[医药卫生]阿莫西林克拉维酸钾71分散片工艺规程

[医药卫生]阿莫西林克拉维酸钾71分散片工艺规程 编 号: 原登记号 文件名称:阿莫西林克拉维酸钾分散片生产工艺规程 页 数 共43页 批准人 批准日期 生效日期 颁发部门 质量保证部 审核人 颁发日期 起草部门 生产部 起草人 起草日期 总经理、副总经理、质量总监、生产部、质量保证部、质量分发部门 检验部、阿莫西林车间、档? 1. 目的: 1.1. 依据产品质量标准及GMP要求～阿莫西林克拉维酸钾分散片的生产, 为药品生产车间提供必须遵守的技术准则～以保证生产的批与批之间尽可 能与原设计吻合～保证药品在有效期内保持预定的质量。 1.2. 提供阿莫西林克拉维酸钾分散片生产所需要的技术、质量标准。 1.3. 明确生产过程中环境、设备、安全、人员、定额、消耗等条件要求。 1.4. 提供制定岗位SOP的依据。 2. 适用范围:适用于阿莫西林克拉维酸钾分散片生产过程的控制及管理。 3. 责任者: 3.1. 贯彻执行本规程是阿莫西林车间、生产部共同责任。 3.2. 监督执行本规程是质量保证部的责任。 工艺规程目录 产品概述……………………………………………………………………3 生产工艺流程………………………………………………………………4 处方和依据…………………………………………………………………5 工艺过程及条件……………………………………………………………5 设备一览表及主要设备生产能力…………………………………………11 技术安全、工艺卫生及劳动保护…………………………………………12 技术经济指标的计算及控制………………………………………………13 包装要求及标签、说明书的贮存方法……………………………………14 人员要求……………………………………………………………………14 劳动组织定员与批工时消耗………………………………………………14 原辅料规格、质量标准和检查方法………………………………………14 半成品质量标准和检查方法………………………………………………20 成品质量标准和检查方法…………………………………………………20 包装～包装规格和质量标准…………………………………………21 半成品控制和检查方法……………………………………………………23 原辅材料、包装、消耗定额………………………………………………23 附录(常用计量单位制) …………………………………………………24 2 4. 规程: 4.1. 产品概述: 4.1.1. 药品名称: 品名:阿莫西林克拉维酸钾(7:1)分散片 商品名:盛西凯 汉语拼音:Amoxilin Kelaweisuanjia FensanPian 英文名: Amoxicillin and Clavulanate Potassium Dispersible Tablets 4.1.2. 类别:本品为抗菌素类药。 4.1.3. 剂型:片剂 4.1.4. 规格:228.5mg 4.1.5. 主要成分:主要成分为阿莫西林(CHNOS)和克拉维酸,CHNO,。 1619358954.1.6. 批量:75万片。 4.1.7. 性状:本品为薄膜衣片～除去包衣后显白色或淡黄色。 4.1.8. 包装规格:铝塑包装～外套铝箔袋～12片/板～1板/盒～10盒/包～ 40包/箱。 4.1.9. 药理作用:本品由阿莫西林与克拉维酸钾以7:1配比组成的复方制 剂～其中阿莫西林与安苄西林的抗敏感微生物作用相似～主要作用在 微生物的繁殖阶段～通过抑制细胞壁粘多肽的生物合成而起作用,克 拉维酸钾具有与青霉素类似的β,内酰胺结构～能通过阻断 β,内酰 胺酶的活性部位～使大部分细菌所产生的这些酶失活～尤其对临床重 要的、通过质粒介导的β,内酰胺酶,这些酶通常与青霉素和头孢菌 3 素的抗药性改变有关,作用更好。 4.1.10. 适应症: 本品可用于治疗如下条件中指明微生物的敏感菌株引起的 感染: 4.1.10.1. 下呼吸系统感染:由β,内酰胺酶产生菌嗜血杆菌或摩拉克菌引 起。 4.1.10.2. 中耳炎:由β,内酰胺酶产生菌嗜血杆菌或摩拉克菌引起。 4.1.10.3. 窦炎:由β,内酰胺酶产生菌嗜血杆菌或摩拉克菌引起。 4.1.10.4. 皮肤及皮肤软组织感染:由β,内酰胺酶产生菌葡萄球菌、大肠杆 菌或克雷白杆菌引起。 4.1.10.5. 尿路感染:由大肠杆菌。克雷白杆菌或肠杆菌引起。 4.1.11. 贮藏:密闭～在阴凉处保存。 4.1.12. 有效期:暂定一年半。 4.2. 生产工艺流程。,见下页, 4 . 阿莫西林 微晶纤维素 预胶化淀粉 克拉维酸钾 称称称称 量量 量量 称量 称量 糖精钠 桔味香精粉 . 干混均匀～粉碎过80目筛 干法制粒 粗颗粒 16目筛整粒 干颗粒 硬脂酸镁 混合均匀 交联聚乙烯 吡咯烷酮 颗粒半成品 微粉硅胶 检验合格后压片 阿莫西林克拉维酸素片 钾片包衣片 检验合格后铝塑包装 铝塑板 检验合格后装盒、装箱、打包～成品检验 包 装 成品入库 图例: 30万级区域 非洁净区 4.3. 处方和依据。 4.3.1. 依据:国家药品监督管理局标准(试行)YBH01222003 5 4.3.2. 主处方: 编码 名称 每片组成,mg, 75万片组成,kg, 阿莫西林,以无水物计, 200 150 克拉维酸钾,以克拉维酸计, 28.5 21.375 微晶纤维素 60 45 预胶化淀粉 30 22.5 交联聚乙烯吡咯烷酮 30 22.5 微粉硅胶 8 6 硬脂酸镁 2 1.5 糖精钠 5 3.75 桔味香精粉 1.5 1.125 共计 365 273.75 共制:75万片 4.4. 工艺过程及条件: 4.4.1. 本产品的粉碎、过筛、配料、压片、内包装均应在30万级区域进行～ 控制温度18?,26?、湿度?48,～空调净化系统必须提前1小时 开启。洁净区内各操作间清场合格～有发放的《清场合格证》并在 有效期内～方可开始生产。原辅料领料依据生产指令～填写需料送 料单～从库房领取原辅料。 4.4.2. 本产品的外包装在一般生产区进行。 4.4.3. 粉碎过筛 4.4.3.1. 粉碎过筛所用主要设备名称、型号、数量、编号、制造厂家等 编号 设备名称 型号 数量 制造厂家 4IASPW-101 万能粉碎机 300Azx 1组 上海天祥制药机械厂 4IASPW-102 振动筛 XZS-400 1台 宝鸡中药机械厂 4IASPW-2-05 二维混合机 HD-200 1台 温州市制药设备厂 4.4.3.2. 粉碎过筛前～操作工对工作区域、设备、容器、工具、衡器进行 6 自检～经车间工艺员确认合格后准予生产。 4.4.3.3. 称量、复核阿莫西林、克拉维酸钾、微晶纤维素、预胶化淀粉、 交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、糖精钠、桔味香精粉、硬脂酸 镁的名称、数量、件数、合格证号、外观性状～符合要求准确无 误后～将相关信息分别记入批生产记录。 4.4.3.4. 称取处方量的阿莫西林150.0kg、克拉维酸钾21.375 kg、微晶 纤维素45.0kg、预胶化淀粉22.5 kg、糖精钠、3.75 kg桔味香 精粉1.125kg加入二维混合机中～干混10,15分钟～至混合均 匀后取出粉碎过80目筛。粉碎过筛后的物料称量后装入内衬PE 膜,聚乙烯膜,的不锈钢桶中存放～桶内外均贴上标签。 4.4.3.5. 按清场～填写粉碎过筛记录。 4.4.4. 制粒。 4.4.4.1. 制粒所用设备名称、型号、数量、编号、制造厂家等 编号 设备名称 型号 数量 制造厂家 干法制拉机 1台 江苏瑰宝制药设备公司 4IASPW-105 摇摆式颗粒机 YK,160 2台 宝鸡制药机械厂 4IASPW-2-05 二维混合机 EYH-1000A 1台 温州市制药设备厂 4.4.4.2. 制粒前～操作工对工作区域、设备、容器、工具、衡器进行自检～ 经车间工艺员确认合格后准予生产。 4.4.4.3. 称量、复核已粉碎过筛的阿莫西林、克拉维酸钾、微晶纤维素等 混合物料的数量。 4.4.4.4. 制粒:将混合物料加入干法制粒机中～启动设备～调整送料速度 7 和挤压力～使制得的颗粒硬度适中。 4.4.4.5. 将制得干颗粒～过24目筛整粒。 4.4.4.6. 干颗粒和处方量的硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶加 入二维混合机中～混合10,15min～制得颗粒中间体。测定颗粒 中间体的松密度～堆密度～用标准分样筛进行粒度～不能有 粒度大于24目的颗粒。 4.4.4.7. 制好的颗粒中间体装入内衬PE膜的不锈钢桶中～每桶25kg～桶 内外均贴上中间产品标签～加盖密封～交中转站贮存。填写中间 产品交接单～通知过程控制人员取样送检。 4.4.4.8. 按配料岗位清场SOP进行清场～生产过程中及时填写生产记录。 4.4.5. 压片 4.4.5.1. 压片所用主要设备名称、型号、数量、编号、制造厂家等 编号 设备名称 型号 数量 制造厂家 GZPK132 4IASPW-109 高速压片机 1组 上海天祥健台制药机械厂 4.4.5.2. 压片前～操作工对工作区域、设备、容器、工具、衡器进行自检～ 经车间工艺员确认合格后准予生产。 4.4.5.3. 选择阿莫西林克拉维酸钾分散片专用冲头～安装好GZPK132高速 压片机模具并清洁消毒。 4.4.5.4. 从中转站领取检验合格的阿莫西林克拉维酸钾分散片颗粒中间 体～控制片重为0.365g～先调节好填充量～然后调节压力～使 压出的素片片重(0.365g?5%)、厚度(3.5-3.7mm)、硬度(? 26kg/cm)、脆碎度、外观等符合质量要求。 8 4.4.5.5. 压片过程中～每20min测量一次片重、片厚、硬度～每小时测脆 碎度一次～控制片重差异在?5%之内～随时检查片子外观。 4.4.5.6. 压片结束～压好的素片装入洁净内衬PE膜,聚乙烯膜,袋的不 锈钢桶中～每桶25kg～桶内外均贴上中间产品标签～加盖密封～ 交中转站贮存。填写中间体交接单～通知过程控制人员取样送检。 4.4.5.7. 按压片岗位清场SOP进行清场～生产过程中及时填写压片制造 记录。 4.4.6. 内包装,铝塑包装,: 4.4.6.1. 铝塑包装所用主要设备名称、型号、数量、编号、制造厂家等 编号 设备名称 型号 数量 制造厂家 4IASPW-111 铝塑包装机 DPP250A 2台 锦州欧仕包装机械公司 4.4.6.2. 安装阿莫西林克拉维酸钾分散片铝塑包装机模具～结束后清场。 4.4.6.3. 铝塑包装前～操作工对工作区域、设备、容器、工具、衡器进行 自检～经车间工艺员确认合格后准予生产。 4.4.6.4. 设定铝塑包装机设备参数～设备进行预热。 4.4.6.5. 领取PVC和铝箔～复核数量、件数、质量。 4.4.6.6. 从中转站领取检验合格的阿莫西林克拉维酸钾片中间体～复核批 号、规格、数量、件数、质量。 4.4.6.7. 根据工序制程传递卡更换生产批号～将PVC和铝箔装入工位～并 经车间工艺员确认合格。 4.4.6.8. 设定热封温度200,220?～上板温度135,155?～下板温度130 ,150?～运行频率28～成型空气压力0.6,0.8Mpa～待设备参 9 数达设定数值后～开机试压～试压出的铝塑板检查批号、外观、 气密性～合格后将片子中间产品加入铝塑包装机加料斗内开始包 装。 4.4.6.9. 铝塑包装生产过程中～主操作要对封合质量、批号、填充状况及 PVC、铝箔的质量连续检查～并每小时检查一次铝塑板气密性和 铝箔背面文字。 4.4.6.10. 包装好的铝塑板经挑拣～整理～计数后～每10板用皮筋扎为一 捆～装入周转筐内～每周转筐40捆。筐内、筐外均贴上中间产 品标签～交中转站贮存。填写中间体交接单～通知过程控制人员 取样送检。 4.4.6.11. 按铝塑包装岗位清场SOP进行清场～生产过程中及时填写铝塑 包装生产记录。 4.4.7. 外包装材料准备: 4.4.7.1. 包装材料准备所用主要设备名称、型号、数量、编号、制造厂家 等 编号 设备名称 型号 数量 制造厂家 4IASPW-113 自动喷墨打码机 VIDEDJET 37E 1台 美国VIDEOJET公司 4IASPW-116 折纸机 RD,297 1台 宁波荣华办公用品有限公司 4.4.7.2. 喷码:,小盒喷印批号、生产日期、有效期, 4.4.7.2.1. 喷码前～操作工对工作区域、设备、容器、工具、进行自检～ 经车间工艺员确认合格后准予生产。 4.4.7.2.2. 领取小盒～复核小盒批号、数量、件数、质量。 10 4.4.7.2.3. 开启自动喷墨打码机～按工序制程传递卡设定批号、生产日 期、有效期至～经车间工艺员确认后开始喷印。 4.4.7.2.4. 生产日期、产品批号、有效期喷印在小盒的侧面～字迹清晰～ 间距适宜～本产品的批号、生产日期及有效期的编码方法举 例说明如下: 批 号:由6位数字组成～前二位为年份～第3,4位为月 份～后两位为本月产品顺序号。如: 030602为 本厂2003年6月份该产品生产的第二批产品。 生产日期:以本批产品的配料日期为本批的生产日期～年份 为四位数～月份为二位数～日期为二位数～格式 举例说明如下:2003年06月01日 有 效 期:年份为四位～月份为二位数～日期为二位数。本产 品有效期为一年半。举例说明如下:如批号030602 批～生产日期2003年06月05日～则本产品的有 效期为2004年12月04日;如批号030601批～生 产日期2003年06月01日～则本产品的有效期为 2004年11月30日。 4.4.7.2.5. 喷码过程中～及时拣出喷码不合格及漏喷的小盒～不合格的 小盒计入废盒中～漏喷的小盒重新喷码。喷码合格的小盒计 数后～每100个扎为一捆～每四捆编一个序列号,序列号按 顺序编号～由三位数字组成～不够三位数的前面用零补齐～ 例如:001、002、…、088、…、101等,～序列号写在小盒周转 11 标签上～将该序列号标签捆在该序列号小盒上面～将其放入 周转盘中存放。 4.4.7.2.6. 生产结束后～将喷印好的小盒按数量交入外包中转站～废盒 子按规定程序进行销毁。 4.4.7.2.7. 按喷码工序清洁标准操作规程清场～生产过程中及时填写生 产记录。 4.4.7.3. 折说明书 4.4.7.3.1. 折说明书前～操作工对工作区域、设备、容器、工具、进行 自检～经车间工艺员确认合格后准予生产。 4.4.7.3.2. 按需料送料单领取说明书～复核说明书批号、数量、件数、 质量。 4.4.7.3.3. 对说明书正反两面逐张进行检查～拣出不合格说明书～每400 张扎为一捆～计数存放。 4.4.7.3.4. 用折纸机按规定的折叠方法折叠说明书～每400张扎为一捆 即为一个序号,序列号编号方法同小盒,～将该序列号标签捆 在说明书上面。生产结束～将折叠好的说明书按数量交外包 中转站。不合格说明书按规定程序销毁。 4.4.7.3.5. 按折说明书工序清洁标准操作规程清场～生产过程中及时填 写生产记录。 4.4.7.4. 纸箱印批号、填写装箱单。 4.4.7.4.1. 开始生产前～操作工对工作区域、设备、容器、工具、进行 自检～经车间工艺员确认合格后准予生产。 12 4.4.7.4.2. 领取纸箱、装箱单～复核产品名称、规格、数量、质量等～ 不合格品退库房进行更换。 4.4.7.4.3. 按工序制程传递卡的要求～在纸箱上相应位臵采用黑色油墨 用规定大小的号码(高5mm宽3mm)印上批号、生产日期、有效 期至、序列号(序列号印在 “防潮图标”右下侧的黑色直线 上方～序列号按顺序编号～由三位数字组成～不够三位数的 前面用零补齐～例如:001、002、…、088、…、101等)其格式 与4.4.7.2.5项下说明相同。在装箱单上印上批号、生产日 期、序号、装箱人、检验人等内容(序号印制在装箱单右下角)。 4.4.7.4.4. 生产过程中损坏或印错号码的纸箱、装箱单按规定程序进行 销毁。 4.4.7.4.5. 生产结束按工序清洁标准操作规程清场～生产过程中及时填 写生产记录。 4.4.8. 外包装。 4.4.8.1. 包装材料准备所用主要设备名称、型号、数量、编号、制造厂家 等 编号 设备名称 型号 数量 制造厂家 4IASPW-114 热封收缩机 HS,5035 2台 邯郸宏浩包装机械公司 4IASPW-118 塑料带捆扎机 NKJ,?A 1台 中国船舶工业公司 4.4.8.2. 外包装前～操作工对工作区域、设备、容器、工具、衡器进行自 检～经车间工艺员确认合格后准予生产。 4.4.8.3. 按批包装指令单领取并核对小盒、说明书、纸箱、装箱单的批号、 13 规格、数量、件数等均应符合要求。 4.4.8.4. 由外包班长从中转站接收铝塑板中间体、小盒、说明书、纸箱分 发给相应岗位的操作工进行手工包装。 4.4.8.5. 包装规格:2板/小盒～10盒/包～30包/箱 4.4.8.6. 包装要求:每箱的300小盒产品装完后～均要进行清场～将本箱 产品所余的材料全部清理完毕～方可开始下一箱产品的生产。每 箱小盒生产结束后～将装好的小盒交薄膜收缩人员进行收缩～每 10小盒收缩为一包～每箱产品共收缩30包。结束后将本箱的30 包产品全部装入同一纸箱内。 4.4.8.7. 每箱包装好的产品放入填写完整的装箱单～用胶带封箱～每一纸 箱打两道平行包装带～位臵适中。 4.4.8.8. 生产过程中过程控制人员随机进行抽检。 4.4.8.9. 包装过程中出现的不合格中间体、包装材料～全部交班长进行更 换。 4.4.8.10. 生产结束～成品由外包班长、库管员和车间材料员及时办理入库 手续。 4.4.8.11. 每批废料集中由中转站和过程控制人员复核登记并记录～按销毁 程序做销毁处理。 4.4.8.12. 外包装结束后～按规定清场～填写包装生产记录。 4.5. 设备一览表及主要设备生产能力。 设备名称 规格型号 产量 数量 制造单位 万能粉碎机 300Azx 100-200kg/h 1台 上海天祥制药机械厂 振动筛 XZS-400 1台 宝鸡中药机械厂 单轴混合机 CH200/2 200L/次 2台 宝鸡制药机械厂 14 摇摆式颗粒机 YK,160 300-400kg/h 2台 宝鸡制药机械厂 热循环烘箱 TG,?烘盘数量 1台 江阴干燥设备厂 V型混合机 VGH500,1000 600L/次 1台 西安制药机械有限公司 压片机 ZPY129 3-7.8万/h 1台 上海天祥健台制药机械厂 高效包衣机 BG150C1 150kg/锅 1台 北京航空工艺研究所 泡罩铝塑包装机 DPT,130 4.5万/h 1台 锦州欧仕包装机械厂 自动喷墨打码机 VIDE DJET37E 7500次/h 1台 美国VIDEOJET公司 热封收缩机 HS,5035 1台 邯郸宏浩包装机械公司 塑料带捆扎机 NKJ,?A 30件/h 1台 中国船舶工业公司 折纸机 RD,29 2台 宁波荣华办公用品有限公司 4.6. 技术安全、工艺卫生及劳动保护。 4.6.1. 技术安全。 4.6.1.1. 各工序生产结束后由工序班长及时进行收率计算～车间工艺员复 核～防止产生偏差等事故～发现收率超出合理范围～有显著差异～ 则须查明原因～在得出合理解释～确认无潜在质量事故后～经批 准方可按正常产品处理～或进行下一道工序。 4.6.1.2. 中间体传入下工序时～必须由中转站管理员、下工序班长及车间 工艺员监督员同时复核并签名～办理交接手续。 4.6.1.3. 生产过程中必须有车间工艺员人员监督管理车间工艺员人员进 行生产过程控制。 4.6.1.4. 生产操作严格按工艺流程进行～各生产工序衔接合理。 4.6.1.5. 药品生产的全过程必须及时、真实的填写批生产记录、批包装记 录～过程控制记录～以及设备原始操作记录。批生产记录和批包 装记录在成品入库暂存后8小时以内～交生产技术部进行审核～ 生产技术部收到批记录后4小时以内～交质量保证部进行审核。 4.6.1.6. 每一生产操作间～每一台设备～每一物料容器～有能够证明正在 加工的产品物料～批号及数量的状态标志。 15 4.6.1.7. 各工序散落在地上的物料～均作废料处理。 4.6.2. 工艺卫生。 4.6.2.1. 生产介质:纯化水按纯化水取用的检验程序进行。 4.6.2.2. 原辅料的领料传递按传递程序进行～在缓冲室除尘、消毒、脱外 包和计量。 4.6.2.3. 生产各工序所用的设备～均按生产设备清洁程序执行～可移动的 设备及部件在清洗室清洗消毒。不可移动的设备在各自岗位区域 进行清洗～并经车间工艺员人员检查～挂已清洗卡片～凡闲臵时 间超过规定时间～必须重新清洗。 4.6.2.4. 不锈钢和塑料容器在生产前需清洗～干燥后使用～并由各班长(主 操作)接收～车间工艺员人员监督检查。 4.6.2.5. 直接接触药品的用具、工具需清洁消毒～干燥后使用～并通过车 间工艺员人员检查。 4.6.2.6. 生产开始前和结束后均要严格执行清场～清场结束～经检查 合格后发放清场合格证～凭有效合格证方可开始生产。生产过程 中产生的废水废物要及时进行清理和清洁～保证工作现场清洁有 序～清洁效果由操作工进行自查～由生产主管和车间工艺员人员 检查。 4.6.2.7. 生产厂房及环境卫生按清洁程序进行清洁～并定期进行洁净区 ,室,洁净度监测。 4.6.2.8. 生产操作时不得裸手接触药品。 4.6.2.9. 洁净区只限于该区的操作人员进入～不得串岗和脱岗～非生产人 16 员和外来人员～需经批准后进入。 4.6.2.10. 生产操作区内不得存放非生产物料～严禁吸烟和带入生活用品～ 食品及个人杂物等。 4.6.2.11. 生产人员进入洁净室必须保持个人的清洁卫生并不得化妆、佩戴 首饰。 4.6.3. 劳动保护。 4.6.3.1. 工作前严格按更衣程序更换工作服、鞋等。 4.6.3.2. 生产期间的工作服和工鞋按时更换清洗。 4.7. 技术经济指标的计算及控制。 4.7.1. 中间体、半成品的收率计算及控制标准。 4.7.1.1. 计算方法: 本工序批生产后中间体数量，100%批半成品收率= 本工序批生产前中间体数量 4.7.1.2. 控制标准: 工序 标准 工序 标准 配料 99.0% 压片 98.0% 包衣 99.5% 铝塑包装 99.5% 包装 100.0% % 4.7.2. 批成品率计算及控制标准。 4.7.2.1. 计算方法: 批实际成品数量，100%批成品收率= 批实际投料数量 4.7.2.2. 控制标准:?95% 4.7.3. 工序批平衡率计算及控制标准。 4.7.3.1. 计算方法: 17 工序批实际半成品或成品数量，取样数量，废料数量，尾余料数量工序批平衡率= ，100%各工序批生产前中间体数量 4.7.3.2. 控制标准: 工序 标准 工序 标准 配料 ?99% 压片 ?99% 铝塑包装 ?99.5% 包装 100% 4.7.4. 损耗率的计算及控制标准。 4.7.4.1. 计算方法: 工序批实际半成品或成品数量或包装材料用量，取样数量，尾余料数量，100%损耗率=1, 各工序批生产前中间体或包装材料数量 4.7.5. 控制标准: 工序或材料 标准 工序或材料 标准 配料 ?1% 压片 ?2% 铝塑包装 ?0.5% 包装 0 小盒 ?1% 说明书 0 纸箱 ?1% 装箱单 ?1% 收缩膜 ?2% 包带 ?2% 胶带 ?2% 铝箔 % PVC % 4.8. 包装要求及标签、说明书的贮存方法: 4.8.1. 中间体、半成品经检验合格后方可进入下一道工序。 4.8.2. 直接接触药品的包装材料必须无毒～不与药品发生化学反应～采取 适当的方法清洁～消毒～保证用药安全。 4.8.3. 包装区域经过清场～任何部位不得留有与本批次生产无关的任何产 品和材料～并通过车间工艺员确认。 4.8.4. 按包装领料单核对包材的品名、规格、数量、印刷质量等。 4.8.5. 领用的纸盒～标签、说明书等包装材料～由专人管理～打印后存放 在外包中转站并加锁～建立标签领取发放记录与废标签销毁记录～ 18 按标签管理程序进行严格管理。 4.8.6. 包装过程中任何人不得擅自将半成品或纸盒、说明书带出包装区～ 包装过程由车间工艺员人员进行过程监控和监督管理。 4.8.7. 直接接触药品的容器～必须无毒～不与药品产生化学反应～并按相 应的清洁程序进行清洁和消毒。 4.8.8. 包装材料的质量标准～参见内控质量标准。 4.9. 人员要求: 4.9.1. 直接接触药品的生产人员～必须体检合格～无传染病、皮肤病。 4.9.2. 参加生产的人员～必须经过产品工艺规程～岗位SOP、安全生产、GMP 相关内容的培训～并经考核合格的方可上岗。 4.10. 劳动组织定员与批工时消耗。(见下页表) 工序 定员,人, 批工时消耗 备注 配料 4 32小时 压片 4 32小时 铝塑,挑拣, 15 120小时 喷码 4 32小时 包装 17 136小时 中转站管理 3 24小时 车间管理 7 56小时 制水 1 8小时 合计 56 448小时 4.11. 原辅料、半成品、成品、质量标准 4.11.1. 阿莫西林克拉维酸钾内控质量标准。 4.11.1.1. 性状:本品为白色或类白色结晶性粉末。本品在甲醇、乙醇、丙 酮和氯仿中易溶～在乙醚中溶解～在苯中极微溶解～在水及稀酸 中不溶。 19 熔点:本品的熔点(中国药典2000年版二部附录VIC)为 149-152?。 4.11.1.2. 鉴别 4.11.1.2.1. 鉴别(1):取本品10mg～加盐酸羟胺的饱和甲醇溶液与氢氧化 钠的饱和甲醇溶液各5滴～水浴上加热至发生气泡～放冷～ 加1mol,L的盐酸溶液0.5ml～使成酸性～加三氯化铁试液 0.5ml～臵热水中加热1分钟～溶液即显红棕色。 4.11.1.2.2. 鉴别(2)取本品(加甲醇制成每1ml中含20ug的溶液～照分 光光度法(中国药房典2000年版二部附录?A)测定～在275nm 的波长处有最大吸收～吸收度为0.64-0.70。 4.11.1.2.3. 鉴别(3)本品的红外光吸收图谱应与阿莫西林克拉维酸钾对 照品图谱一致。 4.11.1.3. 检查 4.11.1.3.1. 氯化物:取本品0.5g～加水50ml～超声振荡10分钟～滤过～ 弃去初滤液～取续滤液25ml～依法检查(中国药典2000年版 附录VIII A)～如发生浑浊～与标准氯化钠溶液6.0ml制成的 对照液比较～不得更浓(0.024%)。 4.11.1.3.2. 有关物质:照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录 VD)测定。 4.11.1.3.2.1. 色谱条件与系统适应性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为 填充剂～以水-甲醇—冰醋酸(35:65:0.35)为流动相: 检测波长为275nm。理论塔板数按阿莫西林克拉维酸钾峰 20 计算应不低于2500～阿莫西林克拉维酸钾峰与双氯灭痛峰 的分离度应大于3.5。 4.11.1.3.2.2. 测定法:取本品～精密称定～加甲醇溶解并用流动相稀释 制成每1ml中含lmg的溶液～作为供试品溶液。另取双氯 灭痛同法制成每lml中含2μg的溶液～作为对照品溶液。 取对照溶液10ul注入液相色谱仪～调节检测灵敏度～使 主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的25%:取供试品 溶液10ul注入液相色谱仪～记录色谱图至主成分峰保留 时间的3倍。供试品溶液的色谱图中～各杂质峰面积不得 大于对照溶液的主峰面积(0.2%)。小于对照溶液主峰面积 0.2倍的杂质本身忽略不计～杂质峰总面积不得大于对照 溶液主峰面积的2.5倍(0.5%)。 4.11.1.4. 干燥失重:取本品1g～105?干燥至恒重～减失重量不得超过0.5% (中国药典2000年版二部附录VIIIL)。 4.11.1.5. 炽灼残渣:不得过0.1% (中国药典2000年版二部附录VIIIN)。 4.11.1.6. 重金属:取炽灼残渣项下遗留的残渣～依法检查(中国药典2000 年版二部附录VIIIH第二法)。含重金属不得过百万分之十。 4.11.1.7. 含量测定:取本品约0.5g～精密称定～加中性乙醇(对酚酞指示 液显中性)50ml。振摇使溶解～加酚酞指示剂2滴～用氢氧化钠 滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当 于35.42mg的C HC1N0 。 161324 4.11.1.8. 类别:非甾体抗炎药 21 4.11.1.9. 贮藏:密闭保存。 4.11.1.10. 制剂:(1)阿莫西林克拉维酸钾分散片 (2)阿莫西林克拉维酸 钾胶囊 4.11.1.11. 有效期:暂定二年。 4.11.2. 羧甲基淀粉钠内控质量标准。 4.11.2.1. 性状:本品为白色或类白色粉末,无臭,在空气中有引湿性。本 品在水中分散成黏稠状胶体溶液～在乙醇中或乙醚中不溶。 4.11.2.2. 鉴别。 4.11.2.2.1. 鉴别,1,。取本品约0.1g～加水5ml～摇匀后～加碘试液1 滴～即显蓝色。 4.11.2.2.2. 鉴别,2,。本品显钠盐的鉴别反应[检验操作规程附录,二, ???]。 4.11.2.3. 检查。 4.11.2.3.1. 酸碱度。取本品1.0g～加水100ml振摇后～依法测定[检验操 作规程附录,二,??]～pH值应为5.5 ~7.5。 4.11.2.3.2. 总氯量。取本品约0.5g～精密称定～臵250ml锥形瓶中～加 水150ml摇匀后～加铬酸钾指示液1ml～用硝酸银滴定液 ,0.1mol/L,滴定。每1ml硝酸银滴定液,0.1mol/L,相当 于3.545mg的Cl。按干燥品计算～含总氯量不得过3.5%。 4.11.2.4. 干燥失重。取本品～在130?干燥90分钟～减失重量不得过 10.0%[检验操作规程附录,二,?]。 4.11.2.5. 铁盐。取本品0.5g～臵坩埚中～缓缓炽灼至完全炭化～放冷, 22 加硫酸0.5ml使湿润～低温加热至硫酸蒸气除尽后～在550~600? 炽灼使完全灰化～放冷～加稀盐酸4ml在60?水浴中加热10分 钟～同时搅拌使溶解～放冷,必要时滤过,～移臵50ml纳氏比色 管中～依法检查[检验操作规程附录,二,??]与标准铁溶液 2.0ml用同一方法制成的对照液比较～不得更深,0.004%,。 4.11.2.6. 重金属。取本品1.0g～依法检查[检验操作规程附录,二,?? 第二法]～含重金属不得过百万分之二十。 4.11.2.7. 含量测定。取干燥失重项下的本品约0.45g～精密称定～臵250ml 具塞锥形瓶中～加冰醋酸50ml～密塞摇匀～臵沸水浴上加热2 小时～每隔30分钟振摇1次～使颗粒分散～放冷～移至100ml 烧杯中～锥形瓶用冰醋酸洗涤3次～每次5ml～洗液并入烧杯中～ 照电位滴定法[检验操作规程附录,二,??]～用高氯酸滴定液 (0.1mol/L)滴定。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于 2.299mg的Na。 4.11.2.8. 类别:赋形剂。 4.11.2.9. 贮藏:密闭～在干燥处保存。 4.11.3. 微晶纤维素内控质量标准。 4.11.3.1. 性状。本品为白色或类白色粉末～无臭～无味。本品在水、乙醇、 丙酮或甲苯中不溶。 4.11.3.2. 鉴别。取本品10mg～臵表面皿上～加氯化锌碘试液2mg～即变蓝 色。 4.11.3.3. 检查。 23 4.11.3.3.1. 细度。取本品20.0g～臵药筛内～不能通过七号筛的粉末不得 过5.0%～能通过九号筛的粉末不得少于50.0%。 4.11.3.3.2. 酸碱度。取本品2.0g～加水100ml～振摇5分钟～滤过～取 滤液～依法测定[检验操作规程附录,二,??]～pH值应为 5.0~7.5。 4.11.3.3.3. 水中溶解物。取本品5.0g～加水80ml～振摇10分钟～滤过～ 滤液臵恒重的蒸发皿中～在水浴上蒸干～并在105?干燥1小 时～遗留残渣不得过0.2%。 4.11.3.3.4. 氯化物。取本品0.10g～加水35ml～振摇～滤过～取滤液～ 依法检查[检验操作规程附录,二,??]～与标准氯化钠溶 液3.0ml制成的对照液比较～不得更浓,0.03%,。 4.11.3.3.5. 淀粉。取本品0.1g～加水5ml～振摇～加碘试液0.2mL～不得 显蓝色。 4.11.3.4. 干燥失重。取本品～在105?干燥至恒重～减失重量不得过 5.0%[检验操作规程附录,二,?]。 4.11.3.5. 炽灼残渣。取本品1.0g～依法测定[检验操作规程附录,二,?]～ 遗留残渣不得过0.2%。 4.11.3.6. 重金属。取炽灼残渣项下的残渣～依法检查[检验操作规程附录 ,二,??第二法]～含重金属不得过百万分之十。 4.11.3.7. 砷盐。取本品1.0g～加氢氧化钙1.0g～混合～加水搅拌均匀～ 干燥后～先用小火烧灼使炭化～再在600?炽灼使完全灰化～放 冷～加盐酸5ml与水23ml使溶解～依法检查[检验操作规程附录 24 ,二,??第一法]应符合规定,0.000 2,,。 4.11.3.8. 含量测定。取本品约0.125g～精密称定～臵锥形瓶中～加水25ml～ 精密加重铬酸钾溶液,取基准重铬酸钾4.903g～加水适量使溶 解并稀释至200ml,50ml～混匀～小心加硫酸100ml～迅速加热 至沸～放冷至室温～移至250ml量瓶中～加水稀释至刻度～摇匀～ 精密量取50ml～加邻二氮菲指示液3滴～用硫酸亚铁铵滴定液 ,0.1mol/L,滴定～并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫 酸亚铁铵滴定液,0.1mol/L,相当于0.675mg的纤维素。 4.11.3.9. 类别:赋形剂。 4.11.3.10. 贮藏:密闭保存。 4.11.4. 硬脂酸镁内控质量标准。 4.11.4.1. 性状。 4.11.4.1.1. 本品为白色轻松无砂性的细粉,微有特臭,与皮肤接触有滑腻 感。 4.11.4.1.2. 本品在水、乙醇或乙醚中不溶。 4.11.4.2. 鉴别。取本品约10g～加稀硫酸25ml与热水10ml～加热并时时 搅拌～使脂肪酸成油层分出～保留水层～取油层用沸水洗涤至洗 液不显硫酸盐的反应～放冷～分去水层～加热使油层熔化～趁热 滤过～在105?干燥后～依法测定凝点[检验操作规程附录,二, ??]～应不低于54?。上述遗留的水层显镁盐的鉴别反应[检验 操作规程附录,二,???]。 4.11.4.3. 检查。 25 4.11.4.3.1. 氯化物:取本品0.20g～加硝酸1ml与水24ml～加热煮沸后～ 放冷～俟油层凝固～滤过～滤液加水稀释使成50ml,分取滤 液5ml～依法检查[检验操作规程附录,二,??]～与标准氯 化钠溶液3.0ml制成的对照液比较～不得更浓,0.15,,。 4.11.4.3.2. 硫酸盐:取本品0.10g～加水20ml与盐酸溶液,9?100,1ml～ 加热煮沸后～放冷～俟油层凝固～滤过～油层用水洗涤4~5 次～合并滤液与洗液～加水使成40ml～依法检查[检验操作规 程附录,二,??]～与标准硫酸钾溶液6.0ml制成的对照液 比较～不得更浓,0.6,,。 4.11.4.3.3. 干燥失重:取本品约1g～在80?干燥至恒重～减失重量不得过 1.0%[检验操作规程附录,二,?]。 4.11.4.3.4. 铁盐:本品0.50g～炽灼灰化后～加稀盐酸5ml与水10ml～煮 沸～放冷～滤过～滤液加过硫酸铵50mg～用水稀释成35ml～ 依法检查[检验操作规程附录,二,??]与标准铁溶液5.0ml 用同一方法制成的对照液比较～不得更深,0.01,,。 4.11.4.3.5. 重金属:取本品2.0g～加稀盐酸10ml与水20ml～加热煮沸后～ 放冷～俟油层凝固～滤过～滤液蒸干～加水10ml溶解后～滤 过～滤液加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量使成25ml～依 法检查[检验操作规程附录,二,??第一法]～含重金属不得 过百万分之十五。 4.11.4.4. 含量测定:取本品约1g～精密称定～精密加硫酸滴定液 ,0.05mol/L,50ml～煮沸至油层澄清～继续加热10分钟～放冷 26 至室温～加甲基橙指示液1~2滴～用氢氧化钠滴定液,0.1mol/L, 滴定。每1ml硫酸滴定液,0.05mol/L,相当于2.016mg的MgO。 4.11.4.5. 类别:赋形剂。 4.11.4.6. 贮藏:密闭保存。 4.11.5. 聚维酮(K30)内控质量标准。 4.11.5.1. 性状:本品为白色至乳白色粉末,无臭或稍有特臭～无味,有吸 湿性。本品在水、乙醇、异丙醇或氯仿中溶解～在丙酮或乙醚中 不溶。 4.11.5.2. 鉴别 4.11.5.2.1. 鉴别(1):取本品水溶液(1?50)2ml～加lmol,L盐酸溶液2ml 与重铬酸钾试液数滴～即生成橙黄色沉淀。 4.11.5.2.2. 鉴别(2)取本品水溶液(1?50)3ml～加硝酸钴约15mg与硫氰酸 铵约75mg～搅拌后～滴加稀盐酸使呈酸性～即生成浅蓝色沉 淀。 4.11.5.2.3. 鉴别(3)取本品水溶液(1?50)3 ml～加碘试液1-2滴～即生成 棕红色沉淀～搅拌～溶解成棕红色溶液。 4.11.5.3. 检查 4.11.5.3.1. K值:取本品1.00g(按无水物计算)～精密称定～臵100ml量瓶 中～加水适量使溶解～在25??0.05?恒温水浴中放臵1小 时后～加水稀释至刻度～依法检查(附录?G第三法)～测得相 对黏度ηr～按下式计算K值～应为27.0，32.0。 4.11.5.3.2. K,[300Clgηr+(C+1.5Clgηr)2]1/2+1.5Clgηr-C, 27 (0.15C+0.003C2) 4.11.5.3.3. 式中 C为供试品的重量(按无水物计算)～g。 4.11.5.3.4. pH值:取本品1.0g(按无水物计算)～加水20ml溶解后～依法 检查(附录?H)～pH值应为3.0，7.0。 4.11.5.3.5. 醛:取本品约20.0g(按无水物计算)～臵圆底烧瓶中～加4.5mol ,L硫酸溶液180ml～加热回流45分钟～放冷,另取盐酸羟胺 溶液(取盐酸羟胺6.95g～加水溶解并稀释至100ml～用氨试液 调节pH值至3.1)20ml～臵锥形瓶中～再将锥形瓶臵冰浴中～ 连接蒸馏装臵～将冷凝管下端插入盐酸羟胺溶液的液面下～加 热蒸馏～至接受液的总体积约为120ml时～停止蒸馏～馏出液 用氢氧化钠滴定液(0.1mol,L)滴定至pH值为3.1～并将滴定 的结果用空白试验校正～消耗氢氧化钠滴定液(0.1mol,L)不 得过9.1ml。 4.11.5.3.6. N—乙烯基吡咯烷酮:取本品10.0g(按无水物计算)～加水80ml 使溶解～加醋酸钠1g～精密加碘滴定液(0.1mol,L)10 ml～ 放臵10分钟～用硫代硫酸钠滴定液(0.lmol,L)滴定～至近终 点时～加淀粉指示液2ml～继续滴定至蓝色消失～并将滴定的 结果用空白试验校正～消耗碘滴定液(0.1mol,L)不得过 3.6ml。 4.11.5.4. 水分:取本品～照水分测定法(附录?M第一法A)测定～含水分不 得过5.0,。 4.11.5.5. 炽灼残渣:不得过0.1,(附录?N)。 28 4.11.5.6. 铅盐:取本品1.0g～臵分液漏斗中～加水25ml使溶解～加枸橼酸 铵溶液6ml和盐酸羟胺溶液2ml～加酚红指示液2滴～滴加氨试 液使溶液呈弱碱性(红色)～加10,氰化钾溶液2ml～立即分次用 双硫腙提取溶液提取～每次5ml～直至氯仿层保持原有的绿色不 变,合并双硫腙溶液～加1,硝酸溶液20ml～振摇30秒钟～弃 去氯仿层～酸溶液中加比色用双硫腙溶液(取双硫腙10mg～加氯 仿1000ml溶解～臵冰箱中避光保存)5.0ml和氨制氰化钾溶液(取 氰化钾2g～加浓氨溶液15ml溶解～用水稀释至100ml～即得)4ml～ 振摇30秒钟～氯仿层所显颜色与标准铅溶液1.0ml用同一方法 制成的对照液比较～不得更深(0.001,)。 4.11.5.7. 含氮量:取本品约0.1g～精密称定～照氮测定法(附录?D第二法) 测定～馏出液用硫酸滴定液(0.05mol,L)滴定～并将滴定的结果 用空白试验校正。按无水物计算～含氮量应为11.5,-12.8,。 4.11.5.8. 类别:药用辅料。 4.11.5.9. 贮藏:遮光～密封～在干燥处保存。 4.11.5.10. 附:铅盐检查方法中各种溶液的配制方法 4.11.5.10.1. 枸橼酸铵溶液:取枸橼酸40g～臵分液漏斗中～加水90ml 溶解～加酚红指示液2滴～滴加氨试液至溶液呈微红色～加 20ml双硫腙提取溶液～振摇～除去可能存在的铅～弃去氯仿 层～即得(如氯仿层颜色发生变化应重复上述操作～直至氯仿 层保持原有的绿色不变)。 4.11.5.10.2. 盐酸羟胺溶液:取盐酸羟胺20g～臵分液漏斗中～加水65ml 29 溶解～加麝香草酚蓝指示液5滴～滴加氨试液至溶液呈黄色～ 加4,二乙基二硫代氨基甲酸钠溶液l0ml～混匀～放臵5分钟, 加氯仿10，15ml提取～弃去氯仿层～水溶液中滴加3mol,L 盐酸溶液至粉红色(必要时～补加麝香草酚蓝指示液1—2滴)～ 用水稀释至l00ml～即得。 4.11.5.10.3. 双硫腙提取溶液 取双硫腙30mg～加氯仿1000ml溶解～ 加乙醇5ml～臵冰箱中保存。临用前～用二分之一体积的1, 硝酸溶液提取～弃去酸液后使用。 4.11.6. 乙醇内控质量标准。 4.11.6.1. 性状。 4.11.6.1.1. 本品为无色澄明液体,微有特臭～味灼烈,易挥发～易燃烧～ 燃烧时显淡蓝色火焰,热至约78?即沸腾。 4.11.6.1.2. 本品与水、甘油、氯仿或乙醚能任意混溶。 4.11.6.2. 相对密度:本品的相对密度[检验操作规程附录,二,????] 不大于0.8129～相当于含CHO不少于95.0,,ml/ml,。 26 4.11.6.3. 鉴别:本品1ml～加水5ml与氢氧化钠试液1ml后～缓缓滴加碘 试液2ml～即发生碘仿的臭气～并生成黄色沉淀。 4.11.6.4. 检查。 4.11.6.4.1. 酸度:取本品10ml～加水25ml及酚酞指示液2滴～摇匀～滴 加氢氧化钠滴定液,0.02mol/L,至显淡红色～再加本品25ml～ 摇匀～加氢氧化钠滴定液,0.02mol/L,0.50ml～应显淡红色。 4.11.6.4.2. 水不溶性物质:取本品～与同体积的水混合后～溶液应澄清。 30 4.11.6.4.3. 杂醇油:取本品10ml～加水5ml与甘油1ml～摇匀后～分次滴 加在无臭的滤纸上～使乙醇自然挥散～始终不得发生异臭。 4.11.6.4.4. 甲醇:取本品5ml～用水稀释至100ml～摇匀,分取1.0ml～加 磷酸溶液,1?10,0.2ml与5,高锰酸钾溶液0.25ml～在30， 35?保温15分钟～滴加10,焦亚硫酸钠溶夜至无色～缓缓加 入在冰浴中冷却的硫酸溶液,3?4,5ml～在加入时应保持混 和物冷却,再加新制的1,变色酸溶液0.1ml～臵水浴中加热 20分钟～如显色～与标准甲醇溶液,精密称取甲醇20mg～加 水使成200ml,1.0ml用同一方法制成的对照液比较～不得更 深,0.20,,。 4.11.6.4.5. 易氧化物:取50ml具塞量筒～依次用盐酸、水与本品洗净后～ 加入本品20ml～放冷至15?～加高锰酸钾滴定液,0.02mol/L, 0.10ml～密塞摇匀后～在15?静臵10分钟～粉红色不得完全 消失。 4.11.6.4.6. 丙酮和异丙醇:取本品1.0ml～加水1.0ml、磷酸二氢钠的饱和 溶液1.0ml与高锰酸钾的饱和溶液3.0ml～混匀后～臵45，50? 水浴中～待高锰酸钾退色后～加10,氢氧化钠溶液3.0ml～摇 匀～用垂熔玻璃漏斗滤过～滤液中加新制的1,糖醛溶液 1.0ml～放臵10分钟后～取出1.0ml～加盐酸3.0ml～在3分 钟内观察,如显粉红色～与对照液,取磷酸氢二钠的饱和溶液 1.0ml、10,氢氧化钠溶液3.0ml与0.001,的丙酮溶液0.8ml～ 加1,糖醛溶液1.0ml～用水稀释成10ml～放臵10分钟后～ 31 取出1.0ml～加盐酸3.0ml,比较～不得更深,0.0008,,。 4.11.6.4.7. 戊醇或不挥发的易炭化物:取本品25ml～臵蒸发皿中～于水浴 上蒸发至器皿表面微显湿润,约剩0.05ml,～加95,硫酸数滴～ 不得染成红色或棕色。 4.11.6.4.8. 不挥发物:取本品40ml～臵105?恒重的蒸发皿中～于水浴上 蒸干后～在105?干燥2小时～遗留残渣不得过1mg。 4.11.6.5. 类别:消毒防腐药、溶剂。 4.11.6.6. 贮藏:遮光～密封保存。 4.11.7. 纯化水内控质量标准。 4.11.7.1. 本品为蒸溜法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的 供药用的水～不含任何附加剂。 4.11.7.2. 性状:本品为无色的澄明液体,无臭～无味。 4.11.7.3. 检查: 4.11.7.3.1. 酸碱度:取本品10ml～加甲基红指示液2滴～不得显红色, 另取10ml～加溴麝香草酚蓝指示液5滴～不得显蓝色。 4.11.7.3.2. 氯化物:取本品50ml～臵试管中～加硝酸5滴与硝酸银试液 1ml～不得发生浑浊。 4.11.7.3.3. 氨:取本品50ml,加碱性碘化汞钾试液2ml～放臵15分钟,如 显色～与氯化铵溶液,取氯化铵31.5mg～加无氨的水适量使 溶解并稀释成1000ml,1.5ml～加无氨水48ml与碱性碘化汞 钾试液2ml制成的对照液比较～不得更深,0.000 03%,。 4.11.8. 生活饮用水内控质量标准。 32 4.11.8.1. 色度:色度不超过15度,并不得呈现其他异色. 4.11.8.2. 臭和味:不得有异臭异味. 4.11.8.3. 混浊度:不超过3度,特殊情况不超过5度. 4.11.8.4. 肉眼可见物:不得含有. 4.11.8.5. pH值为6.5-8.5. 4.11.8.6. 总硬度:以碳酸钙计不得过450mg/l。 4.11.8.7. 细菌总数:不得过100个/ml。 4.11.8.8. 总大肠菌群:不得过3个/ml。 4.12. 半成品质量标准和检查方法。 4.12.1. 阿莫西林克拉维酸钾颗粒 4.12.1.1. 性状:本品为白色或类白色颗粒。 4.12.1.2. 水分:?3% 4.12.1.3. 含量测定:作为控制片重的依据。 4.12.2. 阿莫西林克拉维酸钾素片 4.12.2.1. 性状:本品为白色或类白色片。 4.12.2.2. 重量差异:?5.0%。 4.13. 成品质量标准。 4.13.1. 性状:本品为薄膜衣片～除去包衣后显白色或类白色。 4.13.2. 鉴别 4.13.2.1. 鉴别(1):取本品1片～研细～加无水乙醇10ml～超声振荡10分 钟～过滤～取滤液1ml～挥干溶剂。残渣加盐酸羟胺的饱和甲醇 溶液与氢氧化钠的饱和甲醇溶液各5滴～水浴上加热至发生气 33 泡～放冷～加1moI,L盐酸溶液0.5ml～使成酸性～加三氯化铁 试液0.5ml～臵热水中加热1分钟～溶液即显红棕色。 4.13.2.2. 鉴别(2):取含量测定项下的对照品溶液及供试品溶液～照高效液 相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定～记录色谱图。 供试品溶液中阿莫西林克拉维酸钾峰应与对照品溶液主峰的保 留时间一致。 4.13.3. 检查 4.13.3.1. 溶出度:取本品～照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录 XC第一法)～以磷酸盐缓冲液,PH6.8,900ml为溶剂～转速为每 分钟100转～依法操作～经45分钟时～取溶液滤过:精密量取 续滤液2.0ml臵10mL量瓶中～加磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释至刻 度～摇匀;另取阿莫西林克拉维酸钾对照品适量～加上述溶剂溶 解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液～取上述两种溶液～ 照紫外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)～在272nm 波长处测定吸收度～计算出每片溶出度～限度为标示量的80%～ 应符合规定。 4.13.3.2. 有关物质:取含量测定顶下阿莫西林克拉维酸钾分散片细粉适量 (相当于阿莫西林克拉维酸钾20mg)(精密称定～臵20ml量瓶中～ 加甲醇约10ml～超声5分钟～用流动相稀释至刻度～摇匀～滤 过～弃去初滤液～取续滤液作为供试品溶液。照阿莫西林克拉维 酸钾项下的有关物质检查测定法测定～供试品溶液的色谱图中～ 各杂质和峰面积不得大于对照溶液主蜂面积的2.0倍(0.4%)。小 34 于对照溶液主峰面积0.2倍的杂质峰忽略不汁～杂质峰总面积不 得大于对照溶液主峰面积的5.0倍(1.0%)。 4.13.4. 其它:应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录 ?A)。 4.13.5. 含量测定:照高效液相色谱法(中国药典2000版二部附录?D)测定。 4.13.5.1. 色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充 剂～以水-甲醇-冰醋酸 (35:65:0.35)为流动相～检测波长为 275mn。阿莫西林克拉维酸钾与双氯灭痛的分离度应大于2.0～ 计算阿莫西林克拉维酸钾色谱峰的理论塔扳数应大于2500。 4.13.5.2. 标准溶液的配制:称取阿莫西林克拉维酸钾对照品30mg～臵 500ml量瓶中～加甲醇超声使溶解～稀释至刻度～摇匀。该溶液 作为标准溶液。 4.13.5.3. 供试品溶液的制备与测定:取本品10片～精密称定～研细。取片 粉适量(约相当于阿莫西林克拉维酸钾15mg)～精密称定～臵 250ml量瓶中～加甲醇超声振荡5分钟～使溶解～稀释至刻度～ 摇匀,滤过～弃去初滤液～续滤液作为供试品溶液。分别精密吸 取20μ1供试品溶液和标准溶液注入液相色谱仪～记录色谱图。 依法计算～即得。 4.13.5.4. 类别:非甾体抗炎药。 4.13.5.5. 规格:50mg。 4.13.5.6. 贮藏:密闭～在干燥处保存。 4.13.5.7. 有效期:暂定二年。 35 4.14. 包装材料质量标准 4.14.1. PVC质量标准 4.14.2. 规格尺寸:药用聚氯乙烯硬片的规格尺寸应符合表1规定,单位: mm,: 项目 规格尺允许公差 寸 宽度 ?300 ?2 ,300 ?1 厚度 0.25 ?0.02 -0.35 技术要求 外观质量:应符合表2规定 4.14.3. 铝箔质量标准: 4.14.3.1. 外观:取本品适量～在自然光线明亮处～正视目测.,表面应洁净、 平整、涂层均匀。文字、图案、印刷应正确、清晰、牢固。 4.14.3.2. 荧光物质:取100mm×100mm试样五片～分别臵于紫外灯下～在 254nm和365nm波长处观察～其保护层及粘和层的荧光均不得呈 片状。 4.14.3.3. 挥发物:取100mm×100mm试样二片～精密称定,质量Ma,～130? 干燥20min后～臵与干燥器中～放臵30min～再精密称定,质量 Mb,～干燥前后试样质量之差,Ma-Mb,不得过4mg。 4.14.3.4. 溶出物试验:取本品内表面积300cm2～切成3cm×0.3cm的小片～ 水洗～室温干燥后～臵于500ml的锥形瓶中～加水200ml～以适 当的方法封口后～臵高压蒸汽灭菌器内～,110?2,?维持30min～ 放冷至室温～作为供试液,另取水同法操作～作为空白液～进行 以下实验: 36 重金属:精密量取试验液40ml～加醋酸盐缓冲液,pH3.5,2ml～ 依法检查,中华人民共和国药典2000年版二部附录? H 第一法,, 重金属不得过百分之零点二五。 4.14.3.5. 微生物限度:取本品～用开孔面积为20cm2的消毒过的金属模板 压在内层面上～将无菌棉签用0.9%无菌氯化钠溶液稍沾湿～在板 空范围内擦抹5次～换一支棉签再擦抹5次～每个位臵用2支棉 签共擦抹10次～共擦抹5个位臵100cm2。每支棉签抹完后立即 剪断,或烧断,～投入盛有30ml 0.9%无菌氯化钠溶液的锥形瓶,或 大试管,中。全部擦抹棉签投入瓶中后～将瓶迅速摇晃1分钟～ 即得供试液。取提取液～照微生物限度法 ,中华人民共和国药 典2000年版二部附录?J,测定。细菌数不得过1000个/100cm2～ 霉菌、酵母菌数不得过100个/100cm2～大肠杆菌不得检出。 4.14.3.6. 规格尺寸及允许偏差: 厚度mm 宽度mm 长度mm 基本尺寸 偏差 基本尺寸 偏差 基本尺寸 偏差 0.024 ?0.003 50~~800 ?0.5 1000 ?20 4.14.3.7. 印 刷:单色印刷的文字、图案正确、清晰、牢固～印刷错位不 得超过指定位臵?1.5mm。文字内容及图案参见各产品铝样品。 4.14.4. 小盒质量标准 4.14.4.1. 外观:无残缺～表面无污渍、整洁,粘结牢固～无漏胶、污染现 象,文字印刷清晰完整,套印部位误差?0.2mm。 4.14.4.2. 图文内容参见样品。 4.14.5. 说明书质量标准 37 4.14.5.1. 外观:边缘裁切整齐～表面整洁～无污渍～无残缺、破损～无明 显色差。 4.14.5.2. 文字图案:准确、清晰、易辩、印刷一致、色泽均匀、印刷部位 应正确 4.14.5.3. 图文内容参见样品。 4.14.6. 纸箱质量标准 4.14.6.1. 外观:箱体表面清洁、无污迹,平整～无折皱～破损～卡切整齐～ 不允许有毛刺,纸箱四边双钉装钉～箱订间距为5cm～必须钉合 牢固均匀～无少钉或钉合不严。 4.14.6.2. 要求 4.14.6.3. 钉合瓦楞纸箱使用带有镀层的底碳钢扁丝～扁丝不应有锈斑、剥 层、龟裂或其他使用上的缺陷。 4.14.6.4. 箱体方正～表面不允许有明显的损坏和污迹～切断口表面裂损宽 度不超过8 mm。 4.14.6.5. 纸箱接头粘合搭接舌边宽度不小于30mm～粘合剂使用乙酸乙烯 乳液或具有相同粘合效果的其他粘合剂。粘合接缝的粘合剂涂布 应均匀充分～以致面纸分离时接缝依然粘合不分～同时～也不应 有多余的粘合计溢出接缝。 4.14.6.6. 文字及图案:准确、清晰易辩、印刷一致、色泽均匀、部位正确～ 图文内容参见样品。 4.14.7. 收缩膜质量标准 4.14.7.1. 规格:卷筒料～双层对折。 38 4.14.7.2. 技术要求: 热收缩率?34%。 厚度偏差?22% 宽度偏差?1.5%。 每卷,1000—3000m,接头?2个。 4.14.8. 打包带质量标准 4.14.8.1. 尺寸: 宽度13mm～宽度公差?0.5mm。 厚度0.8mm～厚度公差?0.1mm。 4.14.8.2. 外观:打包带外观应色泽均匀～花纹整齐清晰～无明显污染～不 准有开裂～损伤～穿孔等缺陷。 4.14.8.3. 文字内容:参见样品。 4.15. 半成品控制和检查方法。 4.15.1. 半成品控制标准～参见车间工艺员/QC内控质量标准。 4.15.2. 各工序的半成品质量控制由岗位主操填写取样单～由车间工艺员人 员取样QC人员进行相关项目检验～并出具报告单。 4.15.3. 各工序生产的中间产品由车间工艺员抽样～在过程控制室进行相关 项目测试并出具报告单。 4.15.4. 中间体、半成品按产品规定的内控质量标准～作为交接验收的依据～ 中转管理员负责中转～由车间工艺员人员进行监督执行。 4.15.5. 药品外包后由外包主操作和车间工艺员共同检查后～放入合格证～ 封箱～打包。由外包主操、车间工艺员和仓库人员共同办理入库手 续。 39 4.16. 原辅料、包装的消耗定额。(见下页表) 分类 名称 单位 理论消耗 原料 阿莫西林克拉维酸钾 Kg 0.36 微晶纤维素 Kg 0.67 羧甲基淀粉钠 g 43.2 辅 硬脂酸镁 g 7.2 聚维酮(K30) g 40 料 95%乙醇 g 33.62 欧巴代 Kg 0.34 PVC Kg 包 铝箔 Kg 小盒 个 300 装 说明书 张 300 纸箱 套 1 装箱单 张 1 材 胶带 g 包带 g 料 收缩膜 g 4.17. 附录(常用计量单位制) 4.17.1. 计量:本产品生产用的计量仪器均应经计量检验部门定期校验～并 应在校验周期内。 4.17.2. 本工艺规程用的计量单位及换算。 4.17.2.1. 长度单位及换算关系: 1 米(m),10分米(dm),100 厘米(cm),1000毫米(mm) 4.17.2.2. 体积单位及换算关系:1升(L),1000毫升(ml) 4.17.2.3. 质量单位及换算关系:1千克(kg),1000克(g),1000000毫克 (mg) 4.17.2.4. 压强单位及换算关系: 1兆帕(Mpa),1000千帕(Kpa),1000000 帕(Pa) 4.17.2.5. 温度单位:? 摄氏温度 4.17.2.6. 转速单位:RPM,Rotation Per Minute,每分钟转速。 40 4.17.2.7. 筛网网孔单位:目 为每英寸,2.54cm,长度筛网上的网孔数量。 4.17.2.8. 百分比用“%”符号表示～系指重量比例。但溶液的百分比～除 另有规定外～系指溶液100ml中含有溶质若干克,乙醇的百分比 系指在20?时容量的比例～此外根据需要可采用下列符 号:%(g/ml)表示溶液100ml含有溶质若干克。 4.17.2.9. 乙醇未指明浓度时～均系指95%(ml/ml)的乙醇。 4.17.3. 贮藏项下的规定系指对物品贮存保管的基本要求。 4.17.4. 密闭:系指将容器密封以防止尘土及异物进入。 41