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利尿剂.doc 利尿剂是有液体潴留心力衰竭(心衰)患者治疗策略的重要组分.单用呋塞米或单用卡托普利治疗对比试验发现,液体潴留常出现在用卡托普利治疗的心衰患者,而非用利尿剂者.多中心试验所纳入的患者均是症状和液体潴留得到了完全控制,用单一利尿剂治疗不能长时间保持临床稳定的心衰患者,且利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)联合应用,出现临床失代偿的机会减少.因此,利尿剂是心衰治疗不可缺少的药物. 请看下面的摘录: 利尿剂降压始于1948年，但由于汞利尿剂的毒性和必须肌肉注射，无法推广应用。1957年氯塞嗪(chlorothiazide)问世，30多年来以氢氯噻嗪(双氢克尿塞,hydrochlorothiazide)为主的噻嗪类利尿剂一直是抗高血压药物的主力军之一，不论单用或与其他抗高血压药物联用，都有明确的疗效。几十年来国际大规模临床试验结果，进一步确定了它在降压治疗中的地位。欧美几个高血压处理原则委员会都建议无并发症的高血压病人，以利尿剂为首选药物，直到最近美国JNC-VI次报告(1997)仍主张无合并症的高血压病人，以利尿剂及β受体阻断剂为一线药物。近年来，新型利尿剂吲达帕胺(寿比山,indapmide)的上市，使利尿剂在高血压病的治疗地位又有新的提高，它的特点是常用剂量仅表现为轻微的利尿作用，主要表现为血管扩张作用(该药具有钙拮抗作用)，降压有效率在80%左右，且不具有传统利尿剂造成代谢异常的副作用，目前已在临床广泛应用。 (一)利尿剂的国际大规模试验 根据国际上大规模临床试验的结果，证明利尿剂降压效果是肯定的。在联合用药中，其他降压单药治疗无效时，加用利尿剂，疗效显著。利尿剂尤其对老年人、肥胖的高血压患者效果更加明显。 (二)利尿剂单药与联合治疗 1.单药治疗:按一般推荐剂量，各类抗高血压药物的降压幅度大体相似。典型的情况是与安慰剂对照比，平均收缩压为160/95mmHg，则通常单药治疗降低收缩压7—13mmHg及舒张压4—8mmHg。 2.联合用药治疗:现有6类抗高血压药物，任何2种或几种联用，血压下降幅度大于任何一种药物单用。HOT试验证明联合用药十分有效。联合药物充分增加降压效应约比单药治疗大2倍，即血压160,95mmHg患者若联合用药可使血压下降8—15%，即收缩压下降12—22mmHg及舒张压下降8—12mmHg. 3.与利尿剂联用有效的药物 利尿剂， β受体阻断剂，利尿剂，ACEI或AT?RA (三)利尿剂的副作用 1.利尿剂的“心脏毒性” 1987年美国著名心脏专家Kaplan等认为氢氯噻嗪不能减少心肌梗塞发生率，可能由于“心脏毒性”和脂质代谢紊乱所致。美国多项危险因子干预试验发现高血压病人伴心电图异常者，用利尿剂后猝死增加。1988年Framingham的流行病学观察也报告认为利尿剂治疗高血压有增加猝死的危险。但也有学者在评定研究多个报告数据后认为无论有无低血钾，噻嗪类利尿剂不增加室性心律失常的发生率。 2.低钾血症 各种利尿剂大约减少血钾0.5mmol,L,有些病人可维持血钾在正常范围，但有10-15%的病人血钾可降至小于3.5mmol/L，有些病人即使血钾正常，但整个体内处于缺钾状态，也可在应激反应时钾进入细胞内发生低血钾，可增加应激反应心肌缺血导致的恶性室性心律失常。在各种利尿剂中，噻嗪类利尿剂和速尿引起低血钾较为明显，长效的噻嗪类利尿剂(如氯噻酮)比中效的氢氯噻嗪更明显，氢氯噻嗪引起的低血钾与剂量相关，剂量越大，低血钾的发生率越高。若适度的限钠(60-80mEg/日)丢钾最少，高钠或过度限钠低血钾都很明显。故应用时可加保钾利尿剂或适量补钾。 3、糖代谢 有些研究证明氢氯噻嗪可使空腹血糖增加，糖耐量下降并增加高血压病人的胰岛素抵抗。 4、脂代谢 大多数报告氢氯噻嗪长期应用可引起脂肪代谢紊乱，主要是影响脂肪酶的活性，使甘油三酯分解代谢减少甘油三酯升高;也可引起轻度胆固醇增加。 (四)利尿剂在高血压治疗中地位及应用注意事项 1、噻嗪类利尿剂治疗高血压，特别适用于轻中度高血压病人，老年人单纯收缩期高血压、肥胖及高血压合并心力衰竭的患者。 2、根据有无伴随疾病决定是否应用氢氯噻嗪，有糖耐量降低或糖尿病，一般不宜应用氢氯噻嗪;伴有高尿酸血症或有痛风者也不宜应用氢氯噻嗪，否则病情恶化;肾功能不全，血肌酐大于290μmol,L者也不宜应用。 3.在高血压急症时，宜用短效利尿剂如速尿。高血压因往往终身治疗，常用长效利尿剂如吲达帕胺(indapmide)，副作用较少。氢氯噻嗪与钙拮抗剂或ACEI合用，可用小量，每日6.25-12.5mg,日。螺内酯(安体舒通，spironolactone)常用于高血压合并心力衰竭的病人，氨苯蝶啶(triamterene)利尿作用较弱很少单独使用。 4.其副作用与剂量相关，因此，剂量宜小。 5.病人不可过度限钠，也不可高钠摄入，一般中度限钠，每天5-8克即可。 6.适量补钾，每天1-3克，或合并使用保钾利尿剂。鼓励多吃富含钾的食物及水果，如芹菜，香蕉，桔汁等。综上所述，在高血压病长期治疗，利尿剂历经40余年的考验，目前仍被作为一线用药。但治疗中，应选择合适的病人，注意可能产生的副作用。 利尿剂的不良反应 通过其利尿和利钠作用减少循环血容量、并通过减少血管壁中钠离子的含量降低血管张力。利尿剂广泛用于心力衰竭和高血压的治疗，并在这些疾病的治疗中发挥着举足轻重的作用。由于对这一类药物不良反应认识的普及，通过合理的合并用药，大大减少了不良反应的发生。常见不良反应包括: (一)电解质紊乱(低钾、低钠、低氯、低钙、低镁): 是伴随着利尿剂的利尿作用的常见副作用，在大剂量、长疗程、应用襻利尿剂的情况下尤其容易发生，且低钾和低钠血症最常见。低钾血症可以引起乏力、心律失常、肠蠕动紊乱(甚至肠麻痹)、洋地黄过量;低钠血症引起倦怠、嗜睡、烦躁甚至昏迷; 低钙血症引起心律失常、肌肉痉挛、抽搐等;低镁血症引起心律失常。临床上通过下列避免或减少利尿剂引起的电解质紊乱。 1.补充电解质:为了避免电解质紊乱的发生，临床上最常用的方法是适当补充。口服或静脉补钾是最常采用的方法。为避免口服补钾药物对胃的刺激，常采用缓释钾口服。根据利尿的程度决定补钾的剂量，在补充过程中应注意复查电解质。在应用利尿剂时对其它的电解质并非常规补充，但在以下情况下必须予以补充:生化测定时发现存在低钠、低镁或低钙血症;洋地黄过量时一般常规补镁;出现身体某部位的肌肉抽搐考虑存在低钙血症时。 以往认为小剂量的噻嗪类利尿剂如氢氯噻嗪12.5mg、或吲哒帕胺2.5mg不会引起低钾血症，但实践证明，在老年、进食不佳时，同时少量补钾是明智的做法。 2.与保钾利尿剂或血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)合用:小剂量的噻嗪类利尿剂(12.5,25mg)与保钾利尿剂或ACEI合用时一般可以不要额外补钾，但由于个体差异较大，故在用药早期应注意复查血钾。相反，大剂量利尿剂尤其是襻利尿剂与上述药物合用时，应根据情况减少补钾的剂量，并注意复查电解质。 (二)体位性低血压或血压下降:利尿剂引起血压的变化常见于老年人、血容量不足、同时应用扩血管药物或大剂量静脉应用襻利尿剂的情况下。在心力衰竭患者应用利尿剂情况下加用ACEI时，为避免首剂低血压的发生，需要从小剂量开始，必要时在停用利尿剂1,2天后加用ACEI。 (三)血尿酸升高、痛风:是大剂量长期应用利尿剂的不良反应。在心力衰竭患者比较常见。应定期测定血尿酸水平，必要时加用降尿酸药物如别嘌呤醇。 (四)糖耐量减低:也是大剂量长期应用利尿剂的不良反应。应尽量减少用药剂量以避免之，对于剂量不能降低的患者，应注意适当减轻体重、增加活动量。 (五)脂质代谢紊乱:为大剂量长期应用利尿剂的不良反应。表现为甘油三酯和胆固醇升高，必要时采用调脂药物治疗。 (六)氮质血症:常见于药物引起循环血容量不足的情况下，如大剂量使用利尿剂、或与其它扩血管药物合用时。在心力衰竭患者，与利尿剂有关的氮质血症比较常见，治疗的方法包括适当减少利尿剂或ACEI的剂量，必要时适当扩容。 在现代高血压治疗中，利尿剂占有重要的地位。但在绝大多数情况下，均推荐采用小剂量的噻嗪类，主要是氢氯噻嗪6.25,25mg/d，在这种剂量下较少引起电解质紊乱，很少引起明显的代谢异常。襻利尿剂仅用于高血压伴肾功能不全的患者。 在心力衰竭治疗中，利尿剂是缓解患者症状的最有效药物之一。随着利尿剂作用的发挥，尿量的增加，应注意补充电解质，在静脉用药治疗急性心力衰竭时尤其应注意。对于慢性心力衰竭，常与ACEI合用，对重度心力衰竭患者，目前还推荐使用小剂量的安体舒通，因此，应注意复查血钾，根据情况适当补钾。