非那雄胺口腔崩解片分析报告

非那雄胺口腔崩解片分析报告 本品为一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的雄激素双氢睾酮(DHT)过程中的细胞内酶-II型5α-还原酶的特异性抑制剂，而良性前列腺增生(BPH)或称作前列腺肥大取决于前列腺中睾酮向DHT的转化。本品能非常有效地减少血液和前列腺内DHT。非那雄胺对雄激素受体没有亲和力。 在一项本品长期疗效和安全性研究(PLESS)中，对有中度至严重前列腺增生症状的3016名服用4年本品的患者前列腺增生相关的泌尿系统事件(外科介入[如，经尿道切除前列腺和 其他前列腺切除术]或需插入导管的急性尿潴留)进行了评价。在这项双盲、随机，安慰剂对 照的多中心研究中，用本品治疗使泌尿系统事件的总体危险性降低了51%，并伴有显著且持续的前列腺体积缩小，以及持续的最大尿流速增高和症状改善。 临床药理学 良性前列腺增生(BPH)主要发生于50岁以上的男性患者，并且随着年龄的增加发病增 多。流行病学研究显示前列腺增大者发生急性尿潴留和需要进行前列腺手术的危险性增加3倍。患有前列腺增大的男性出现中等至严重程度泌尿系统症状和尿流率下降的可能性是前列 腺较小的男性的3倍。 前列腺的发育和增大以及随后出现的良性前列腺增生(BPH)有赖于体内有效的雄激素 双氢睾酮(DHT)的含量。睾酮由睾丸和肾上腺分泌，然后快速被主要分布于前列腺、肝脏和 皮肤中的II型5α-还原酶转化成双氢睾酮(DHT)，然后优先结合于这些组织中的细胞核。 非那雄胺是人类II型5α-还原酶竞争性抑制剂，能慢慢与II型5α-还原酶形成稳定的酶复合物，这一复合物的循环过程非常缓慢(t1/2为30天)。体内和体外试验证明非那雄胺是 II型5α-还原酶的特异性抑制剂，与雄激素受体没有亲和力。 单剂量给予5mg的非那雄胺后可使血清DHT浓度快速下降，最大效应出现于给药后8小时。血浆非那雄胺浓度在24小时内有变化，而这一时期内血清DHT水平仍然保持不变。说明血浆药物浓度与血浆DHT浓度不直接相关。 BPH患者以每天5mg剂量服用非那雄胺4年后，血循环中的DHT浓度大约平均降低机密 第 1 页 2009-9-2 70%，并且伴有前列腺体积缩小约20%。此外，PSA比基线值降低了大约50%，说明前列腺上皮细胞生长减少。DHT水平的抑制、增生的前列腺的退化并伴有PSA水平的降低在研究的4年中能一直维持，在这些研究中，睾酮的血循环水平大约增加10-20%，但仍在生理水平范围内。 择期进行前列腺切除术的病人服用本品7-10天后，可引起前列腺内DHT水平降低大约80%。前列腺内睾酮的水平增加至治疗前的10倍。 健康志愿者使用本品治疗14天后停药，DHT水平在大约2周内回复至治疗前的水平，治疗3个月的病人，其前列腺的体积缩小大约20%，停药3个月后，又返回至接近基线值。 与安慰剂相比，非那雄胺对血循环中的皮质醇、雌二醇、催乳素、.甲状腺刺激素或甲状腺素的循环水平没有影响。对血脂(如总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三 醋)或骨密度没有具临床意义的影响。治疗12个月的病人黄体激素(LH)增加约15%，促卵泡激素(FSH)增加约9%；但是这些激素水平仍在生理范围内。促性腺激素释放激素刺激生成 的LH和FSH的水平没有改变，说明没有影响垂体-睾丸铀的调节控制。给予健康男性志愿 者本品24周以评价精液参数，结果显示本品对精子浓度、活动度、形态或pH值没有具临床意义的影响。试验中观察到射精量平均减少0.6ml，伴有每次射精的精子总量减少。这些 参数仍在正常范围内，并且停止用药后可以逆转。 非那雄胺可以抑制C19和C21类固醇代谢，因此对肝脏和外周的II型5α-还原酶均有抑制作用。血清DHT代谢产物雄烯二醇葡萄糖苷酸和雄甾酮葡萄糖苷酸也显著减少。这一 代谢模式与在先天性II型5α-还原酶缺乏的患者中观察到的相似，后者体内DHT的水平明显降低，前列腺较小，并且不会患BPH。这些个体在出生时有泌尿生殖缺陷和生化异常， 但没有因II型5α-还原酶的缺乏造成其他重要的临床疾患。 在雄性大鼠和犬体内试验中证实了非那雄胺抑制5α-还原酶和阻止DHT形成的能力。试验是为了证实前列腺DHT水平的降低或前列腺体积的缩小。大鼠皮下注射0.1mg的非那雄胺4小时后，出现前列腺DHT浓度的降低。犬口服给予1mg/kg的非那雄胺(18小时内分4次给予)，在最后一次给药后6小时出现前列腺DHT浓度的降低，这些研究证明了非那雄 胺在体内可以阻止DHT形成。 DHT浓度的降低导致了前列腺体积减小。性成熟犬口服给予每天1mg/kg的非那雄胺，共6周出现前列腺体积缩小。给药前和给药后前列腺体积的比较显示非那雄胺可以使前列腺 体积缩小40%以上。相似效应出现于给予睾酮的未成熟雄性去势大鼠中。口服剂量为每天 机密 第 2 页 2009-9-2 0.1mg的非那雄胺可明显抑制外源性睾酮对附属性腺的生长作用，这是由于对5α-还原酶的特异性抑制作用。每天2.5mg的非那雄胺不能抑制外源性DHT对实验动物精囊和前列腺的促生长作用。 本品在大鼠前列腺胞液中与雄激素受体没有亲和力。因此没有直接的抗雌激素活性。浓 度高达10-4M的非那雄胺不能防止3H-DHT的结合，而未标记的DHT抑制其结合，IC502.9Nm。 在大鼠、小鼠或兔体内进行的标准试验证实非那雄胺不能抑制促性腺激素分泌或显示任 何抗雌激素、亲子宫、抗孕激素、雄激素样或孕激素样活性。这些数据与非那雄胺是特异性 5α-还原酶抑制。没有其它激素样洁性相一致。 在肝脏毒性试验中，犬口服给予每天40mg/kg的非那雄胺28天。取静脉血测定ALT(SGPT)和AST（SGOT）。两项转氨酶均没有升高，说明非那雄胺不会引起肝脏损伤。 其它一些药理学研究用于评价非那雄胺对器官系统和生物学参数的影响。犬肾脏、胃或 呼吸功能，以及犬和大鼠的心血管功能均没有重要改变。 雄性和雌性小鼠非那雄胺口服LD50约为50Omg/kg。雌性和雄性大鼠非那雄胺口服 LD50分别为400和1000 mg/kg。 男性单剂量口服给予14C-非那雄胺后，给药剂量的39%从尿液中以代谢产物的形式(实际上尿液中没有药物原形)排泄，总量的57%从粪便中排泄。在该项研究中确定的非那雄胺 的两个代谢产物，在非那雄胺对5α-还原酶的抑制活性中只起很小部分的作用。 相对于单剂量静脉注射相关剂量，非那雄胺的口服生物利用度大约为80%。该生物利用度不受食物影响.非那雄胺在给药22小时左右达到最大血浆浓度，在给药6-8小时后完全吸收。非那雄胺的平均血浆清除半衰期为6小时。蛋白结合率约为93%。非那雄胺血浆清除和分布容积分别约为165ml/min和76L。 重复给药试验证实非那雄胺随时间推移有少量缓慢蓄积。每天给药5mg后.非那雄胺血浆浓度的稳态谷值为8-10ng/mL，且持续稳定一段时间。 非那雄胺的消除率在老年患者中有一定程度的降低。随着年龄的增加，半衰期也延长， 18-60岁男性的平均半衰期约为6小时，70岁以上男性的平均半衰期约为8小时。这一发现没有临床显著性，因此不用减低剂量。 伴有慢性肾功能障碍(肌酐清除率在9-55Ml/min范围内)的病人，单剂量给予14C-非那机密 第 3 页 2009-9-2 雄胺后的分布与健康志愿者没有差别。蛋白结合在肾功能障碍的患者体内也没有改变。部分 正常时由肾脏排泄的代谢产物从粪便中排泄。因此出现代谢产物粪便排泄增加，而相应地尿 液排泄减少。伴有肾功能损害的非透析病人不需调整药量。 服用非那雄胺7-10天后病人的脑脊渡（CSF）中可回收到非那雄胺，但药物不是主要集中在CSF中。每天服用本品5mg的患者精液中也回收到非那雄胺。在成年男性中，非那 雄胺5ug对血循环中的DHT水平没有影响，而精液中非那雄胺的量比这一剂量还要少50-100 倍(见动物毒理学，发育毒性) 口服固体制剂， 5mg/片。 本品适用于治疗和控制良性前列腺增生(BPH)以及预防泌尿系统事件；降低发生急性尿灌留的危险性；降低需进行经尿道切除前列腺(TURP)和前列腺切除术的危险性；本品可使肥大的前列腺缩小，改善尿流及改善前列腺增生有关的症状，前列腺肥大患者适用于本品治 疗。 每天1片。 化药5类 OTC 本项目研究的口腔崩解片属速释制剂一种，它除了具有起效快、吸收充分、胃肠残留少 等特点外，更有服用方便的优点，其在口腔中仅需几十秒即可迅速崩解或溶解，不需饮水， 用吞咽动作即可完成服药，尤其适合老年人和吞服固体有困难的病人，同时也为工作繁忙或 取不水便的患者提供了极大方便。 非那雄胺是一种4-氮甾体激素化合物，主要适用于良性前列腺增生的治疗，其疗效已 得到充分的肯定。该药是美国默沙东公司开发的特异性5α-还原酶抑制剂类药物，于1992 年6月通过美国FDA 批准后上市，杭州默沙东公司1993年以商品名“保列治”在我国上市， 目前已成为国内的领先品种。 机密 第 4 页 2009-9-2 该药通过抑制5α-还原酶，降低体内双氢睾酮的合成水平，达到治疗前列腺增生的目的， 而且不影响血浆内睾酮水平，对性功能无明显影响，是从根本上治疗良性前列腺增生的药物。 该药口服后在胃肠道中吸收良好，具有很高的蛋白结合率，体内分布广泛，能通过血脑屏障。 经肝脏广泛代谢，氧化生成非活性代谢物质由肠道系统排出。临床表明：前列腺增生患者治 疗用药4个月后，前列腺症状平均减少30％，其重量相比减轻27％，优点是毒性小，安全可靠。 连续几年来，非那雄胺全球性市场一路上扬， 2000年在BPH市场的销售额为4.7亿美元，2001 年在全球的市场份额同比增长率22.3％，销售额为 5.75亿美元，排名第103位。该产品是高价位的前列腺增生治疗药物，在我国市场上凭借其经营理念和促销手段，主导了 BPH药物市场，该药品连续三年市场份额均达到了45％左右，以明显的优势处于主导地位。 市场上的非那雄胺主要是合资、进口和国产药品，其中进口药品由默沙东英国、澳大利亚公 司在我国获得注册销售，保列治在零售市场具有较高的占有率，2002年SFDA南方所统计表明，本品在国内泌尿生殖类药物零售额中居首位，占该类药品的27.82％，销售量占16.24％。 非那雄胺于1994年2月在中国获得的药品行政保护，2001年8月行政保护期限届满。2003年河南天方药业、浙江仙琚制药、江西汇仁药业、湖南千金湘江药业、山西亚宝药业 五家获得SFDA颁发的原料药及其片剂批文，此外沈阳明华制药的胶囊剂 “多晒”和大连天宇制药片剂“易如特”也获得生产批文。 非那雄胺还是治疗男性脱发的药物，也由默沙东进行市场运营，其商品名：保法止，在 这个为数不多的药物领域中，2000年在全球销售额为1.95亿美元，排名第239位。在我国2002年药品零售市场上，保法止在百强榜中已排名第49位。 普通口服制剂生产线。 非那雄胺原料为30000元／公斤计，非那雄胺口腔崩解片（5mg）每片原料成本为0.15元。 通用名称 商品名称 规格 剂型 单位 零售价 医保 生产厂家 GMP 非那雄胺 保列治 片剂 盒 是 是 杭州默沙东制药 5mg*10片 75.60 非那雄胺 保列治 薄膜片 盒 是 是 杭州默沙东制药 5mgx10片 75.60 机密 第 5 页 2009-9-2 非那雄胺 再安列 分散片 盒 是 是 5mgx10片 55.00 非那雄胺 分散片 盒 是 是 5mgx10片 82.30 非那雄胺 前列欣 薄膜片 盒 是 是 上海新亚药业闵行 5mgx10片 42.30 非那雄胺 利尔泉 胶囊 盒 是 是 5mgx10粒 42.30 非那雄胺 保列治 片剂 盒 是 是 杭州默沙东制药 1mgx28片 297.00 非那雄胺 保法止 薄膜片 盒 是 是 1mgx28片 297.00 非那雄胺 薄膜片 盒 是 是 苏州东瑞制药 5mgx20片 82.50 非那雄胺 列沁 胶囊 盒 是 是 江苏亚邦爱普森药业 5mgx6粒 25.90 非那雄胺 千诺林 薄膜片 盒 是 是 湖南株洲千金药业 5mgx10片 42.30 非那雄胺 片剂 盒 是 是 浙江仙居制药 5mgx10片 42.30 非那雄胺 葆利安 片剂 盒 是 是 南京美瑞制药 5mgx10片 33.40 已经获得临床批件 机密 第 6 页 2009-9-2 机密 第 7 页 2009-9-2 机密 第 8 页 2009-9-2 机密 第 9 页 2009-9-2 机密 第 10 页 2009-9-2 机密 第 11 页 2009-9-2 机密 第 12 页 2009-9-2 机密 第 13 页 2009-9-2 机密 第 14 页 2009-9-2 机密 第 15 页 2009-9-2 机密 第 16 页 2009-9-2 机密 第 17 页 2009-9-2 机密 第 18 页 2009-9-2 机密 第 19 页 2009-9-2 机密 第 20 页 2009-9-2 机密 第 21 页 2009-9-2 机密 第 22 页 2009-9-2 机密 第 23 页 2009-9-2 机密 第 24 页 2009-9-2 机密 第 25 页 2009-9-2 2004 机密 第 26 页 2009-9-2 机密 第 27 页 2009-9-2 机密 第 28 页 2009-9-2