降糖宁胶囊工艺验证方案~(doc-文档)

降糖宁胶囊工艺验证~(doc-文档) 验证文件 文件编号, 降糖宁胶囊工艺验证方案 编号 部门 起草人 日期 年 月 日 所在部门 签字 日 期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 审 年 月 日 年 月 日 年 月 日 核 年 月 日 年 月 日 年 月 日 人 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 批准人 年 月 日 执行日期 年 月 日 验证文件 文件编号, 目录 1 引言 验证小组成员及责任 1.1 1.2 概述 1.3 验证目的 1.4 验证依据及采用文件 验证项目、评价方法及标准 2 2.1 人员 2.1.1 培训 2.1.2 健康检查 2.2 生产环境 2.2.1 操作间温度和相对湿度 2.2.2 操作间尘埃粒子数 2.2.3 操作间空气微生物计数 2.2.4 操作间压差 2.2.5 操作间清洁、清场 2.3 公用介质 2.3.1 纯化水 2.3.2 压缩空气 2.4 原辅料、包装材料 2.4.1 质量 2.4.2 贮存条件 2.5 设备 2.5.1 设备清洁 2.5.2 设备维护保养和运行状况 2.6 工艺文件 2.7 称量确认 验证文件 文件编号, 2.8 批混的确认 2.8.1 批混确认的项目和方法 2.8.2 批混时间的测试 2.9 胶囊分装的确认 2.9.1 胶囊分装确认的项目和方法 2.9.2 胶囊分装的转速测试 2.10 铝塑包装确认的项目和方法 2.10.1 铝塑包装确认的项目和方法 2.10.2 铝塑包装运行速度、热封温度、热材压力测试 2.11 外包装的确认 2.11.1 包装规格 2.11.2 成品质量检验 2.11.3 包装材料的物料平衡 2.11.4 成品物料平衡 2.12 质量保证 2.12.1 文件完整 2.12.2 正确的检验方法 2.12.3 检验结果正确 3 验证周期 4 结果评价及建议 5 验证报告及验证记录空白样张(附件1-10) 6 验证方案的最终批准 验证文件 文件编号, 1 引言 1.1 验证小组成员及责任 1.1.1 验证小组成员 小组职务 姓名 所在部门 职务 组长 组员 组员 组员 组员 组员 组员 组员 组员 组员 组员 组员 组员 组员 组员 组员 组员 组员 组员 组员 组员 验证文件 文件编号, 1.1.2 验证小组责任 验证小组组长—负责验证方案起草、验证方案实施及验证全过程的组织和完成验证报告;负责验证协调工作，以保证本验证方案按预定的规定项目顺利实施。 验证小组组员—分别负责方案实施中各工艺控制点的确认，负责收集各项验证记录，最终完成工艺验证方案的实施工作。 1.1.3 验证工作中各部门责任 验证委员会—负责工艺验证方案的批准;负责验证数据及结果的审核;负责验证报告的审批;负责验证证书的发放。 生产技术部—参加验证方案、验证报告、验证结果的会审会签;负责保证验证过程中设备的运行和调试符合验证方案要求，负责提供工艺验的方法，负责设备的维修保养及清洁符合验证方案要求，保证满足验证过程所需各种工器具。 质量管理部—负责组织验证方案、验证报告、验证结果的会审会签;负责协调验证小组进行有关验证协调工作，负责对验证全过程实施监控;负责建立验证档案，及时将批准实施的验证收存归档。 供应部—为验证过程提供物质支持。 生产车间—负责保证工艺验证期间各操作室清洁卫生符合要求，负责做好验证各项配合工作。 1.2 概述 1.2.1 本公司于 年 月 日完成降糖宁胶囊生产用厂房设施、主要生产设备的验证工作,空气净化系统、工艺用水处理系统、主要生产设备均符合设计要求以及生产工艺的要求。 1.2.2 性状:降糖宁胶囊内容物为浅棕色小颗粒;气清香，味微甜。 1.2.3 规格:每粒装0.4g。 1.2.4 功能主治:益气、养阴，生津，用于糖尿病属气阴两虚者。 验证文件 文件编号, 1.2.5 降糖宁胶囊的工艺流程简述 ?灭菌?粉碎?中间站? 净药材?称量 ?混粉?干燥?粉碎?中间站? ?提取?浓缩? 制粒?批混 ?胶囊充填? 铝塑包装 ? 外包装?入库 ? ? ? ? 中间产品化验 空心胶囊 铝箔、PVC硬片 成品化验 1.3 验证目的 1.3.1 工艺验证是在设备验证与系统验证合格的基础上进行的全过程的投料验证,以证明产品符合预定的质量标准。 1.3.2 通过对降糖宁胶囊的工艺验证,确认该工艺是有效的、可重现的。 1.3.3 经过预先设计的条件合适的测试,确认按规定的生产工艺生产的最终产品,符合有效性和安全性的所有出厂要求。 1.3.4 验证过程严格按本方案规定的内容进行,若因特殊原因确需变更时,应填写验证方案变更申请及批准书,报验证委员会批准。 1.4 验证依据及采用文件 1.4.1 验证依据 1.4.1.1 药品生产质量管理规范(1998修订) 1.4.1.2 药品生产质量管理规范(1998修订)附录 1.4.1.3 降糖宁胶囊生产工艺规程 1.4.2 采用文件 1.4.2.1 人参质量标准及其检验操作规程。 验证文件 文件编号, 1.4.2.2 山药质量标准及其检验操作规程。 1.4.2.3 石膏质量标准及其检验操作规程。 1.4.2.4 知母质量标准及其检验操作规程。 1.4.2.5 黄芪质量标准及其检验操作规程。 1.4.2.6 天花粉质量标准及其检验操作规程。 1.4.2.7 茯苓质量标准及其检验操作规程。 1.4.2.8 麦冬质量标准及其检验操作规程。 1.4.2.9 生地黄质量标准及其检验操作规程。 1.4.2.10 地骨皮质量标准及其检验操作规程。 1.4.2.11 玉米须质量标准及其检验操作规程。 1.4.2.12 山茱萸质量标准及其检验操作规程。 1.4.2.13 甘草质量标准及其检验操作规程。 1.4.2.14 降糖宁胶囊中间产品质量标准及其检验操作规程。 1.4.2.15 降糖宁胶囊成品质量标准及其检验操作规程。 1.4.2.16 称量、粉碎、提取浓缩、混粉(膏粉)、批混合、胶囊分装、 铝塑装岗位标准操作规程。 1.4.2.17 粉碎、提取浓缩、混粉、批混合、胶囊分装、铝塑包装岗 位设备使用及维护保养标准操作规程。 1.4.2.18 粉碎、提取浓缩、混粉、批混合、胶囊分装、铝塑包装岗 位设备清洁规程。 2 验证项目、评价方法及标准 2.1 人员 列出参加生产操作及检验的所有人员的情况,评价其培训及健康检查 情况是否符合GMP及操作要求。 2.1.1 培训 2.1.1.1 评价方法:查阅培训档案,确认是否对有关操作者进行了相 验证文件 文件编号, 关培训,包括:GMP及药品管理法培训;安全防护规程;微生物基础及微生物污染的防范培训;所在岗位本项设备的操作、清洗、维护保养规程;进出生产洁净区更衣技术培训;岗位操作培训;生产过程质量控制培训。 2.1.1.2 标准:上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。 2.1.2 健康检查 2.1.2.1 评价方法:查阅生产操作人员健康档案,考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。 2.1.2.2 标准:参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查,各项指标正常，身体健康，健康检查在有效期内。 人员情况附件1。 2.2 生产环境 2.2.1 操作间温度和相对湿度 2.2.1.1 目的:确认操作间温湿度控制符合产品工艺要求。 2.2.1.2 评价方法:在每批产品生产准备开始前,检查并记录各操作间的温度及相对湿度,在操作过程中每隔1小时记录一次温度和相对湿度。 2.2.1.3 标准:温度和湿度应在要求限度之内。温度18-26?，相对湿度45-65%。 2.2.2 操作间尘埃粒子数 2.2.2.1 目的:确认操作间环境控制符合标准规定的要求。 2.2.2.2 评价方法:按“洁净区环境监控操作规程”监测操作间的尘埃粒子数，上、下午各记录一次。 2.2.2.3 标准:监测结果应符合相应洁净级别的要求。 验证文件 文件编号, 2.2.3 操作间空气微生物计数 2.2.3.1 目的:确认操作间环境控制符合标准规定的要求。 2.2.3.2 评价方法:按“洁净区环境监控标准操作规程”监测空气中的微生物数(沉降菌)，上、下午各记录一次。 2.2.3.3 标准:空气中的微生物数应符合相应洁净区标准规定的要求. 2.2.4 操作间压差 2.2.4.1 目的:确认操作间压差控制符合GMP及标准规定的要求。 2.2.4.2 评价方法:生产操作前及生产操作过程中,每小时在自动空气压差表上读取并记录一次洁净区与其它区域的空气压差。 2.2.4.3 标准:在生产操作过程中，洁净区应始终对一般生产区域保持相对正压，产尘工序对其它洁净间保持相对负压。 2.2.5 操作间清洁、清场 2.2.5.1 目的:确认操作间的清洁清场能够有效防止污染与交叉污染。 2.2.5.2 评价方法:在每批产品生产操作前，按照“清场管理规程”检查相应更衣室、气闸、操作间等清场、清洁情况。 2.2.5.3 标准 所有相关房间内应清洁、干燥，无关的任何物料与文件以及前一批产品的残余物。 生产环境检查情况见附件2。 2.3 公用介质 2.3.1 纯化水 2.3.1.1 目的:确认纯化水质量符合标准要求。 2.3.1.2 评价方法:审查并记录下述各使用点的纯化水质量(理化检 验证文件 文件编号, 验与微生物限度检验); 检查纯化水用点的功能室:清洁工具室、气闸室。 2.3.1.3 标准:开始验证前连续3周中的检验结果符合纯化水质量标准要求，纯化水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。 2.3.2 压缩空气 2.3.2.1 目的:确认与产品直接接触的压缩空气的质量符合其质量标准的要求。 2.3.2.2 评价方法:取样检测压缩空气的质量(包括微生物数和微粒数、油污)。压缩空气用点的功能室:胶囊充填室、铝塑包装室 。 2.3.2.3 标准:应符合洁净压缩空气的标准要求。 公用介质检查见附件3 2.4 原辅料、包装材料 2.4.1 质量 2.4.1.1 目的:确认验证生产的原辅料、包装材料符合质量标准的要求。 2.4.1.2 检查降糖宁胶囊使用的原辅料、包装材料是否有既定的质量标准，能否严格按照质量标准及检验操作规程进行质量控制。 2.4.1.3 标准:所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所有的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。 2.4.2 贮存条件 2.4.2.1 目的:确认原辅料、包装材料的贮存条件符合规定的要求。 2.4.2.2 评价方法:检查各种物料特别是原辅料、内包装材料的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。 2.4.2.3 标准:各种物料按正确的条件贮存。 验证文件 文件编号, 2.5 设备 2.5.1 设备清洁 2.5.1.1 确认设备清洁状况能够有效防止污染与交叉污染。 2.5.1.2 评价方法:每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。 2.5.1.3 标准:所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。 2.5.2 设备维护保养和运行状况 2.5.2.1 目的:确认设备维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。 2.5.2.2 评价方法:每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备维护保养情况及维护保养记录。 2.5.2.3 标准:设备维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。 物料质量、贮存条件及设备状况检查记录见附件4。 2.6 工艺文件 2.6.1 工艺文件的正确性 2.6.1.1 目的:确认工艺文件的正确性。 2.6.1.2 评价方法:核对生产工艺规程是否现行批准的文件,并已正确签发(核对产品批号)。 2.6.1.3 标准:生产工艺规程是现行批准的文件，并已正确签发。 2.6.2 生产(操作)指令的明确性 2.6.2.1 目的:确认生产指令的明确性 2.6.2.2 评价方法:在生产操作过程中,对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。 验证文件 文件编号, 2.6.2.3 标准:已载入操作规程的指令清楚、充分，操作人员能够如实地遵守。 。 工艺文件检查记录见附件5 2.7 称量确认 2.7.1 提取:每批24万粒，二人复核投料，按批配方量称量知母24kg、石膏54kg、黄芪28.8kg、天花粉36kg、茯苓28.8kg麦冬:28.8kg生地黄36kg、地骨皮36kg、玉米须36kg、山茱萸14.4kg、甘草14.4kg。 按工艺要求水提。 2.7.2 制剂:接提取车间水提清膏59.8kg，单独粉碎人参7.2kg、山药28.8kg、石膏18kg。 2.8 批混的确认 2.8.1 批混的确认项目和方法 人参、山药、石膏、清膏混合: 设定批混时间:20分钟、30分钟 2.8.2 批混时间的测试 按上述设定的时间进行批混，每次取3个样品，从其样品薄层鉴别及混合均匀度判断哪个混合时间最为合适。并计算混合收率和物料平衡率。见附件6 2.9 胶囊分装的确认 2.9.1 胶囊分装确认的项目的方法 2.9.1.1 转速:700粒/分、800粒/分。 2.9.1.2 时间:15 分钟、30分钟、45分钟、60分钟„„300分钟。 2.9.1.3 环境:温度:18-26?，湿度:45-65% 2.9.2 胶囊分装转速测试 验证文件 文件编号, 按上述设定两个转速进行胶囊充填，按每隔15分钟取样1次，每次取 10粒，直至300分钟，从样品外观、装量差异两项指标，判断选择哪一种 转速适合。并计算胶囊充填收率和物料平衡。见附件7 2.10 铝塑包装的确认 2.10.1 铝塑包装确认项目和方法 2.10.1.1 运行速度:26次/分, 28次/分。 2.10.1.2 热封温度:155?。 2.10.1.3 吹泡压力:0.6Mpa。 2.10.1.4 吹泡温度:上加热:92?; 下加热:95?。 2.10.2 铝塑包装运行速度、热封温度、吹泡压力测试 按上述运行速度、吹泡压力进行测试，每15分钟取样1次，直至300 分钟，每次取20板通过外观和渗漏试验(红色60%乙醇)，判断所选条件哪 种合适。并计算铝塑包装收率和物料平衡。见附件8 2.11 外包装确认 2.11.1 包装规格 每小盒装4板和一个说明书，每箱装120小盒。 2.11.2 成品质量检验 质检中心取样检验。 2.11.3 包装材料的物料平衡 2.11.4 成品物料平衡 2.12 质量保证 2.12.1 文件完整 2.12.2 正确的检验方法 2.12.3 检验结果正确 3 验证周期:一年 4 结果评价和建议 验证委员会对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证合格 验证文件 文件编号, 单，确认监测程序及验证周期。对验证结果的评审包括: 4.1 验证测试是否遗漏 验证实施过程中对验证方案有无修改。修改原因、依据以及是否4.2 经过批准。 4.3 验证记录是否完整 4.4 验证试验结果是否符合标准要求,偏差及相对偏差的说明是否合 理,是否进一步补充试验。 5 验证报告(见附件9) 6 验证报告审批表(见附件10) 附件1 人员情况评价表 项 目 生产车间人员 检验人员 质量管理部人员 人 数 健康情况评价表 验证文件 文件编号, GMP培训 药品管理法 安全防护 微生物基础及 微生物污染 培 设备操作、清洗、 训 维护保养规程 情 进出洁净区更衣 况 技术培训 岗位操作培训 生产过程质量控制 专业技能培训 相关文件培训 检查人: 检查日期: 年 月 日 复核人: 复核日期: 年 月 日 附件2 生 产 环 境 检 查 记 录 环境监时间 温度(?) 相对湿度(%) 压差(Pa) 清场检查 测项目 (h) 18-26? 45-65% 验证文件 文件编号, 混 合 室 胶 囊 充 填 室 铝 塑 包 装 室 检查人: 检查日期: 年 月 日 复核人: 复核日期: 年 月 日 生产环境检查记录 验证文件 文件编号, 3悬浮粒子平均值均值的 ) 悬浮粒子平均值(个/m环境监沉降菌平均值395%置信上限(个/m) 采样点 (个/皿) 测项目 ?0.5μm ?5μm ?0.5μm ?5μm 1 2 混 3 合 1 室 2 3 1 2 胶 囊 3 充 1 填 室 2 3 1 2 铝 塑 3 包 1 装 室 2 3 检查人: 检查日期: 年 月 日 复核人: 复核日期: 年 月 日 验证文件 文件编号, 附件3 公用介质检查情况记录 公用介质 检测项目 功能室 检查结果 器具清洗室 理化检验 气闸室 纯化水 器具清洗室 微生物检验 气闸室 胶囊充填室 油污 铝塑包装室 胶囊充填室 沉降菌 (个/皿) 铝塑包装室 3悬浮粒子平均值均值的 采 悬浮粒子平均值(个/m) 395%置信上限(个/m) 样 压缩空气 点 ?0.5μm ?5μm ?0.5μm ?5μm 1 微粒数 胶囊充填室 2 3 1 铝塑包装室 2 3 检查人: 检查日期: 年 月 日 复核人: 复核日期: 年 月 日 验证文件 文件编号, 附件4 物料质量、贮存条件及设备状况检查记录 检 查 项 目 检 查 内 容 检 查 结 果 人参 检验报告书 山药 检验报告书 生石膏 检验报告书 知母 检验报告书 原 黄芪 检验报告书 辅 天花粉 检验报告书 料 包 茯苓 检验报告书 材 麦冬 检验报告书 质 生地黄 检验报告书 量 地骨皮 检验报告书 玉米须 检验报告书 山茱萸 检验报告书 甘草 检验报告书 原辅料 贮存要求:温度18-26?;相对湿度:45-65% 贮存 内包材 贮存要求:温度18-26?;相对湿度:45-65% 条件 外包材 贮存要求:温度0—30?相对湿度:,75% 电子秤 已清洁，有清洁记录 混合机 已清洁，有清洁记录 设备 清洁 胶囊充填机 已清洁，有清洁记录 铝塑包装机 已清洁，有清洁记录 验证文件 文件编号, 电子秤 状况良好，维护保养符合要求 设备维 混合机 运行状况良好，维护保养符合要求 护保养 和运行胶囊充填机 运行状况良好，维护保养符合要求 状况 铝塑包装机 运行状况良好，维护保养符合要求 检查人: 检查日期: 年 月 日 年 月 日复核人: 复核日期: 验证文件 文件编号, 附件5 工艺文件检查记录 批号: 项 目 标 准 检查结果 工艺 生产工艺规程 是否执行现行批准文件 文件 批混SOP 是否执行现行批准文件 操 作 胶囊充填SOP 是否执行现行批准文件 指 令 铝塑包装SOP 是否执行现行批准文件 批生产记录 各岗位批生产记录是否符合标准 检查人: 检查日期: 年 月 日 复核人: 复核日期: 年 月 日 验证文件 文件编号, 附件6 批 混 时 间 测 试 记 录 批号: 时 间 含 量 20分钟 30分钟 检查人: 检查日期: 年 月 日 复核人: 复核日期: 年 月 日 验证文件 文件编号, 附件 7 胶囊分装转速测试记录 装量差异: g 空胶囊平均重量: g 批号: 时700粒/分 800粒/分 间 装量(g)装量(g)外外 (分) 观 观 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 验证文件 文件编号, 195 210 225 240 255 270 285 300 检查人: 检查日期: 年 月 日 复核人: 复核日期: 年 月 日 附件8 铝塑包装转速、温度、压力测试记录 批号: 运行速度、温度(吹泡压力:0.6Mpa) 取样26次/分;热封温度155?;上28次/分;热封温度155?;上 时间加热92?;下加热95?。 加热92?;下加热95?。 (分) 外观 渗透 外观 渗透 15 30 45 60 75 90 105 120 135 验证文件 文件编号, 150 165 180 195 210 225 240 255 270 285 300 检查人: 检查日期: 年 月 日 复核人: 复核日期: 年 月 日 附件9 降糖宁胶囊工艺验证报告 验证项目名称 验证报告编号 验证日期 年 月 日 — 年 月 日 验证人员 验证报告起草人 年 月 日 验证小组组长 验证文件 文件编号, 验证结果 评价及建议 偏差处理 最终结论 附件10 降糖宁胶囊验证报告审批表 编号 部门 起草人 年 月 日 所 在 部 门 签 字 日 期 审 人 年 月 日 核 年 月 日 验证文件 文件编号, 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 批准人 年 月 日 执行日期 年 月 日