛哌丁胺(易蒙停)等止泻药治疗.长春花碱类药可引起便 秘,麻痹性肠梗阻,停药后可自行缓解,给予缓泻剂和润肠药 会促进症状解除.甲氨蝶呤(MIX),氟尿嘧啶(5一FU),阿 霉素(ADM)等可引起口腔粘膜炎或溃疡,应注意口腔卫生, 化疗开始后一周内可用温开水(200,300)Inl加庆大霉素8 万U含漱后服下或以复方洗必泰液漱口,可减少腹泻和口腔 溃疡的发生率,溃疡处可应用口腔溃疡膜,锡类散等治疗,也 可用2.5%,5%碳酸氢钠溶液漱口. 1.3骨髓抑制 多数肿瘤化疗药都会引起骨髓抑制,骨髓抑制的最初表 现以白细胞特别是粒细胞下降最多见,也有些主要引起血小 板减少,如亚硝脲类,白消安,奥沙利铂和吉西他滨等,严 重时血色素也下降,仅有少数药物没有或少有骨髓抑制,如 皮质激素,博来霉素,门冬酰胺酶和长春新碱等,皮质激素甚 至还有某种程度的骨髓保护作用.尚需提及的是干扰素 和他莫昔芬(TAM)也可引起白细胞减少,但不严重.既往当 骨髓出现抑制时采用输全血及激素类药物治疗,但效果不甚 理想.9O年代初相继研究出粒细胞集落刺激因子(G—CSF) 和粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF),解决了这 个问题.现在可通过成分输血,给予G—CSF或GM—CSF, 骨髓移植,外周血干细胞移植来解决.患者白细胞低于1× 10?L时应置层流室,血小板数低于15×10?L时需输 血小板,也可使用促血小板生成素(TPO),白介素一II(IL— II)[4,51(国内还未进入临床)等促进血小板恢复.在使用G — CSF,GM—CSF时应注意在化疗结束后24,48h开始使 用,不宜在化疗前或化疗过程中使用.这类细胞因子本身有 致骨痛的不良反应.在治疗过程中应密切观察血常规变化. 1.4实质脏器的损害 1.4.1肝毒性大多数肿瘤化疗药经肝脏代谢,如环磷酰 胺(CTX),阿糖胞苷(Ara—C),丝裂霉素(MMC),卡氮芥 (BCNU),左旋门冬酰胺酶(L—Asp),甲氨喋呤(MTX),阿 霉素(ADM)等可引起不同程度的肝损伤,一过性的肝细胞 损伤停药后迅速恢复.给予护肝药物如葡醛内酯,联苯双 酯,甘草酸二铵(甘利欣),谷胱甘肽(泰特),二磷酸果糖(果 糖二磷酸钠,FDP),肌苷口服液,左旋腺苷蛋氨酸(思美泰), 复合维生素B,三磷酸腺苷(ATP),辅酶A(C0A)等可减轻化 ? l322? 疗药对肝的损害. 1.4.2肾毒性DDP,MTX,5一FU及亚硝脲类可造成不同 程度的肾功能损害.CTX,羟基喜树碱(CPT),异环磷酰胺 (IFO)等可造成出血性膀胱炎,程度与药物剂量大小有关,也 可造成尿酸性肾病.在应用此类药物时应首先了解患者的 肾功能,并同时避免应用对肾脏损伤大的药物.化疗时要多 饮水,DDP,MTX,大剂量CTX,IFO使用时要补液并使尿液碱 化,以减轻药物对肾脏的损害.治疗期间给予氨磷汀(Anti— fostine)可减少或防止DDP的肾毒性,泌尿道保护剂如巯乙 磺酸钠可防止出血性膀胱炎,别嘌呤醇可用于预防尿酸性肾 病.值得一提的是奥沙利铂没有肾毒性.因此奥沙利铂 对伴有肾功能损害的患者无须减少剂量或采取特殊的保护 . 1.4.3心脏毒性使用葸环类药物,雌激素,甲氨喋呤,丝 裂霉素,卡培他宾(希罗达)等可出现心脏毒性,表现为心电 图改变,心律失常,心功能衰竭等,故在对既往心脏有器质性 病变或既往曾多次应用蒽环类药物及胸部放疗的患者应慎 重考虑.心脏毒性与药物蓄积量有密切关系,患者一生中阿 霉素的累积剂量不应超过450mg/m.治疗过程中应做心 电监护,左心室射血指数测定及服用辅酶Q..或其他保护心 肌的药物如果糖二磷酸钠(FDP),三磷酸腺苷(ATP),氨磷 汀,右丙亚胺,血管紧张素转换酶抑制剂,13一受体阻滞剂等. 1.4.4肺毒性表现为肺纤维化而造成呼吸功能障碍,这 类药物以细胞毒抗生素如:博来霉素(BLM),平阳霉素 (PYM),丝裂霉素(MMC)和亚硝脲类为代表,对肺功能差或 肺部曾接受过放疗的患者要慎重.BLM,MMC肺毒性与其 剂量累积有关,患者一生中BLM的总剂量不应超过(300, 450)mg/m2_6J,MMC累积剂量>20mg/m时会发生肺毒 性].一旦出现肺毒性应及时停药并给予皮质类固醇,抗生 素,维生素等治疗. 1.5局部毒副反应 包括局部刺激作用和静脉炎.许多化疗药物都有局部 刺激作用,会对血管等造成损害,如氮芥,阿霉素(ADM),长 春地辛(VDS),长春新碱(VCR),长春瑞滨(异长春花碱, NVB)等,若漏到血管外可引起组织坏死.使用这类药物应 高度注意不要漏到血管外,宜选择大的外周静脉,有计划的 由远端静脉开始使用,或经深静脉留置给药,药液稀释浓度 不易过高,给药速度不宜过快.一旦漏到血管外则要尽量抽 去漏出的药液,并局部冷敷,热敷,封闭,皮下注入相应的解 毒剂,并可涂抹氢化可的松等激素类软膏.NVB静脉推注后 可用(5,10)mg地塞米松加入0.9%氯化钠注射液100ml中 缓缓推注血管,可预防不良反应的发生.若发生静脉炎, 可在化疗后给予硫酸镁溶液,喜疗妥霜剂(多磺酸基粘多糖 霜剂)等外敷.用高渗葡萄糖液与维生素B.液混合外敷效 果好.用新鲜马铃薯贴敷也取得较好疗效. 1.6神经系统毒性 包括周围神经损伤和脑功能障碍.以周围神经损伤较 常见,代表药物为长春地辛,长春新碱,表现为指(趾)端麻 木,腱反射消失,感觉异常,便秘,麻痹性肠梗阻等,停药后可 自行恢复.脑功能障碍以甲氨喋呤,氟尿嘧啶等常见.给予 维生素B,,维生素B.等营养神经药物和血管扩张药可能会 有所益处.奥沙利铂可引起外周感觉神经异常,其机制可能 是神经细胞膜的Na离子通道发生改变,是否可用静滴 M0DERN0NC0L0GY.0ct.2006.VoI.14.NO.10 Mg2和Ca来预防值得讨论,神经系统毒性分急性和累 积性二种,出现急性毒性停药后会在几小时或几天内自行恢 复,累积性毒性为剂量限制性毒性,累积剂量达到800mg/m 以后发生功能性障碍的危险性约为10%,15%,停药后l2 , 13周逐渐恢复.长春瑞滨对神经系统的毒性较小. 1.7脱发 肿瘤化疗药物会损伤毛囊,导致毛囊内增殖较快的细胞 死亡,引起不同程度的脱发,其中以蒽环类,环磷酰胺,依托 泊苷及其衍生物较为明显.在用药10min前给患者头戴冰 帽持续至停药后30min可减轻脱发,但收效不佳.一旦出现 脱发,停药后可逐渐生长,因此对患者的身体并没有不良影 响. 1.8发热 发热伴有血细胞减少及感染是药物毒性的早期表现,发 热也可是药物急性全身反应的一部分而与白细胞无关.博 来霉素(BLM)类最易引起高热(约60%),常伴有寒战.一 般在用药后(2,4)h出现,通常为自限性毒性.偶尔发热可 高达42~C,且产生呼吸急促,低血压,严重时可致死亡,这些 情况的特征有时类似于过敏反应而非过敏反应.对这类药 使用前必须要做过敏试验.可引起发热反应的肿瘤化疗药 还有阿霉素,更生霉素,阿糖胞苷,氮芥,氮烯咪胺,大多数细 胞因子也都可引起发热. 2少见的不良反应 P肿瘤化疗药物除上述一些常见的不良反应外,有些药 物还可引起以下不良反应. 2.1色素沉着和皮炎 环磷酰胺(CTX),阿霉素(ADM),氮烯咪胺(DTIC),氟 尿嘧啶(5一FU),平阳霉素(PYM),博来霉素(BLM),卡培他 滨(希罗达)等易引起色素沉着和皮炎,其中5一FU可引起 全身性皮肤色素加重和注射部位血管外皮肤色素明显加重 或见红斑,CTX,BLM,PYM_l可引起甲床色素沉着和指甲 变形,卡培他滨可引起手一足综合征".化疗后冲洗血管 可以减轻对局部血管的刺激,减少血管外皮肤的色素加重. 对发生皮炎者,可用抗过敏药或糖皮质激素予以治疗,以上 均可在局部涂抹肤轻松软膏.若为剥脱性皮炎者,可局部涂 氧化锌软膏并辅以红外线照射治疗.卡培他滨致手一足综 合征可能与联合化疗的药物滴注时间太长有关,缩短滴注时 间或改用卡培他滨口服可减轻其不良反应…'. 2.2免疫系统毒性 肿瘤患者特别是晚期肿瘤患者都存在着不同程度的免 疫功能低下.化疗药物由于选择性不强,在杀灭肿瘤细胞的 同时对一些正常的免疫活性细胞如粒细胞,淋巴细胞,巨噬 细胞等有一定的毒性,同时对增殖旺盛的细胞也有一定的毒 性,加上化疗所致的胃肠道反应,患者营养摄入不足,这些都 导致机体免疫功能低下.使患者易发生细菌,真菌或病毒感 染,与皮质激素同用时更易发生.但停药后会逐渐恢复.出 现口腔霉菌感染可用制霉菌素液漱口,如发生带状疱疹,应 停药.也可用一些免疫调节剂,如胸腺肽,免疫核糖核酸等, 有助于免疫功能恢复. 2.3生殖系统毒性 代表药物如氮芥,卡氮芥,氮烯咪胺,他莫昔芬,米托蒽 醌可引起月经减少,月经推迟,闭经,白带增多,阴道出血,男 性精子缺乏,睾丸萎缩等.在大多情况下是可逆的,停药后 现代肿瘤医学2006年l0月第l4卷第l0期 恢复正常.有时化疗对性腺的影响可能是长时间的,甚至导 致生殖功能的完全破坏.如性腺功能不全及过早衰竭. 2.4眼部损害 使用阿糖胞苷,长春新碱,他莫昔芬,顺铂,干扰素等可 引起结膜炎,角膜炎,视神经炎,一过性失明,畏光,睑下垂, 白内障,视力减退等眼部损害.使用这些化疗药时应定期作 眼科检查,一般停药后可自行恢复. 2.5听力损害 顺铂,卡铂,干扰素可对听神经造成损害,导致耳鸣, 耳聋及头晕,严重者会出现不可逆的高频听力丧失.干扰素 致耳聋属剂量累积性毒性.因此对听力已损害者禁用, 有中耳炎史者慎用,同时不要与氨基糖苷类等抗生素合用. 2.6药源性疼痛 使用紫杉醇后易出现药源性疼痛,表现为全身或下肢肌 肉,关节的酸痛.临床上轻,中度疼痛可应用双氯芬酸等解 热镇痛药治疗,重度疼痛首选吗啡缓释制剂口服止痛,绝大 多数患者给药后疼痛解除,保证治疗的顺利进行.长春瑞滨 也有致肌痛,关节痛及肿瘤局部急性疼痛的不良反应. 2.7急性胰腺炎 使用左旋门冬酰胺酶会出现严重的不良反应急性胰腺 炎16,17],临床表现一般不典型,腹部症状可较轻,早期诊断比 较困难,故在治疗中,应细心观察.饮食要清淡,易消化,严 格控制高蛋白和高脂肪食物的过量摄人,临床需随时监控血 浆淀粉酶和脂肪酶的指标. 2.8继发肿瘤 一 些肿瘤病人在化疗后获得长期露出缓解,却又发生第 二肿瘤.与化疗有关的继发肿瘤主要是急性非淋巴细胞性 白血病.大多发生于经烷化剂或亚硝脲类药治疗获得长期 生存患者.其原因可能为化疗药物所致的免疫抑制作用及 某些药物本身就是致癌物质.白血病一般发生在原发肿瘤 治疗后2至l0年.半数以上病人在发病前一段时期内出现 骨髓发育不良综合症,表现全细胞减少,然后发展成为白血 病.因此原有骨髓发育不良,骨髓结构不正常或骨髓网状纤 维增多的患者应避免不必要的化疗. 综上所述,临床工作者应了解肿瘤化疗药物的不良反应 及其处理,以便减轻肿瘤患者的痛苦,提高肿瘤的临床治 愈率和疾病缓解率.延缓生命,改善生活质量,降低医疗费 用,化疗药物配合其他治疗方法以达到根治目的. 【参考文献】 [1]BellKA,PemaAG,HsuS.Mucositisasatreatment—limitingside effectintheUSeofcapecitabineforthetreatmentofmetastatic ? l323? breastcancer[J].JAmAcadDermatol,2001,45(5):790. [2]MissetJL.Oxaliplatininpractice[J].BrJCancer,1998,77(suppl 4):4. [3]张福奎.n一干扰素的不良反应[J].临床肝胆病杂志,2001,17 (2):80. [4]SaitohM,Taguchik,MomoseK,eta1.Recombinanthumaninter- leukin——IIimprovedcarboplatin—-inducethmmbocytopeniawithout affectingantitumoractivitiesinmicebearingLewislungcarcinoma cells[J].CancerChemotherPharmacol,2002,49(2):161. [5]KurzrockR,CortesJ,ThomasDA,eta1.Pilotstudyoflow—dose interleukin—IIinpatine~withbonemarrowfailure[J].JClinOn- col,2001,19(21):4165. [6]傅宏义.新编医院药物大全[M].北京:中国医药科技出版社, 1999.581. [7]VerweijJ,VanZantenT,SourenT,eta1.Prospectivestudyonthe doserelationshipofmitomycinC—induceinterstitialpneumonitis [J].Cancer,1987,60(4):756. [8]许斐,丁荣双,谭秀云,等.异长春花碱静脉推注局部不良反应 的预防及[J].中华护理杂志,1997,34(7):435. [9]GmlleauF,GamelinL,Boisdmn—CelleM,eta1.Apossibleexpla- nationforaneurotoxiceffectoftheanticanceragentoxaliplatinon neuronalvoltage—gatedsodiumchannels[J].JNeumphysiol, 2001,85(50):2293. [10]吴洪斌,陆国椿.平阳霉素的不良反应[J].中国临床药学杂 志,2001,10(1):53. [11]l,aAckE,MendeT,KnuffmannC,eta1.Hand—footsyndromeas— sociatedwitllshortinfusionsofcombinationchemotherapywith gecitabineandvinorelbine[J].AnnOncol,2001,12(12):1761. [12]ElasmarSA,SaadED,HoffPM.Casemport:hand—footsyndrome inducedbytheoralfluompyrimidineS—l[J].JpnClinOnco, 2001,31(4):172. [13]彭吉军.与干扰素有关的突发性耳聋[J].国外医学内科学分 册,1995,22(7):318. [14]LongTD,TwillmanRK,Cathem—SchiffmanTA,eta1.Treat— mentofvinorelbine—associatedtumorpain[J].AmJClinOn. col,2001,24(4):414. [15]江泽飞,宋三泰,徐建明,等.单用去甲长春花碱治疗复发转 移乳癌[J].中华肿瘤杂志,1996,18(3):208. [16]张素敏,田春华,杨林,等.左旋门冬酰胺酶致急性胰腺炎不良 反应[J].中国新药杂志,2001,10(3):219. [17]邹亚伟,吴梓梁,叶铁真,等.左旋门冬酰胺酶引起急性胰腺 炎的一点看法[J],中华内科杂志,1999,37(12):762. [18]吴金民,赵昌峻.实用肿瘤治疗手册[M],杭州:浙江科技出 版社,2000.