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异噻唑啉酮和吲哚类化合物生物活性的定量构效关系研究

2017-12-01 12页 doc 35KB 16阅读

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异噻唑啉酮和吲哚类化合物生物活性的定量构效关系研究异噻唑啉酮和吲哚类化合物生物活性的定量构效关系研究 中国海洋大学 硕士学位论文异噻唑啉酮和吲哚类化合物生物活性的定量构效关系研究 姓名:孙玮 申请学位级别:硕士 专业:海洋化学 指导教师:夏树伟 20070601 异噻唑啉酮和吲哚类化合物生物活性的定量构效关系研究 异噻唑啉酮和吲哚类化合物生物活性的定量构效关系研究 摘要 本文采用密度泛函(,,,)和多元线性回归分析方法(,,,),对异噻唑啉酮和叼~哚两大类四个系列的化合物进行了量子化学和定量构效关系研究(,,,,)。其中,异噻唑啉酮类化合物包括两个系列:第一系列为,,种,(...
异噻唑啉酮和吲哚类化合物生物活性的定量构效关系研究
异噻唑啉酮和吲哚类化合物生物活性的定量构效关系研究 中国海洋大学 硕士学位异噻唑啉酮和吲哚类化合物生物活性的定量构效关系研究 姓名:孙玮 申请学位级别:硕士 专业:海洋化学 指导教师:夏树伟 20070601 异噻唑啉酮和吲哚类化合物生物活性的定量构效关系研究 异噻唑啉酮和吲哚类化合物生物活性的定量构效关系研究 摘要 本文采用密度泛函(,,,)和多元线性回归分析(,,,),对异噻唑啉酮和叼~哚两大类四个系列的化合物进行了量子化学和定量构效关系研究(,,,,)。其中,异噻唑啉酮类化合物包括两个系列:第一系列为,,种,(取代(,(异噻唑啉酮,第二系列为,,种,((取代(苯基)(,(异噻唑啉酮;吲哚类化合物也包括两个系列:第一系列为,,种吲哚(,(甲醛类化合物,第二系列为,种芦竹碱类化合物。对上述,,种化合物分别从平衡几何构型、前线轨道组成和电荷布居分析三方面探讨了它们的结构与生物活性之间的关系,建立了拟合和预报能力均较好的一系列,,,,模型,并对异噻唑啉酮类第一系歹,,化合物进行了新分子的和活性预测。本文的研究结果如下: (,),一取代?,(异噻唑啉酮化合物:,(,)、,(,)原子是本系列化合物与受体作用的主要活性位点,且,位,取代的化合物抗菌活性较高,取代基,,的净电荷之和(,焉),;(,)原子的亲核前线电子密度(岛),芳香环上的卤原予个数(“以’),辛醇一水分配系数(,,,,)和分子中六元环的个数(,,,,)是影响该系列化合物抗菌活性的主要因素,依据模型设计的,种新型化合物中有,种化合物的预测活性较高; (,),((取代一苯基)?,,异噻唑啉酮化合物:异噻唑啉酮环是该系列化合物的主要活性部位且,,,,轨道的组成决定化合物的生物活性,,,,,模型表明苯环邻位上的取代基(马)、苯环上烷氧取代基的个数(,,,,,)、化合物的偶极一偶极能(易)和苯环上各原子的电荷分布尤其是;?原子上的电荷分布(线(,))是影响本系列化合物生物活性的主要因素; (,)吲哚,,,甲醛类化合物:吡咯环的右半部分、醛基和,(,)原子是本系列化合物的活性部位,,(,),;(,)键长(厶,)、,(,),,(,,),嬲(,,,,,,)和,(,)原子的亲电前线电子密度(盛,)是影响化合物防污活性的重要因素,另外,,位存在溴取代,有较大的辛醇一水分配系数(,,,,)均会使化合物的防污活性提高; 中国海洋大学硕士学位论文 (,)芦竹碱类化合物:本组分子的防污活性由,,,,轨道的能量决定,并且辛醇一水分配系数(,,,,)是影响化合物活性的关键因素,适当增大,,,,的值会增强本系列化合物的防污活性。关键词:异噻唑啉酮,吲哚,抗菌活性,防污活性,密度泛函,定量构效关系 , 异噻唑啉酮和吲哚类化合物生物活性的定量构效关系研究 ,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,;,,,,,, ,, , ,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,;, ,,,, ,,,,, ,,,;,,,,, ?,,,,,, ;,,,,;,, ,,, ?,,,,,,,,,,, ,,,,;,,,,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,,』埘,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,;,,,,,, ,,,,,,(,,,),,, ,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,(胤,),,,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,;,,,,, ,,, ;,,,,,,:,, ,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, , ,, ,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,),,,,,,,,,,,,,,,,,(,, ,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,,, ,,, , ,,,,,,,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,, ,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,, ,,,,,(,,, ,?,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,;,,,, ,,,,,,, ;,,,,,,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ;,,,,,, ,, ,, ;,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,(,,,, , ,,,,,, ,,,,,, ,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,, ,,,,,;,,,, ?,,,,,, ,,,,,,,,,,,,(, ,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,;,,,, ,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,;,,, ,,,,,,;,,,,,, ,;,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,, ,嬲,, ,,, ,,, ,,,, ,,,,,(,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,, ,, ,,,,,,,: ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,一,,,,,,,,,,,,,,:,(,),,, ,(,),,,,, ,,, ,,, ,;,,,, ,,,,, ,,,,,;,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,;,,,, ,,,,,,, ,(;,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,(,,,,,, ;,,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,(,兄),,,, ,,;,,,,,,,,; 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目前,市场上常见的异噻唑啉酮类化合物杀菌剂主要有两大类产品:第一类产品为,(氯(,(甲基,,(异噻唑啉(,(酮(,,和,(甲基,,(异噻唑啉(,(酮(,,,)两种异噻唑啉酮的混合物;第二类产品为,,正辛基(,(异噻唑琳,,(酮、,(氯,,(正辛基,异噻唑啉(,(酮和,,,(二氯,,,正辛基,异噻唑啉(,(酮三种异噻唑啉酮,其中的,,,(二氯(,(正辛基,,(异噻唑啉一,(酮(,,,,为应用最广泛的品种,它以毒性小对环境友好而著称,并在,,,,年赢得了,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,奖,因此被称之为绿色防污剂【删。 作为一种理想的高效新型杀菌剂,异噻唑啉酮类化合物与以往使用的杀菌剂相比有明显优越的环境特性,主要表现为【,,,,〕:(,)在环境中能够快速降解圆;(,)在环境中快速分散,对海洋生物产生有限的生物利用率;(,)在现有的环境浓度下对非目标海洋生物毒性最小;(,)最小的生物体内积累。,(,(,异噻唑啉酮类化合物的作用机理 通常认为异噻唑啉酮类化合物的生物活性是基于其对受体细胞膜和细胞壁具有极强的穿透能力,然后与细胞内含硫的蛋白质、酶或简单分子相互作用,使其,,,键断裂,与受体形成,(,键,从而破坏细胞的正常功能〔,,,,,〕。但是该类化合物在细胞内的反应机理目前还不完全清楚,,,,,,,,等【,,州对简单分子谷胱苷肽和异噻唑啉酮化合物的反应过程进行了实验研究,结果表明异噻唑啉酮分子中的硫原子被谷胱苷肽分子中的硫原子进攻,导致异噻唑啉酮的,,,键断裂与谷胱苷肽形成氨基二硫化物,而氨基二硫化物又能够与谷胱苷肽继续反应生成口(巯基丙烯酰胺,导致细胞更快死亡。 , 异噻唑啉酮和吲哚类化舍物生物括性的定量构效关系研究 ,(,(,异噻唑啉酮类化合物的研究现状 由于异噻唑啉酮类化合物是环境友好型的高效抗菌剂,近年来许多化学工作者都致力于该类化合物的合成及抗菌活性的研究,下面将分别从合成和结构一活性关系研究两方面进行简单介绍。,(,(,(,结构改造与修饰 为得到活性更高的防污剂,研究者对异噻唑啉酮进行了不断的结构改造和修饰〔,,,,,,,,,,,,’?,主要是对取代基,,、,,和,,的改造(结构式如图,(,所示)。,,和,,可相同也可不同,较常见的为,原子、卤素原子和含,,个碳原子的烷基,也可为苯基、苯氧基或在双键位置并上苯环等。,,多为含,胡个碳原予的烷基、含,,,个碳原子的环烷基、带有取代基的苯基或是达,个碳原子的芳烷基、芳烃基等。当,,为带有取代基的苯基时,苯基上的取代基多为卤素原子、烷基、硝基、酯基、醚基、含有氮原予的五元或六元杂环等;另外,还有取代基位置的改变,若苯基上有多个取代基,则取代基的体积通常会比较小,取代基体积较大的一般都位于苯基的对位上。,(,,(,结构与活性的关系 ,,,,,等口,】通过理论研究发现,(氯,,(烷基(,(,,,,异噻唑啉酮比,(,位无氯取代的异噻唑啉酮具有更高的防污活性;张佩玉等【,,】通过对异噻唑啉酮化合物的抑菌活性实验发现,原予上存在较大取代基,特别是含有苯环的化合物生物活性相对较强,在异噻唑啉酮环上引入较多的卤素原子也会使生物活性明显提高;,,,,,,等,,,〕,试了二十多种,((取代(苯基)(异噻唑啉酮化合物对六种菌的抗菌活性,实验发现苯环上存在吸电子取代基时对革兰氏阳性菌的抗菌效果好于阴性菌,而苯环上含有亲水性较大的对二氮己环基团的化合物对革兰氏阴性菌有较好的抗菌效果。,(,,异噻唑啉酮类化合物定量构效关系研究进展 目前,对异噻唑啉酮化合物定量构效关系的研究还不够深入,相关的文献 中国海洋大学硕士学位论文较少。国内对异噻唑啉酮化合物进行的主要是合成方面的研究。英国威尔士斯旺西大学对异噻唑啉酮化合物的构效关系研究较深入,,,,,,,等【,,】在,,,,年用半经验和从头算的方法对,(氯一,一异噻唑啉酮的几何结构进行了研究,并探究其反应机理,结果表明该化合物之所以具有很高的杀灭活性是因为它与受体反应生成活性更高的中间体,(乙酰胺硫酰氯,而该中间体对细胞的破坏能力更强所致;在,,,,年,,,,,,,等,,,,主要采用半经验方法对,,个,(异噻唑啉酮化合物的结构和电子性质进行了研究,对其中,,个化合物进行了定量构效关系研究,得出该类化合物的溶剂化能是影响其抗菌活性的主要因素,而几何结构、电子性质和前线轨道能量对活性均没有显著的影响。 虽然半经验量子力学方法能就分子的某些性质给出较满意的计算结果,但它不能提供准确的与电子相关的参数如偶极矩、电子密度等。而偶极矩和电子密度依赖于所用方法的精度,不同的方法所得的数值是有差异的。密度泛函方法则克服了这一缺点,能够提供准确度较高的计算结果。因此本文采用密度泛函方法对两个系列的异噻唑啉酮化合物进行了量子化学和定量构效关系研究。,(,吲哚类化合物的研究概况,(,(,吲哚类化合物简介 吲哚又称氮杂茚,它是由苯环和吡咯环共用两个碳原子稠合而成,因此也叫苯并吡咯,其结构式如图,(,。吲哚类化合物在自然界中广泛存在,许多苯环上含有取代基的吲哚都具有生理活性〔,,,,,,,是重要的医药中间体。大多数吲哚类化合物是重要的有机原料和化工产品,在工业、农业及医药等领域中有着十分广泛的重要用途。近年来,吲哚类化合物又由于其防污活性突出受到人们的广泛关注,开始应用于海洋防污领域。 图,,吲哚 类化合物的结构 ,,,,,, ,(, ,,,,;,,,, ,,,,,,,; 天然吲哚类防污剂分为两类:一类是吲哚(,(甲醛,另一类是芦竹碱。早在 , 异噻唑啉酮和吲哚类化合物生物活性的定量构效关系研究上世纪七十年代就成功从海生物中提取出吲哚(,(甲醛【,,,,而直到上世纪九十年代,,,,,,三溴,,,甲基芦竹碱(,,,)才成功从苔藓虫中提取出来【”,。这两种化合物均对藤壶和贻贝有较强的防污活性。,(,(,吲哚类防污剂的防污机理 两类天然吲哚类防污剂的防污机理不同。 (,)吲哚(,(甲醛类防污机理:,,,,,,,, ,,,,,,等【,,,发现,在已受精的海胆卵细胞有丝分裂的初期,加入吲哚(,(甲醛类化合物会妨碍,,,的复制和蛋白质的合成,影响染色体的浓缩、核被膜的破碎以及有丝分裂纺锤体的聚集,致使细胞循环受到限制,从而达到抑制生物附着的作用。 (,)芦竹碱类防污机理:对芦竹碱类化合物防污机理的研究,关注最多的是芦竹碱对生物体内,,,,浓度的影响。,,,,,,;,, ,,,,,,,,等四的研究表明芦竹碱类防污剂能使从骨骼肌的肌浆网中释放的;,,,量增大;,,,,,, ,,,,,等,习发现该类化合物能够限制细胞夕,,,,,,的内流。总之,芦竹碱的加入最终导致细胞内,,,,的量减少,对海洋动物的肌肉收缩造成很大影响,从而起到抑制生物附着的作用。,,,吲哚类防污剂的研究现状 由于吲哚类化合物高效的防污活性满足了人们对新型防污剂的要求,近年来越来越多的人们对其结构合成和防污活性进行研究,,,,,,〕。本小节重点对吲哚一,,甲醛和芦竹碱两类防污剂的研究现状进行一下简单。,,,(,结构改造与修饰 蹲婶 圈,(,吲哚(,,甲醛和芦竹碱类化合物的结构式 ,’社,, ,(, ,,,,;,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,鲁枷,; 图,(,给出了吲哚一,,甲醛和芦竹碱类化合物的结构式,人们对吲哚环的改造和修饰主要是对取代基,,、,,、,,和,,的改变。其中,取代基,,多为,原 中国海洋大学硕士学位论文子或甲基,对芦竹碱化合物也可为多达,个碳原子的酯基【,,,;,,、,,和,,可相同也可不同,大多为卤素原子,对吲哚(,(甲醛化合物少数也可为羧基、酯基或乙氧基【,,】,对芦竹碱化合物来说,,,也可为甲基。,(,(,(,构效关系研究进展 目前,国内外对吲哚(,(甲醛和芦竹碱两类防污剂的研究主要是合成方面,结构与活性关系研究的较少,而定量构效关系研究尚未见文献报道。,,,,,,,, ,,,,,,,等【,,】测试了吲哚(,(甲醛对海胆幼虫的半数抑制浓度,研究发现溴化能加强该类化合物的活性,而,,为溴原子时活性提高得最大;,上的,原子被甲基取代之后活性明显降低,而,,或,存在单溴取代的化合物除外。日本学割,,】报道了几种溴和氯取代的芦竹碱对附着生物的抑制作用,结果表明,上的,原子被甲基取代之后,该类化合物的防附着能力也会相应的降低。因此,,甲基化会降低这两类防污剂的防污能力。本论文第四章将对吲哚(,。甲醛和芦竹碱类防污剂的防污活性从量子化学角度进行定量构效关系研究。,(,本研究的目的和意义 从平衡几何构型、电荷布居分析、分子轨道组成等方面对异噻唑啉酮和吲哚类化合物进行量子化学研究,并在此基础上,采用多元线性回归分析方法进行,,,,建模,找出影响异噻唑啉酮和吲哚类化合物生物活性的主要因素,然后根据,,,,模型来调控这些参数值,找出最佳参数值所对应的化合物结构,进一步设计和筛选新型、具有高效防污活性的化合物,再进行合成及活性研究。并结合实验数据通 过理论计算进一步分析、探讨这两类物质的防污机理。这既可以减少有机合成的盲目性,又能缩短高生物活性化合物的研发时间,能够很好的指导有机合成,为有机合成提供有力的理论依据。 参考文献, ,(,(,,;,,,,,,, ,(,,,,,,,,,(,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,:,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,;;,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,(,,, ,;,,,;, ,,乃耐,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,。,,,,, ,,(, 黄宗国,蔡如星(海洋污损生物及其防除(第一版(北京:海洋出版社,,,,,,,, ,,,,( , 异噻唑啉酮和吲哚类化合物生物活性的定量构效关系研究, 周明江,李正炎等(海洋环境中的有机锡及其对海洋生物的影响(环境科学进展,,,,,, ,,,,—,,(, ,(,(,,,,,,,,,,(,(,,,,,,,【,, ,,,,,, ,, ,,, ,,,,,, ,, ,,, ;,,,,, ,,,,,, ,, ,,, ;,,;,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(, ,乙,(,,,,,,,,,(,(,,,,,,,(, ,,,,,,,,,,, ,,((,,, ,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,(,,,,,,,( ,;,(,,;,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,( ,,,,;,, ,, ,,,,,,,,,,,(,,,,(,,,,,,,,,, ,,,,(,,,,,,,,, ,(,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,(, 于照民,博士论文,环境友好型丙烯酸树脂的合成及其在海洋防污涂料中的应用(中 国海洋大学。,,,,(, 胡涛,硕士论文,无有机锡新型舰船防污涂料体系的研究(大连交通大学。,,,,(, ,(,,,,,,,,,,(,,,,,,,,(,,,,,,,,,,, ,,(,,,,,, ;,,,,,,,,(,,,,(, ,,, ,,,,,,,,,,,,, 岛,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,(,, ,(,(,,,,,,;,,,,,,,, ,,,,,,锄,,,,,;,,(, ,,,(,,,,(,,,。,,,,,,,,,,,,,,,(,, ,(,,(,,,,(,,,,,。,,,(,,,,,,(,,(,,,,,,, ,,(,,,, ,删,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,, ,,,,, ,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,?,;,,,,,,,,;龃(,,,,,,,,,,竹,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,, ,(,,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,(,,(,,,,,,,,,, ,,。,,,,,,,,,,, ,;,,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ;,;,,,,,,,,,, ,,,, ,,, ,,,,,, ,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,(,,,,,(,,,,(,,,,,,,,,,,,—,,,(,, , ,,,,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,, ,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,, ,;,,,,,,,;,日,,,,,;,,,, ,,,,;,,,,, ,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,(, ,,,,,;,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,, ,(,(,,,,,,,(,(,,,,,,,, ,(,,,,,,,,,,, ,,(。,,,,,,,,,; 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