【doc】细菌耐药性对抗策略——中药延缓、逆转细菌耐药性，治疗耐药细菌感染的研究

【doc】细菌耐药性对抗策略——中药延缓、逆转细菌耐药性，治疗耐药细菌感染的研究 细菌耐药性对抗策略——中药延缓、逆转细 菌耐药性，治疗耐药细菌感染的研究 医学与哲学(临床决策论坛版)2006年8月第27卷第8期总第315期 细菌耐药性对抗策略 中药延缓,逆转细菌耐药性,治疗耐药细菌感染的研究 李睿明雷朝霞? 摘要:细菌耐药性和耐药菌感染是医学界面临的一大难,目前几乎 所有的抗茵药物,均出现了耐药菌株.细菌耐药性既 是细菌在有害环境中生存的自身~y-4$系,更与抗茵药物的医疗与非 医疗应用直接相关.中药的抗感染作用历经上千年 临床循证,确实有效.近年来的研究明,中药不仅有抗茵作用,而且 还具有延缓,消除细菌耐性的作用. 关键词:细菌耐药性,耐药茵感染,中药,策略 中图分类号:R969文献标识码:A文章编 号:1002—0772(2006}08—0045—03 TacticsforPrewtionofBacteradResistance:researchOntheeffctsofChinese straditionalmedicinetodelayandcoenterOfbacte- rimresistance.andbacterialinfectiontherapyLIRui—ruing,LEjZhao-xia.HuzhouMedicalAcadamyofTeachersCollege, Huzhon313000,China Abstract:BacterialresistanceandbacterialinfectionafferbacterialresistanceisabigprobieminmedicineAtprecnt,nearlyallbac— terialsarebecoming.resistaanctOtheiroriginalsensitiveantibiotics,Bacterialresistanceisacharicteristicofbacterialdefericesys— tem,anditsoccuranceisalsocloselyrelatedtotheabuseofantibioctics.intherapyandnontheerapyIthasbeenshownthatitisef— fectveforchinesetraditiralmedicinetocounteragainstbacterialinfectionthroughthousandsofyearsusagc.Studiesinrecemtyears showthatchinesetraditionalmedicinecannotonlycounteragainstbacteria,butalsodelaayandabolishoccuranceofbacterialresis— tance.Itisoneoftheimortomttacticstoexplotchinesetraditionlmedicinetocouteragainstbacterialinfectionandtheoccuranceof bacterialresistance. KeyWords:bacterialresistance,resistantbacterial,Chinesetraditionalmedicine,tactics 细菌等病原微生物感染一直是威胁人类健康的重要疾病之 一 .青霉素,喹诺酮类抗菌药物等,并未消除感染性疾病对人类 健康的危害.细菌耐药性产生和耐药菌,多药耐药菌感染,日益 成为世界性难题.抗菌药物和抗感染治疗进行重大转折,发掘 新的抗耐药菌感染的抗菌药物,延缓,逆转,治疗细菌耐药性的 研究迫在眉睫[卜2l.针对日益严峻的细菌耐药性和耐药菌感 染,医学界已经采取多种措施进行积极应对.建立了细菌耐药 性监测体系,指导临床合理用药,加强药政管理,开发新的抗菌 药物等对抗细菌耐药性策略. 在中药抗感染治疗中,细菌对抗感染中药及其复方不易产 生耐药性,且部分中药具有延缓,消除耐药性的现象,增加了对 抗细菌耐药性的措施与策略.近年来,关于中药抗细菌耐药性 的研究备受关注. 1中药对细菌耐药性影响研究概况 1.1影响细菌耐药性的中药及中药复方 清热解毒,清热燥湿,利湿通淋,补益类中药及其复方:如黄 苓,黄连,黄柏,金银花,马齿觅,射干,大黄,蒲公英,五倍子,苍 术,汉防己,鱼腥草等,止痢灵,三黄片,黄连解毒汤,白虎汤,蒲 公英解毒汤,清瘟败毒饮,十全大补汤,补中益气汤等.这些中 药及中药复方,经临床应用和实验研究表明,均具有不同程度的 抗菌作用,延缓及消除耐药性的作用L3J. 1.2中药对细菌耐药机制的影响 1.2.1中药对质粒的影响 细菌耐药性与耐药质粒转导关系密切,消除质粒是对目前 对抗耐药性的策略之一.大黄素,黄苓苷,苍术提取物,金银花 ?湖州师范学院医学院药理教研室山西湖州313000 ?湖州市妇幼保健院山西湖州313000 *基金项目:山西省高校科技开发项目,项目编号:01022 水煎剂,鹅不食草水煎剂等中药,对质粒的消除率较高,且对耐 药质粒的体内消除率高于体外消除率,对接合传递耐药质粒与 非接合传递耐药质粒亦有消除作用J. 1,2.2中药对内酰胺酶影响 大蒜,石芽茶,谷精籽,黄柏等15种中草药提取液对耐青霉 素细菌产生的内酰胺酶有不同程度的抑制作用.十全大补汤 中各生药的提取物与各种内酰胺酶耐药菌的粗酶提取液混 合,用生物法测定各生药对青霉素酶活性的抑制作用.结果:各 生药对大肠杆菌ML4901/RMS212菌株制成的I型(TEM)青霉 素酶的活性有抑制作用,肉桂和芍药在3.8mg/mL浓度时,其抑 制率可达100%,抑制作用大小依次为肉桂,芍药,甘草,苍术. 抑制内酰胺酶活性是中药对抗耐药性机制之一L4J. 1.2.3中药对细菌生物膜的影响 有研究表明,中药对细菌生物膜有一定的抑制作用.席清 平等报道中药五倍子可抑制口腔抗菌斑生物膜的形成.五倍子 的所含的鞣酸,可沉淀,凝固蛋白,具有收敛,解毒,抗菌作用. 葡糖基转移酶在蔗糖诱导菌斑生物膜形成中起着关键作用,五 倍子可抑制葡糖基转移酶活性,抑制葡聚糖生成,阻止生物膜形 成.此外,中药尚可通过其他途径和机制对细菌生物膜产生影 响E5—6l. 此外,十全大补汤,补中益气汤可降低青霉素和链霉素的最 低抑菌浓度,提高细菌对二药的敏感性.大黄等中药可抑制耐 药菌抗生素主动外排泵,提高细菌对抗菌药物的敏感性L3J. 2中药在对抗细菌耐药性策略中的意义,特点与优势 着名的《伤寒论》,《温病条辩》等中医药经典着作,所记载的 大量方药和证症描述,与感染性疾病十分相近,历经数百年甚至 上千年的临床循证,中药的抗菌作用已是不争的事实.建国以 来中药药理研究表明,为数不少的中药和中药复方,有较好的抗 感染作用.尽管中药抗菌研究尚欠系统,作用物质基础,作用机 Med悖andPhiI?ophyla.mOeciskmM目’1gForumEdition),A蝈2006.vd.27.?.8,TotalNo.315 医学与哲学(1临床决策论坛版)2006年8月第27卷第8期望筮 制不甚明确,药动学资料缺乏,但仍不能掩盖中药抗菌作用及其 潜在优势.中药复方抗菌作用不是单一的抑制或杀灭细菌,而 是抗菌,免疫调节,消除细菌耐药性等途径的多方位组合作用. 在某些耐药菌变的非常普遍,医学界要经历一个较长的脆弱期 内,中药抗菌愈显重要’卜8J. 中药抗菌具有:抑制致病菌,恢复人体微生态平衡,减轻选 择压力;调节免疫,增强抗感染免疫,提高机体抗感染能力;干预 耐药性形成和转导,逆转耐药性等优势. 中药药理研究表明,多数抗菌中药具有广谱抗菌作用,是抑 菌剂,窄谱抗菌的单味中药较少.中药在抑制致病菌的同时,也 可起到调节机体微生态系统平衡的作用.抑菌,调节微生态平 衡,在达到有效抗菌的同时,细菌生存和产生耐药性基因突变及 选择压力亦小,中药的这些作用不利于细菌耐药性的形成.当 然不恰当的应用,细菌亦可对中药产生耐药性,包括畜禽病原 菌,亦可对中药产生耐药性J. 现有研究资料证明具有逆转细菌耐药性的中药多为清热解 毒,清热燥湿类药物,此类药物具有抗菌和免疫调节作用.中药 (如大黄等)具有?肖除R质粒的作用,部分中药或单体成分(如黄 芪苷,苍术提取液等对耐药质粒的消除率较高,中药(如金银花, 射干,五倍子等水煎剂)体内耐药质粒的?肖除率高于体外,对非 接合传递耐药质粒(r质粒)的清除率高于接合传递耐药质粒(R 质粒).此外,部分中药尚有抑制内酰胺酶(EsBL)和抗生素主 动外排泵的作用. 3中药延缓,逆转细菌耐药性.治疗耐药细菌感染的研究 3.1研究内容 中药尤其是中药复方成分复杂,作用物质基础,靶点,机制, 效应均非单一,中药化学(作用物质基础),药物效应动力学 (Pharmoeodynamics,药效学)和药物代谢动力学(Pharmacokinet— ,药动学)是中药现代化研究的重要内容.根据中药抗菌(感 染)作用特点,有序组合研究内容,顺序研究其延缓,逆转,治疗 细菌内在规律的过程中,应遵循从现象到本质(效应一物质一代 谢),从简到繁,从易到难,从宏观到微观再到宏观的基本顺序和 原Sq[101. 3.1.1药效学 中药延缓,逆转细菌耐药性,治疗耐药细菌感染的药效学, 是多种与抗感染直接或间接相关效应的总和.直接效应是抗菌 (抑制或杀灭细菌)作用,间接相关效应包括提高抗感染免疫,改 善局部微循环,多糖蛋白降解,提高某些组织细胞功能(如增强 支气管粘膜纤毛运动能力),促进机体产生内源性抗感染物质以 及改善机体抗感染耐受力等,随认识细菌感染视野的拓展和研 究的深入,还将发现其它相关效应. 不论是中药还是抗菌药物,其抗感染治疗作用的发挥,必须 依赖机体:具有一定的自身抗感染,清除移位细菌,毒素或侵入 细菌,毒素的能力,感染部位有较为丰富的血液供给.免疫功能 与抗感染的关系明确,并且已有较为丰富的研究资料,但将抗菌 (抑菌或杀菌)与提高免疫高度统一起来,探讨两者之间关系的 研究资料尚欠缺.中药改善感染局部微循环,可提高局部血药 浓度.增强其抑菌或杀菌作用.降解多糖蛋白,可破坏细菌生物 膜,使细菌直接处于抗菌药物和免疫细胞环境中,利于药物抑和 免疫细胞吞噬细胞.提高某些组织细胞功能,如增强支气管粘 膜纤毛运动能力,促进痰液排出,加快消除感染局部细菌.中药 促进机体产生内源性抗菌物质以及提高机体抗感染耐受力的作 用,在药效学研究中不可忽视. 中药延缓细菌耐药性产生?I_和细菌对中药产生耐药性的 现象[,均有报道.虽然有关研究分别以人和畜禽感染病原菌 为对象,如金黄色葡萄球菌等,但均为体外实验.两种结果迥异 的实验,提示细菌对中药是否耐药或中药是否可延缓耐药性之 间,也许没有明确的界限.正如细菌对抗生素和合成抗菌药产 生耐药性一样,不合理的中药应用,是其耐药性产生的可能原因 之一,深层次的,本质的原因尚待进一步实验以探究. 根据构效关系理论,中药与现有抗生素或合成抗菌药物的 结构不同,甚至差异较大,如果细菌对某种中药产生了耐药性, 那么其机制和途径为何?在合理应用的前提下,中药延缓和消 除细菌耐药性的本质是什么?对这个现象深入研究的意义,不 仅仅有利于中药抗菌作用的阐明,亦有利于抗生素和合成抗菌 药物耐药性相关问题的阐明和应对寻找相应的措施. 3.1.2作用物质基础与机制 中药抗感染作用物质基础不局限于其抗菌活性成分,还应 包括具有免疫调节(体液免疫和细胞免疫),多糖蛋白降解,局部 微循环改善,提高某些组织细胞功能,促进机体产生内源性抗感 染物质以及改善机体抗感染耐受力等作用的相关成分. 中药作用所谓的多靶点,多机制学说.并非中药所特有.事 实即便是成分单一,结构明确的化学合成药物的作用靶点和机 制亦不唯一,如抗心律失常药胺碘酮,对多种离子通道有阻滞作 用,且可阻断肾上腺素受体.因此,笼统地以多靶点,多机制来 解释中药的抗菌作用,是缺乏有力依据的.欲穷中药抗感染作 用机制,还应回归到作用物质基础层面.然而,中药毕竟不同于 化学合成药,其成分的多样性和复杂性,也正是其区别于化学合 成药重要理由依据.在作用物质基础研究中,需避免两种倾向: 不加分析地纯化中药的某一成分,走所谓的中药西化或用研究 化学药物的思维和方法研究中药路子;籍中药成分复杂,分离提 纯将失去中药特色为理由,低水平重复,陷入”黑匣子”理论的圈 子. 中药抗感染作用物质基础和机制研究.当以药效学为指导, 采取内外结合,全组分提取(需考虑前体成分的存在),定向分 离,研究不同组分的药效与机制;根据不同效应间关系,优化组 合相关组分,研究综合效应和机制;达到总体效应和物质总和清 楚,分效应和物质明确. 3.1.3药动学 中药成分复杂,进行药动学研究时,代表性组分选择不单纯 以结构明确,测定方法成熟为,而应是选择研究的组分,是 否是作用物质基础,是否与药物效应密切相关为原则.此外,中 药前体成分或代谢中间产物的抗感染作用值得注意,故在抗感 染中药药动学研究过程中,需加强对前体成分和代谢中间产物 的研究.药物,前体药物,代谢中间产物三者均是抗菌中药药动 学研究的重要内容. 3.2研究方法 细菌感染性疾病的发生,发展与转归,是细菌与人体间的平 衡状态破坏的表现.抗菌药物是在机体具有一定自身抗感染能 力的基础上,”协助”机体清除细菌,恢复细菌与机体生态平衡状 态.药物,细菌,机体三者之间是相互作用的关系,这种相互作 用的关系,影响研究方法的选择. 文献资料显示中药抗菌研究以体外实验为主,整(在)体实 验资料极少,只采取体外方法,难以全面系统,准确地反映中药 46MedIci怕andPhiIos.p(ainaIDecisionM_哪ForumE~tion).A旧2006.Vo1.27.No.8.TotalNo.315 医学与哲学(I临床决策论坛版)20O6年8月第27卷第8期总第315期 抗菌作用的全貌.比如抑菌实验和免疫实验,均分别采取体外 实验.抑菌实验显示,受试药物有抑菌作用,但最低抑菌浓度 (MIC)较高,临床难以用到MIC的剂量,因而可能的结论便是: 有作用,但临床意义和价值不大.免疫实验亦可能出现同样的 结果和结论.若采取整体实验为主,体外实验为辅的研究方法, 中药的抑菌作用和免疫增强作用协同的优势,可能得以体现,则 结果和结论可能与单纯体外实验不同.血清药理学是抗感染中 药研究理想的方法之一,在药效学,作用物质基础,机制以及药 动学等方面,均有借鉴和参考的价值.此外,在遵循伦理学原则 的前提下,应当加强中药抗感染的临床研究.美国阿波罗登月 总指挥韦伯讲:”阿波罗登月计划中没有一项新发明的自然 科学理论和技术,都是现成技术的运用,关键在于综合”.客观 地讲,目前已有的技术,条件,实现中药抗感染研究内容不是不 可能的,所以分析,综合,借鉴现有生物医学及相关学科的研究 方法,是十分重要和必要的. 3.3研究目标 系统开展中药抗感染的研究的目标简言之,就是在阐明中 药及中药复方延缓,减轻,消除细菌耐药性相关科学问题的同 时,开发抗感染治疗中药新药,拓展细菌感染性疾病的治疗手段 和措施,提高细菌感染性疾病的治疗效果,促进中药产业化行动 的现实. 细菌耐药性和耐药菌感染是当前医学界急待解决,但仅凭 抗生素,合成抗菌药物,又一时难以解决的问题.中药抗感染的 历史经验和优势,为祖国医学和现代医学并驾齐驱,共同为人类 健康做出更大的贡献,提供了充分的发展时空.以中药延缓,逆 转细菌耐药性,治疗耐药细菌感染研究为契机,在解决目前医学 面临的难题,阐明中药关键科学问题的同时,加速中医现代化和 ))))))))))) (上接第44页) [11]尹新华,凌虹,郭彩玲,等.腺病毒介导P53基因抗人胃腺癌增殖 的研究[J].中国公共卫生学,2003,(197)3:257—259. [12]GLAGMANGL,ELNAGGARAk,LIPPMANSM,eta1.Aden— ovirusmediatedP53genetransferinpatientswithadvancedrecurrent headandnecksquamouscellcarcinoma[J].Jclingoncol,1998,16:2 221—2232. [13]MARTINB,BRUDLYGW,Apotosisgs3,andtumorscellsensitivity toanticanceragentsEJ].CancerRes,1999,59:1391—1399. [14]BOOKSTEINR,DEMERSW,GREf_,ORYR,eta1.P53genetherapy invivoofhepatocellulurandlivermetastaticcoloreetalcancer[Jj.Sl~nin onced,1996,26:66—67. [15]ROTHJA,NGUYEND,LAWRENCEDD,eta1.Retrovirus,medi- atedwild—typeP53genetransfertotumorsofpatientswithlungcan- cer[J】.NutMed,1996,2:985—991. [16]李萍,王比宁.转染野生型P53基因对人肺腺癌细胞作用的研究 [J].实用癌症杂志,2001,6:561—564. [17]赵亚刚,孙桂华,张宏斌,等.逆转入病毒介导P53基因对食管癌细 胞株的生长抑制作用[J].肿瘤,2004,24(1):47—49. [18]戴大英,翟为溶,万大方,等.野生型P53基因转染人HCC一9204 细 胞端粒酶活性影响[J].中国癌症杂志,2003,6:515—522. [19]李萍,王比宁,丁振若.转染P53基因对肺腺癌细胞株裸鼠移植 瘤生长的影响[J].癌症,20o1,20(5):496—498. [20]u0Rw00DLA,KIMwH,KLEINMINHK,eta1.systemic genetherapywithP53reducesgrowthandmelJts~ofamalignant 中药产业化行动. 参考文献 [1]李睿明,雷朝霞.抗菌药物的重大转折[J].医学与哲学,1997,18 (2):65—67. [2]新型感染性疾病的挑战[J].美国医学会杂志中文版,1996,4(15): 199—201. [3]戴卫红,林剑梅,范丽萍.中药在抗感染治疗中的应用与研究概况 [J].中国药业,2004,13(2):76—77. [4]金航.组成免疫调节性生药制剂的各单味生药对青霉素酶活性 的影响[J].国外医学?中医中药分册,1999,21(3):34—36. [5]席清平,唐荣银,王秦芳,等.五倍子在人工口腔中抗菌斑生物膜作 用的研究,牙体牙髓牙周病学杂志,2004,14(3):148—151. [6]李睿明.抗感染治疗新靶点一细菌生物膜[J].医学与哲学,2006,27 (4):53—54. [7]李睿明,姜巍.应重视抗菌中药复方的研究[J].医学与哲学, 2000,21(10):39—40. [8]李同宪.中医外感热病与现代感染病学两大理论体系可融性的探 讨[J].医学与哲学,1999,20(11):51—53. [9]李树明,刘峥,汪元菊,等,常见畜禽病原菌对中药耐药性的研究 [J].中兽医学杂志,2002,1:5—8. [10]虞红,李英伦.中药逆转细菌耐药性的研究进展[J].中国畜牧兽 医,20o5,32(4):54—56. [11]李睿明,雷朝霞,郝泽锋.中药复方的顺序研究[J].医学与哲学, 1999,20(9):53—54. 作者简介:李睿明(1971一),男,药理学副教授,主要从事中药抗感染,中 药抗缓慢型心律失常,中药调节胃肠道动力药理研究及中医药现代化研 究. 收稿日期:2006—05—21 修回日期:2006—08—01(责任编辑:王德颇) humanbreastcancerinnudemiceEJ].HumGeneTher,1995,6:395— 405. [21]ZHUN,IGGITTD,LIUY,eta1.systemicgeneexpressionafterintra- venousDNAdeliveryintoadultmice[J].science,1993,261:209—211. [22]ALTONEW,MIDDLETONPG,GUPLENNJ,eta1.Non—invasive liv~ome—mediatedgenedeliverycanCorrecttheiontransportdefect incysticfibrosismutantmice.NutGenet,1993,5:135—142. [23]LIUY,LIGGITD,ZHONGW,eta1.CationicLiposomermediatedin- travenousgeneddivery[J].JBiolChem,1995,270:24864—24870. [24]阎炳智,王洁,张波,等.P53基因抑制涎腺腺样囊性癌细胞端 粒酶及增殖活性[J].中华口腔医学杂志,2006,(41):145—148. [25]赖祥进.转染野生型P53基因对人肝癌细胞生长的抑制作用[J].广 西医学,2005,(27)4:165—167. [26]程文,张青萍,贡雪灏,等.超声引导下癌体内注入起声造影剂和 P53基因治疗大鼠肝癌的初步研究[J].中华起声影像学杂志, 2004,(13)7:543—546. [27]cHAVANYC,sAIS0NBEHM0ARsT,LEDOANT,eta1.Adsorp- tionofoligouncleotidesontopolynafIparticlesprotectsthemagainst nucleasetheirandincreasetheircellularupture[J].PhannRes,1994, 11:1370—1378. 作者简介:贺孝文,男,湖南衡阳人,博士研究生,主要从事胃肠道肿瘤 研 究. 收稿日期:2005一l2—2l 修回日期:2006—07—04I责任编辑:王德颇) b~ieineandPhIIo.ophyIaDecision_嗍 ForumEditic~).Aug2006.Vo1.27.No.8,T删NO.31547