第11节 环孢菌素A

第11节 环孢菌素A 第十一节 环孢菌素A 环孢菌素A(cyclosporin A，CsA)•是一种由土壤真菌的代谢产物中提取的环形多肽抗生素。1977年开始动物实验，1978年应用于临床，1980年化学合成成功。起初曾用作抗真菌药，后发现本品为一选择性高、高效低毒的免疫抑制剂，在器官移植术后的抗排斥反应和多种自身免疫性疾病的治疗中，有着可喜的前景。它的出现，标志着新的第二代免疫抑制剂的诞生。 一、作用机理 环孢菌素A对细胞免疫和体液免疫有较高的选择性抑制作用。•主要抑制TH细胞的无性增殖，而对TS细胞不仅无损害作用，更可促进有利于TS细胞成熟的调节因子的合成。因此环孢菌素A选择性地抑制TH细胞，使TS•亚群在T细胞中的比例升高，同时伴有功能的提高。TS细胞具有抑制B细胞产生抗体和抑制其他淋巴细胞，如TE、TC、TH、NK等细胞的功能，故环孢菌素A也可抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-4的产生、释放及其受体的达、•抑制IFN的产生，从而对效应期的体液免疫反应和细胞免疫反应起抑制作用。但环孢菌素A对已形成的各种T细胞亚群、NK细胞和IFN无直接作用，•因此应在免疫应答的初期及早使用，才能获得良好的效果。和其他免疫抑制剂不同，本品不抑制造血，对吞噬细胞的功能也无影响，因此使用后不易继发感染。 二、临床药理 (一)吸收 本品的体内过程个体差异很大，油剂内服比肌肉注射吸收要好。口服单剂药物后约4小时血药浓度达高峰，其峰值各家报道不一，•高压液相层析测定的结果表明，其血清药物峰浓度为240,3300ng/ml，有效血清药物浓度为100,250ng/ml。口服环孢菌素A后的生物利用度从小于5,至89,不等，其值与移植器官种类、病人年龄、移植后时间、胃肠、肝胆功能和食物等因素有关，综合各类报道，环孢菌素A的生物利用度儿童比成人低，肝移植比肾移植低，移植前使用比移植后使用低，空腹服用比餐后服用低，肝胆疾患亦可降低其生物利用度。 (二)分布 环孢菌素A在体内有广泛的分布。在组织的分布中，肝组织含量最高，脑组织最少;血浆中为33,,47,(30,与血浆脂蛋白等蛋白质结合，•余呈游离状态)，淋巴细胞中为4,,9,，粒细胞中为5,,12,，红细胞中为41,,58,。儿童的表观分布容积为1.2L/kg。 (三)代谢 本品大部分经肝脏生物转化，生成约18种羟化和去甲基化的代谢产物。 (四)排泄 经同位素标记，口服环孢菌素A后96小时内约有6,原药从尿中排出，少于1,原药和44,的代谢物通过胆汁和粪便排出体外。•本品呈双相血药消除曲线，α相半衰期约2小时，β相半衰期约10,27小时，•半衰期与剂量无关。 (五)与其他药物的相互作用 胃复安、红霉素、交沙霉素与环孢菌素同服可减少环孢菌素A•的代谢和消除，并促进该药吸收，从而使其血药浓度升高;环孢菌素A•与两性霉素合用时，血清肌酐水平显著高于单用本品;与氨基糖甙类合用可加重肾脏毒性;速尿、消炎痛可增加本品诱发的肾毒性;而哌唑嗪及合成的PG等对本品的肾毒性有保护作用;与酮康唑、苯巴比妥、泼尼松等药合用，有可能提高本品的血药浓度;利福平可降低环孢菌素A的血药浓度;•而头孢他定(复达欣)与环孢菌素A可安全合用。 三、使用方法 (一) 软胶囊 每粒含环孢菌素A 25毫克、50毫克或100毫克，应在服用前才将胶囊从铝铂外壳取出，并可和水将整个胶囊吞服。 (二) 口服液 每毫升含环孢菌素A 100毫克，最好用桔子汁、苹果汁、或软饮料等其他饮料(葡萄柚汁除外)稀释后服用。 (三) 静脉输注浓缩液 每毫升含环孢菌素A 50毫克、聚氧乙烯蓖麻油650毫克及33•,容积的乙醇。环孢菌素A•静脉输注浓缩液因有引起过敏的危险，故仅用于不能口服的病人，静脉用药的推荐剂量为相应口服剂量的1/3，浓缩液可以生理盐水或5,葡萄糖溶液稀释至1:20,1:100，在2,6小时内缓慢静滴，浓缩液经稀释后48小时仍未使用则应弃之。 由于环孢菌素A的药动学参数个体差异很大及其肝、•肾等毒副作用，为使患儿的血药浓度维持在期望的治疗范围内，减少毒副作用的发生，用药期间应采用单克隆抗体放射免疫法或高压液相层析法，对环孢菌素A•的血浓度作常规监测，作为调整用药剂量的依据。 四、毒副作用 (一)肾脏毒性 表现为血清肌酐、尿素氮浓度呈剂量相关性和可逆性升高，严重者甚至出现少尿或无尿等急、慢性肾功能损害。为减少肾毒性的发生，应强调环孢菌素A的血药浓度监测，当高效液相层析法测得环孢菌素A的血浆浓度,300ng/ml(μg/L)或放射免疫法测得血浆浓度,250ng/ml时，•则很少发生肾毒性，但不应低于50ng/ml，否则影响疗效。高尿酸血症是环孢菌素A所致慢性肾毒性的最早期的临床表现，因此亦有人提出以测定血尿酸浓度作为调整环孢菌素A剂量的指标。环孢菌素A引起肾脏毒性的机理未明，急性、可逆性肾毒性者，可能是通过某种途径介导肾血液动力学改变而致肾血流量和肾小球滤过率下降;慢性、不可逆者，则可能是由于血管病变和在此基础上合并的血管痉挛致肾缺血的结果。用甘露醇利尿有一定效果。 (二)肝脏毒性 肝脏对环孢菌素A较肾脏更为敏感，22,的患儿在接受较大剂量环孢菌素A静脉滴注后即产生肝损害，94,的肝毒性发生在用药头3个月内，尤其在30天内。肝脏毒性表现为血清胆红素和肝酶可逆性地升高，其程度与剂量有关，若将环孢菌素A的血药浓度控制在100,400ng/ml的范围内，则较少发生。 (三)过敏反应 静脉输注溶液中含有聚氧乙基化蓖麻油可引起类过敏反应，表现为面部潮红、呼吸困难、呼吸窘迫、血压变化、心动过速等。因此，静脉给药仅用于不能口服的病人，输注过程中应严密观察，一旦发生过敏反应，则应立即停止输注，并采取相应的治疗措施。 (四)其他毒副作用 胃肠道反应表现为恶心、呕吐、腹泻、消化性溃疡等;皮肤反应可见多毛、瘙痒、皮疹、色素沉着、烧灼感等;神经系统反应有头痛、震颤、听觉缺失、耳鸣、精神错乱、昏睡、抑郁、抽搐等;水、电解质代谢紊乱表现为液体贮留、高血钾等;循环系统反应表现为高血压;血液系统反应有贫血、白细胞减少、血小板减少、淋巴瘤发生率增高等;此外，环孢菌素A对睾丸的毒性作用近年来亦引起重视，•因大剂量长期用药可引起睾丸形态及功能的异常，故其是否导致男性不育、后代畸形，是值得人们注意的问题，此外，尚可发生继发感染、齿龈增生、多毛等，其毒副作用的严重程度和持续时间，与用药剂量及血药浓度有关，用药时应定期检查血常规、血肌酐和血压。 五、环孢菌素A在儿科的临床应用 (一)骨髓移植(bone marrow transplantation) 环孢菌素A主要用于防治同种异基因骨髓移植(Allo-BMT)•后的移植物抗宿主病(GVHD)或诱导同基因或自身GVHD。GVHD是Allo-BMT的主要并发症之一，也是导致BMT失败的主要原因之一，随着环孢菌素A和甲氨喋呤的联合应用，GVHD的发生率已明显下降，程度也明显减轻。GVHD预防:环孢菌素A每日1,1.5mg/Kg，从-1天开始，24小时持续静脉滴注，胃肠道反应减轻时改为每日2次口服，6,8周后逐渐减量，一般6个月停药，病情较重或出 2现移植排斥者，可持续用药1年;甲氨喋呤(MTX)每次10mg/m，于+1、+3、+6、+11天静脉滴注。GVHD治疗方案:,?度者，加用泼尼松每日0.5,1mg/Kg口服，环孢菌素A暂缓减量，至GVHD症状消失后，二药开始同时减量;对于以上处理效果不好和?度GVHD者，加用甲基泼尼松每日2mg/Kg至症状明显减轻或消失后逐渐减量;对于慢性GVHD，可予泼尼松每日0.5,1mg/Kg，加用硫唑嘌呤，至症状消失后停用硫唑嘌呤，泼尼松逐渐减量。Allo-BMT后GVHD有抗白血病作用，而自体骨髓移植可能由于缺乏移植物抗白血病作用，复发率较高，因此近年有人应用环孢菌素A•诱导同基因或自身MBT使之发生GVHD，并证实其抗肿瘤作用令人满意，故认为环孢菌素A诱导同基因或自身MBT使之发生GVHD可能为降低ABMT的复发率，提高ABMT•的疗效提供一条新的途径。 (二)难治性肾病综合征(refractory nephrosis sysdrome) 环孢菌素A通过选择性抑制TH细胞产生淋巴因子，•以保证肾小球滤过膜的正常阴离子电荷屏障不受破坏，从而阻止蛋白漏出;环孢菌素A•还通过抑制前列腺素的合成，抑制多形核粒细胞介导的肾小球滤过膜损害;并可通过抑制B淋巴细胞和体液免疫等作用达到治疗效 2果。儿童患者初始治疗剂量为每日100,150mg/m或每日5,17mg/Kg，分2次口服，以后根据血药浓度监测和临床表现调整药量，使血药浓度维持在200,500ng/ml，•治疗维持时间为2,8个月。为防止和减少反跳的出现，停药或减量应缓慢进行，一般每4天减量25,，约2周完成。环孢菌素A•可在激素诱导缓解后使用，也可与小剂量激素同时应用或单独使用。其疗效与患儿的激素反应性及病理类型有一定的关系，对激素敏感或依赖的微小病变型肾病综合征患儿对环孢菌素A最敏感;对激素耐药的局灶节段性肾小球硬化则疗效较差;其他病理类型的患儿亦有不同程度的效果。故目前认为环孢菌素A•对激素无效或忌用激素或需依赖大剂量激素的难治性肾病综合征，是一种可取的治疗手段。对环孢菌素A治疗有反应者约有60,在减量或停药后复发，但与激素治疗比较，复发率较低。 有人提出应用环孢菌素A治疗难治性肾病综合征最好遵循以下原则:?剂量<每日6mg/kg;?血肌酐超过患者自身水平30,时，每日剂量应减少0.5,1mg/kg;?肾功能异常者，初治剂量<每日2.5mg/kg;?疗效不好者疗程不应超过3个月。详见第十二章第二节。 (三)重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia,SAA) 环孢菌素A治疗SAA的理论根据是该药可抑制T细胞克隆、封闭IL-2•受体、抑制T细胞产生干扰素，但不影响GM-CSF的生成，因此可以促进SAA患儿的骨髓恢复造血功能。环孢菌素A治疗SAA的剂量尚未统一，较大剂量为每日6,20mg/kg，小剂量为每日2.5,4mg/kg，Leonard等建议9•岁以下儿童因机体对药物代谢较快，需用每日15mg/kg。用药后见效时间不定，•通常服药后1,3个月见效，也有在用药后1,2周出血症状减轻，逐渐停止对输血的依赖，网织红细胞增加，随之血红蛋白、白细胞和血小板先后有不同程度上升。目前疗程长短尚未统一，一般不应小于3个月，•有人建议长期应用维持量，维持治疗可采取每周用药3日或每月用药10日，停药20•日的给药方法。环孢菌素A治疗SAA的疗效各家报道不一，其与患者的年龄、性别、病因、血细胞计数和输血次数无关，而与给药剂量、发病、病情轻重、药物在体内的代谢情况和机体对药物的敏感性有关。如与肾上腺皮质激素或抗胸腺细胞球蛋白合用则可明显提高疗效，减少毒性。详见第十一章第十五节。 (四)特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopinic purpura,ITP) Anagnon等用环孢菌素A治疗8例顽固性ITP。方法:每日10mg/kg，分2次口服，共用19,51日。结果:3例明显改善，1例缓解18个月，其余病例正在治疗中。 (五)类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis) Peqer等报道144例类风湿性关节炎患者给予环孢菌素A每日2.5mg/kg，分2次口服，以后逐渐增加剂量至每日3.8mg/kg，疗程为6个月，用药的第3个月开始显效，后3个月疗效逐渐增强，6个月后平均有效率达95,。 (六)其他 近年来有报道应用环孢菌素A治疗小儿多发性肌炎、•难治性皮肌炎、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血等疾病，取得一定疗效，但仅为个案报道，尚缺乏大组病例的对照研究，其机理也需进一步探讨。 (叶铁真) 第四章第十一节中英对照索引 4(11环孢菌素A(cyclosporin A，CsA) 4(11骨髓移植(bone marrow transplantation) 4(11难治性肾病综合征(refractory nephrosis sysdrome) 4(11重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia,SAA) 4(11特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopinic purpura,ITP) 4(11类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis) 第四章第十一节英中对照索引 4(11 cyclosporin A，CsA (环孢菌素A) 4(11 bone marrow transplantation (骨髓移植) 4(11 refractory nephrosis sysdrome (难治性肾病综合征) 4(11 severe aplastic anemia,SAA (重型再生障碍性贫血) 4(11 idiopathic thrombocytopinic purpura,ITP (特发性血小板减少性紫癜) 4(11 rheumatoid arthritis (类风湿性关节炎)