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细胞色素P450

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细胞色素P450细胞色素P450 细胞色素P450 ChinJClinPharmacoI Vo1.22No.1Jan.2006(SerialNo.99) 细胞色素P4502C19基因多态性对奥美拉唑胶囊 抑酸效果的影响 EffectsofcytochromeP4502C19geneticpolymorphism ontheacid——inhibitoryefficacyofomeprazolecapsule 胡祥鹏,胡咏梅,许建明, 梅俏,徐新华,徐叔云 (安徽医科大学,1.第一附属医院消化内科; 2.老年病研究所;3.临床...
细胞色素P450
细胞色素P450 细胞色素P450 ChinJClinPharmacoI Vo1.22No.1Jan.2006(SerialNo.99) 细胞色素P4502C19基因多态性对奥美拉唑胶囊 抑酸效果的影响 EffectsofcytochromeP4502C19geneticpolymorphism ontheacid——inhibitoryefficacyofomeprazolecapsule 胡祥鹏,胡咏梅,许建明, 梅俏,徐新华,徐叔云 (安徽医科大学,1.第一附属医院消化内科; 2.老年病研究所;3.临床药理研究所,安徽合 肥230022) HUXiang—peng,HUYong—mei, XUJian—ming,MEIQiao, xuXin—hua,XuShu—yun (.DepartmentofGastroenterologyof TheFimtAffiliatedHospital;2.Institu— tionofGeriatricMedicine;3.Clinical PharmacologicalInstitution,Anhui MedicalUniversity,Hefei230022, China) 收稿日期:2004—091O 修回日期:2005一o3—25 基金项目:安徽省教育厅基金资助项目 (2003kj199) 作者简介:胡祥鹏(1981一).男.硕士研究生. 主要从事消化科临床药理学研究 通讯作者:许建明,教授,博导, Tel:(0551)29922323.2922039 E—mail!xjml017@yahoo.con.cn 圆 摘要:目的研究细胞色素P4502C19(CYP2CI9)基因多态性对奥美拉唑胶 囊抑酸效果的影响.方法在15名幽门螺杆菌感染阴性的健康志愿者中, 用聚合酶链反应一限制性片段长度多态性方法确定CYP2C19基因型,分为 纯合子强代谢型(homEM),杂合子强代谢型(hetEM)和弱代谢型(PM)3 组,每组5人.受试者口服奥美拉唑每天20mg,连续8天.分别在服药第1 天和第8天,用24h胃内pH测定仪分析24h胃内pH中位值,pH>4及pH >3的总时间.结果24h胃内pH中位值,pH>4和pH>3的总时间,PM 组显着高于homEM组和hetEM组(P<0.05).homEM组和hetEM组的 24h胃内pH监测参数,在服药第8天显着高于第1天(P<0.05).夜间抑 酸效果,PM组也优于homEM组和hetEM组(P<0.05).结论CYP2C19 基因多态性对奥美拉唑的抑酸效果及夜间酸突破现象均有明显影响. 关键词:细胞色素P4502C19;基因多态性;奥美拉唑胶囊 中图分类号:R969.4;R975.2文献标识码:A 文章编号:1001—6821(2006)06—003—04 Abstract:ObjectiveToinvestigatewhethertheacid—inhibitoryefficacy ofomeprazolecapsulearedependentofthecytochromeP4502C19(CYP 2C19)genotypestatus.MethodsFifteenH.pylori—negativehealthy volunteerswereinvitedandapprovedtoparticipateinthisstudy,whose CYP2C19genotypestatusweredeterminedbypolymerasechainreaction — restrictionfragmentlengthpolymorphismmethod.Therewerefiveho— mozygousextensivemetabolisers(homEMs).fiveheterozygousextensive metabolisers(hetEMs)andfivepoormetabolisers(PMs).Afterorally receivedomeprazole20mgoncedailyinthemorning,theintragastricpH valuesweremonitoredfor24hbyDigitrapperpHonthefirstdayandthe eighthday.ResultsSignificantdifferenceswereobservedinmedianin— tragastricpHvalues,pH>4holdingtime,pH>3holdingtimebetween PMsandtheothers(homEMsandhetEMs)afterasingledoseor repeateddoses.TheincreasedintragastricpHvaluesfromsingletorepeated dosesweremoresignificantinthehomEMandhetEMgroupsthanthatin PMgroups.Theacidsuppressionatnight(22:00—6:00)inPMgroupsWas alsomoresignificantthanthatinthehomEMandhetEMgroups.Condu— sionCYP2C19geneticpolymorphismhassignificantinfluenceonacid—in— hibitoryefficacyofomeprazoleandnocturnalacidbreakthrough. 32中国临床药理学杂志 第22卷第l期2006年1月(总第99期) Keywords:cytochromeP4502C19;geneticpolymorphism;omeprazolecapsule 奥美拉唑是临床应用最广泛的质子泵抑制剂 (protonpumpinhibitors,PPI)之一,可显着抑制胃酸分 泌.奥美拉唑在体内主要经肝脏中细胞色素P450 2C19(cytochromeP4502C19,CYP2C19)代谢,仅有少 部分经CYP3A4或其他途径代谢.已知CYP2C19具 有基因多态性,存在纯合子强代谢型(homozygousex— tensivemetabolisers,homEM),杂合子强代谢型(hetero— zygousextensivemetabolisers,hetEM)和弱代谢型(poor metabolisers,PM)3种基因型?.研究发现,在 CYP2C19强,弱代谢型的不同个体中,奥美拉唑的抑 酸效果有显着性差异;而国内尚未见相关报道.为 此,本文对l5名男性健康志愿者,观察了服用奥美拉 唑第1天和重复给药第8天的抑酸效果,并对服药第 8天的夜间酸突破现象(nocturnalacidbreakthrough, NAB)进行分析,以期在中国健康志愿者中,探讨 CYP2C19基因多态性对奥美拉唑抑酸效果的影响. 材料与方法 1研究对象 l5名健康志愿者均为男性,汉族,无疾病史,一般 体格检查,肝肾功能,血尿粪常规,心电图,胸片,乙型 肝炎免疫指标检查均正常;1个月内未参加任何临床 药物试验;试验开始前2周内,未服用任何药物.经 "c一尿素呼气试验和血清学抗体检测均为幽门螺杆 菌感染阴性.本试验经伦理委员会批准.签署 书面知情同意书. 2CYP2C19基因型分组 用聚合酶链反应一限制性片段长度多态性(poly— merasechainreaction——restrictionfragmentlengthpoly-- morphism,PCR—RFLP)方法对15名健康志愿者进 行CYP2C19基因分型.按基因型分为homEM组( =5),hetEM组(/7,=5)和PM组(=5). 3药品与仪器 奥美拉唑胶囊,批号:KC8263,规格:每粒2Omg, 常州四药有限公司生产. pH测定仪,丹麦美敦力公司产品. 4分组与给药 受试者试验前1天夜间,禁食12h以上,次日清 晨8:o0,空腹口服奥美拉唑胶囊20mg,以水200mL 送服,分别于服药4,10h后,进食统一餐;连续8 天. 524h胃内pH值测定 监测前,用pH1.0和pH7.0的标准液,对24h 胃内pH测定仪进行校正;受试者禁食12h后,将电 极经鼻置入下食道括约肌下8—10cm,参考电极置于 剑突下2cm;于服药时,开始记录24h胃内pH,测定 结束后,由计算机对数据进行分析. 6观察与评价指标 24h抑酸效果:24h胃内pH>4的总时间,pH> 3的总时间及胃内pH中位值. 夜间(22:00—6:00)抑酸效果:夜间pH>4的总 时间,夜间pH中位值,以及第8天NAB的发生例数. 7数据分析 用SPSS11.0统计软件进行统计分析;除胃内pH 中位值外,其他均以均数?标准差表示.抑酸效果比 较,用Kruskal—Wallis检验;用Mann—WhitneyU检 验进行两两组间比较;第1天和第8天抑酸效果比 较,用Wilcoxon配对法检验. 结果 1一般情况 按CYP2C19基因型分组后,各组间一般情况比较 无显着性差异,见表1,具有可比性. Table1.Table1Demographiccharacteristicsofenrolledsub— ject$withdifferentCYP2CI9genotypes hornEM:Homozygousextensivemetabolisers;hetEM:Heterozygousexten- sivemetabolisers;PM:Poormetabolisers 2对奥美拉唑24h抑酸效果的影响 在服药第1天和第8天,24h胃内pH中位值,胃 内pH>3的总时间,胃内pH>4的总时间,PM组均 显着高于hornEM组和hetEM组(P<0.01,0.05,表 2);而hornEM组和hetEM组比较无着性差异(P >0.05).hornEM组和hetEM组的胃内pH中位值, 胃内pH>3的总时间,胃内pH>4的总时间,在服药 第8天均显着高于第1天(P<0.05);而PM组在服 药第8天与服药第1天比较无显着性差异(P>0. 05). 由表2结果可以看出,在服药第1天和第8天,奥 美拉唑的抑酸效果PM组显着优于homEM组和het ChinJClinPharmacol33 Vo1.22No.1Jan.2006(SenalNo.99) EM组;而hornEM组和herEM组比较无显着性差异. 多次给药,能显着提高hornEM组和hetEM组的奥美 拉唑的抑酸效果;而对PM组的抑酸效果无明显影响. Table2.24hintragastricpHparametersaftersingleandre- peateddoseofomeprazoleinthethreedifferentCYP2CI9 genotypegroups "~me hornEMM —— MedianpHirst h pH>3HTirBt h pH>4HTF Eig}l irst 【h 2.2(1.5,3.6) 4.1(2.4,5.6) 559?174.0# 860?245.2- 448?136.0? 757?306.9# 3.6(2.1,5.3)5.5(5.1—6.5) 4.6(37,5.8)"6.0(5,2—6.9) 793?l3l,51055?l60.i 895?l13.3-#l188?142.3 647?l64.0987?i"/9.5 780?l17.6?l128?l55.2 Comparedwiththefirstday,P(0.05;ComparedwithPM. <0.05;Com paredwithPM,?P<0.01. 3对奥美拉唑夜间抑酸效果的影响 第1天和第8天,口服奥美拉唑的pH中位值一 时间曲线见图l.由图1可见,不同CYP2C19基因型 受试者,夜间(22:00—6:00)pH中位值明显低于同组 白天的pH中位值,提示奥美拉唑的夜间抑酸效果较 差. 由3组奥美拉唑的夜间抑酸效果比较(表3)发 现,在服药第l天,奥美拉唑的夜间抑酸效果PM组显 着强于hornEM组;而PM组与hetEM组比较及horn EM组和hetEM组比较,奥美拉唑的夜间抑酸效果无 显着性差异.在服药第8天,奥美拉唑的夜间抑酸效 果PM组显着强于homEM组和hetEM组;而horn EM组和hetEM组无显着性差异;homEM组和het EM组所有受试者均发生液间酸突破现象(NAB);而 PM组有3例未发生NAB. Table3.IntragastricpHparametersatnightaftersingleand repeateddoseofomeprazoleinthethreedifferentCYP2C19 genotypegroups HT:Holdingtime;ComparedwithPM.'P(0.05;P<0.0l 讨论 已有的研究证实,在不同CYP2CI9基因型个 体,奥美拉唑的抑酸能力不同,单次给予奥美拉唑后, U .量 器 唇 .岜.- 螽 黾 = 8:0012:00l6:0020:000:004:008.00 g:00l2,0016:0020:000:004:00g:00 Figurel?Median24hintragastriepHprofileinthedifferent GYP2C19genotypegroupsondayl(A)andday8(B) 各基因型间胃内24hpH中位值有显着性差异;多次 给药后(第8天).各基因型间也有显着性差异. CYP2C19是与奥美拉唑代谢相关的主要代谢酶,其 基因多态性可显着影响奥美拉唑的体内代谢及其药 代动力学. 本研究结果表明,CYP2C19基因多态性对奥美拉 唑抑酸效果有较大影响,表现为PM>hetEM> homEM;除24h胃内pH中位值外,本文还对24h胃 内pH>3的总时间,pH>4的总时间进行比较,结论 相同.口服奥美拉唑一般需3—5天,方能达到稳态 的抑酸效果. 本研究结果表明,在homEM组和hetEM组的抑 酸效果,第8天优于第l天,证实在homEM组和het EM组确实存在奥美拉唑药效累积的过程;而在PM 组,服药第8天与第1天的抑酸效果无显着性差异, 表明在服药第1天PM个体即取得了较好的抑酸效 果.这可能与在PM个体中奥美拉唑的清除半衰期显 着长于EM个体有关J,因而在PM个体中,奥美拉唑 抑酸作用起效快,可迅速达到最大抑酸效果. 本试验结果显示,每天1次口服奥美拉唑,在部 分PM受试者中未出现NAB(3/5),奥美拉唑的夜问 87654321O8765432lO 4置旨口H再口u 中国临床药理学杂志 第22卷第1期2006年1月(总第99期) 抑酸效果PM组优于其他2组.这可能与PM个体对 奥美拉唑的代谢,清除减慢,导致其在血浆中存留时 间延长有关_9J.本研究结果表明,CYP2C19基因多 态性对奥美拉唑抑酸效果和NAB均有显着影响, CYP2C19基因型的检测是奥美拉唑个体化给药重要 的参考标准. 参考文献: [1]deMoraisSM,WilkinsonGR,BlaisdellJ,eta1.Identificationofanew geneticdefectresponsibleforthepolymorphismof(S)一mephenytoin metabolisminJapanese[J].MolPharmaeol,1994;46:594—598.. [2]FurutaT,OhashiK,KosugeK,eta1.CYP2CI9genotypestatusand effectofomeprazol~onintragastricpHinhumans[J].ClinPharmacol Ther,1999;65:552—561. 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