缬沙坦氨氯地平片预BE试验方案

              缬沙坦氨氯地平片人体预BE试验                 （黎维勇 华中科技大学同济医学院附属协和医院） 一．试验目的     采用单中心、开放、随机、单剂量、三周期重复交、自身对照设计，评价12例男性健康受试者单剂量空腹口服受试制剂（T）与参比制（R）缬沙坦氨氯地平片（80/5mg：每片含缬沙坦80mg、氨氯地平5mg）相对的生物利用度。 二．研究药物：   受试制剂（T）：缬沙坦氨氯地平片；规格：80/5mg，每片含缬沙坦80mg、氨氯地平5mg；生产企业：*************医药股份有限公司；生产批号：XXXXX；生产日期：XXXXX；有效期至：XXXX；保存条件：遮光，密封，25℃以下保存。 参比制剂（R，Exforge®）：缬沙坦氨氯地平片；规格：80/5mg，每片含缬沙坦80mg、氨氯地平5mg；生产企业：瑞士诺华制药有限公司；生产批号：XXXXX；生产日期：XXXXX；有效期至：XXXX；保存条件：遮光，密封，25℃以下保存 三．给药方式和剂量：   餐后单次给药。按照服药随机表，于给药当天早上空腹口服受试制剂或参比制剂1片（80/5mg，每片含缬沙坦80mg、氨氯地平5mg），240 mL温开水送服。 四．受试者例数：   12例健康男性受试者，18～55周岁。 五．受试者筛查 5.1受试者入选标准： 受试者必须符合下列所有标准才能入选： 1) 18～55周岁健康受试者（包括18周岁和55周岁），男性； 2) 受试者体重≥ 50kg，体重重.数(BMI）.19.0~27.0 kg/m2； 3）依据既往病史、体格检查、生命体征、心电图和临床实验室相关各项检查的结果均正常或无临床意义的轻度异常，临床研究医生判断认为合格者； 4) 无体性低压者； 5) 试验开始前2周内未服用过其他任何药物； 6) 受试者承诺在试验期和试验结1月内采取有效物理措施不使女伴怀孕； 7) 试验前已经详细了解试验性质、意义、可能的获益，可能带来的不便和潜在的危险，并自愿参加本次临床试验，能与研究者良好沟通，遵从整个研究的要求。 5.2 受试者排除标准： 符合一条或多条下列标准的受试者将被排除： 1) 有药物和生物制剂过敏史，或特定过敏史者（哮喘、麻疹、湿疹等），或过敏体质者（如对两种或以上药物、食物和花粉过敏，）或已知对本药组分或类似物过敏者； 2) 既往史者或目前在临床上有明确的心脏、呼吸、内分泌、新陈代谢、肾脏、肝脏、胃肠道、皮肤、感染、恶性肿瘤、血液、神经系统疾病或精神病、代谢异常/机能紊乱者； 3) 血压偏高或偏低者（收缩压/舒张压≥150/100mmHg或≤100/65mmHg者）； 4) 给药前7天内实验室检查结果（血常规、尿常规、血液生化、女性血清妊娠检查等）经临床医生判断为异常有临床意义者； 5) 试验前心电图和生命体征检查经临床医生判断为异常有临床意义者； 6) 术前四项检查（HIV、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎、梅毒抗体）阳性； 7) 试验前4周内患过具有临床意义的重大疾病或接受过重大外科手术者； 8) 在本次临床试验前3个月内参加了其它任何药物临床试验或服用了任何临床试验药物者； 9) 在本次临床试验前3个月内失血或献血超过400ml，或打算在试验期间或试验结束后1个月内献血者； 10) 每天饮用过量茶、咖啡、葡萄柚/葡萄柚汁和/或含咖啡因的饮料（平均每天8杯以上，每杯200mL）者； 11) 试验前6个月内或试验期间嗜烟者，即平均每周饮酒超过14单位酒精（1单位=360 mL啤酒或45 mL酒精量为40%的烈酒或150 mL葡萄酒）； 12) 试验前3个月内或试验期间平均每日吸烟量多于5支者； 六 研究设计：   本研究采用单中心、开放、随机、单剂量、三周期重复交、自身对照设计。选择符合入选标准的健康男性受试者12人，随机分为3组，每组4人。受试者于试验前1天晚上入住Ⅰ期监护病房，给药前禁食10小时以上。受试者在服药前于静脉前臂埋置留置针。根据给药随机表，受试者在给药当天早晨8:00空腹口服受试制剂（T）或参比制剂（R）1片，给药剂量为80/5mg（缬沙坦80mg、氨氯地平5mg），240ml温开水送服。给药前及给药后1h内禁水，其余时间对饮水量及饮水时间不进行严格控制。试验期间需统一饮食。于给药前（0h）及给药后0.5、1.0、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0、24.0、36.0、48.0 h、72.0h分别采集肘静脉血5ml置于以K2EDTA为抗凝剂的血样采集管内。周期间的清洗期为7天。采集的血液样品在30min内低温离心（3500 rpm，4℃，10 min）。待离心操作结束后，将样品从离心机中取出，将血浆转移分装于已贴好对应标签的棕色EP管中，一式2管（测试管、留样管），并及时放在储存盒中进行避光，每管约1.5mL。先于-20℃冰箱中进行预冻及临时储存，样品在每周期采样结束后应保存于-70℃。每次取血允许偏差见表3。试验过程中对受试者进行临床监护，及时观察和记录不良事件。受试者于试验期间禁食烟、酒、茶以及各种饮料，严禁剧烈运动。 表3各检查项目具体要求项目 要求及观测指标 人口学资料 年龄、性别、民族、身高、体重、体重指数 病史、用药史 既往病史，试验前3月内参加献血或任何药物的临床试验史，入组前2周内的用药史、过敏史 体格检查 按器官、系统进行评估，包括：一般情况、眼、头颈部、淋巴结、甲状腺、口腔、皮肤、胸部、腹部、肌肉骨骼系统（包括四肢和脊柱）、神经系统、精神状况等； 生命体征 体温、血压、心率 心电图 标准的12导联ECG 血常规 白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞比例、单核细胞比例 尿常规 蛋白质、葡萄糖、酮体、白细胞、隐血、红细胞、pH值 血生化 丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、总蛋白、白蛋白、总胆红素、肌酐、尿素氮、尿酸、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、钾离子、钠离子、氯离子、钙离子 凝血功能 凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT） 术前四项 乙肝表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎病毒抗体（HCV）、艾滋病病毒抗体（HIV）、梅毒血清反应素（RPR） 表1缬沙坦氨氯地平片生物等效性研究的分组及给药方案受试者组别 给药周期 第一周期 清洗期 第二周期 清洗期 第三周期 I组T（受试制剂） 7天 R（参比制剂） 7天 R（参比制剂） II组R（参比制剂） T（受试制剂） R（参比制剂） III组R（参比制剂） R（参比制剂） T（受试制剂） 表3 采血时间允许偏差表 采血点 允许偏差 给药前（0h） -30min 0-1h ±1min 1.5-24h ±3min 整个试验过程必须避光操作，特别是药物的接收、领用、发放、受试者服药、生物样本采集、离心、转移、运输、保存等过程必须在避光的环境中进行。要求涉及到药品、生物样本的药品储存室、采血病房、样品预处理室、存储室等不得有强光照射（白光/阳光）；试验过程的灯光须采用避光灯；血样采集管、离心EP管均需为棕色；采集的血样在交接、转移/运输过程中均需黑色塑料袋包裹/样品冻存盒 七．血药浓度测定： 采用经方法学确证好的HPLC-MS/MS法测定血浆中缬沙坦、氨氯地平的浓度，检测分析方法学评价均应符合现行指导原则的要求。 八．等效性判断     检测血浆中利奈唑胺血药浓度。采用生物等效性评价的方法对受试制剂和参比制剂进行药动学进行比较。对主要药动学参数（Cmax和AUC）对数转换后进行方差分析，计算受试制剂与参比制剂主要参数的几何均值比及其90%置信区间，Tmax采用非参数检验法。等效性标准：90%置信区间：AUC0-t：80~125%；Cmax:80~125%。