年产1000万瓶硒酵母口服液（100ml,0.5 mg，硒含量5μgml）生产工艺设计

年产1000万瓶硒酵母口服液（100ml,0.5 mg，硒含量5μgml）生产工艺设计 南华大学化学化工学院毕业设计 目 年产1000万瓶硒酵母口服液 )生(100ml,0.5 mg，硒含量5 μg/ml 产工艺设计 学院名称 化学化工学院 指导教师 职 称 教授 班 级 制药工程112班 学 号 学生姓名 2015年 5月31日 第1页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 年产1000万瓶硒酵母口服液(100ml,0.5 mg，硒含量5μg/ml) 生产工艺设计 摘要:硒酵母口服液是一种可以增加营养的制剂。体内的含硒酶和蛋白～有 保护细胞不受损害的作用。缺硒还有可能影响正常的生育功能。在平时饮食中很 容易忽略～故含硒的营养强化剂在生活中的需求越来越高。本着符合GMP要求、 可操作性的角度出发～设计有一般中小型制药厂所需具备的简单、经济、合理、 安全等优良性质。通过这次的毕业设计～使我们将课本上的理论知识运用到实际 设计中来～大大锻炼了我们的整体能力。 关键词:硒酵母 口服液 GMP 生产工艺 Annual output of 10 million bottles of oral selenium yeast (100ml, 0.5 mg, the selenium content of 5μg / ml) Production process design Abstract :Oral selenium yeast is a way to increase the nutritional formulation. Selenium-containing enzymes and proteins in vivo, to protect cells from damage effects. Selenium deficiency also may affect the normal reproductive function. In the usual diet it is very easy to overlook, so selenium nutritional supplements needs in life is increasing. In the GMP requirements, operational point of view, the design of most small and medium pharmaceutical required of simple good nature of economic, reasonable, and security. With this graduation project, so that the theory of knowledge into actual design to greatly exercise the students' ability. Key word :Selenium yeast Oral GMP Production Process 第2页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 目录 前言................................................................ 1 第一章 指导思想和设计原则......................................... 7 1.1 指导思想 ................................................... 7 1.2 设计原则 ................................................... 8 1.2.1 工艺流程.............................................. 8 1.2.2 设备选型.............................................. 8 1.2.3 车间的布置............................................ 8 1.2.4 空调净化系统.......................................... 9 9 1.2.5 基本原则.............................................. 第二章 工艺设计................................................... 9 2.1 工艺流程 ................................................... 9 2.1.1 工艺流程设计的程序.................................... 9 2.1.2 工艺流程设计的原则................................... 10 2.2 口服液生产的GMP要求 ..................................... 10 2.3 硒酵母口服液的生产工艺流程及洁净等级要求 ................. 11 2.4 纯化水的制备 ............................................. 12 2.5 口服液的容器及处理方法 ................................... 13 2.5.1 口服液容器........................................... 13 2.5.2 管制口服液瓶的质量要求............................... 13 2.5.3 管制口服液瓶的质量检查方法........................... 13 2.5.4 管制口服液瓶的洗涤................................... 13 2.5.5 管制口服液瓶的干燥灭菌............................... 13 第三章 物料衡算.................................................... 14 3.1 生产能力计算 ............................................... 14 3.2 物料衡算 ................................................... 15 3.2.1硒酵母口服液生成量的计算 .............................. 15 3.2.2配制过程的物料平衡表 .................................. 18 第3页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 3.3 物料流程图 ................................................. 18 第四章 设备选型................................................... 19 4.1 配液罐的计算 ............................................... 19 4.2 相关的计算 ................................................. 20 4.2.1材料选择 .............................................. 20 4.2.2参数确定 .............................................. 21 23 4.3 零部件的选择 ............................................... 4.3.1 容器法兰.............................................. 23 4.3.2 入孔.................................................. 23 4.3.3 支座的选择............................................ 23 4.3.4 搅拌器选形............................................ 24 4.3.5 搅拌器的转速.......................................... 24 4.3.6 搅拌轴的直径计算...................................... 25 4.4配液罐参数表................................................ 25 4.5口服液生产其它设备陈列...................................... 26 26 4.5.1不锈钢卧式储罐 ........................................ 4.5.2纯水机 ................................................ 26 4.5.3 钛棒过滤器............................................ 26 4.5.4洗瓶机 ................................................ 27 4.5.5口服液瓶干燥灭菌机 .................................... 27 4.5.6口服液灌封机 .......................................... 27 4.5.7口服液成品灭菌设备 .................................... 28 4.5.8多功能擦瓶机 .......................................... 28 4.5.9 灯检机................................................ 28 4.5.10帖标机 ............................................... 29 4.5.11卫生级离心泵 ......................................... 29 4.5.12设备一览表 ........................................... 29 第五章 车间设计................................................... 31 5.1 车间布置概述 ............................................... 31 第4页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 5.2 车间总体布置 ............................................... 31 31 5.2.1 厂房组成形式.......................................... 5.2.2 厂房的层数及高度...................................... 32 5.2.3 厂房平面.............................................. 32 5.3 车间平面布置 ............................................... 32 5.4 制药洁净车间要求 ........................................... 32 33 5.5 车间布置方法、步骤及成果 ...................................第六章 生产车间空调净化系统的设计.................................. 35 6.1净化系统概述................................................ 35 6.2设计参数.................................................... 35 6.3净化系统设计................................................ 36 结束语............................................................. 38 参考文献........................................................... 39 谢 辞.............................................................. 40 前 言 [1]硒酵母口服液的主要成分是硒酵母，是一种矿物质类增加营养的制剂。具 有抗氧化作用、能维持正常的免疫功能的作用、预防肿瘤、预防艾滋和预防大骨 节病和预防克山病的作用。硒酵母口服液的设计是在各个药物制剂的生产工艺设 计的基础上进行的总体整合改造。包括:生产流程，物料衡算，机械设备的选择， 车间设计等几个方面。通过这次设计，使得硒酵母口服液的生产工艺更加流畅、 和严谨，使硒酵母口服液更好的投入生产。 1、 口服液概述 口服液是单独剂量包装的口服液体制剂，是将药材用合适的溶剂用恰当的 方法生产的或将有用的物质溶于合适的溶剂制成的单剂量包装的口服制剂。口服 [2]液吸收了中药注射剂的优点的新剂型。口服液刚开始出现时是以保健品为主， 第5页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 例如太太口服液;最近，很多对疾病有治疗作用的口服液在市场上大量涌现，例 [3]如心脑舒口服液、雪源康口服液等。口服液具有很多优点:有效成分易吸收、服用较为方便、药物成分稳定、容易保存等，所以在近些年里，很多其他制剂改造成口服液制剂，使它成为近几十年中药物制剂中发展相对较快的一种制剂。随着我国医药生产行业的发展和我国经济的快速发展，口服液行业也有很大进步和发展，在生产和市场上都有一定的突破。据统计预测，我国在口服液这个行业上的规模将大幅提升。 2、 硒酵母口服液 硒酵母口服液使保健类的口服液制剂，是一种补充人体微量元素硒的药物。WHO提出，硒是人体八种必需微量元素之一，这个认识是上个世纪后半段营养 [4]学上的非常重要的发现。 硒酵母口服液主要成分为硒酵母，为乳白色或淡黄色混悬液，味甜。 (1)药理作用 [5]硒是人体必需的微量元素，适量摄入硒能够提高体内硒水平。健康成人的体内硒含量应是3-20mg。硒可使体内谷胱甘肽过氧化酶(GSH-PX)活性增加，由于GSH-PX在体内有保护细胞膜完整性、消除活性氧自由基、增强体内免疫功能 [6]等作用，所以可以起到防治病的作用。本品口服给药的LD50大于5g/kg体重。 (2)药代动力学 硒在人体内经胃肠、呼吸道粘膜和皮肤吸收，硒酸盐、硒代蛋氨酸中硒的吸收优于亚硒酸钠，吸收率分别为92-94%，75-97%和48-60%，硒吸收后通过血浆运载，主要由血浆中的蛋白等运送到全身各组织，人类不存在硒的吸收的平衡机 [7]制，故安全范围较窄。 (3)适应症 补硒药，适用于低硒人群，减少肿瘤和癌症的发病率和死亡率。 (4)不良反应 长期过量服用会导致人体中毒，症状有脱落头发、指甲变形，严重的可导致死亡。 (5)禁忌 对本品过敏的不能服用，过敏体质的慎重服用; 第6页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 本品性状发生改变时不能使用; 请将本品放在儿童不能碰到的地方; 儿童服用必须在成人监护下和医师指导下使用; 如正在服用其他药物，使用本品前请详细咨询医师或药师。 第一章 指导思想和设计原则 1.1 指导思想 富硒酵母相关制剂在国外已经实现工业化生产，而且进入了一个非常有用 [8]阶段。在很多市场上可以买到有关富硒酵母的一些制剂，在我国虽然有多家大学和科研机构对硒酵母进行研究和开发，但一直没有形成非常实用的大规模生产，而且制剂非常单一。我国广东的一家生物研发中心的科研人员在长年累月的探索下，开发出的有关硒酵母的产品能与国外同类产品相媲美，如今早已实现工业化大生产。 年产1000万瓶硒酵母口服液生产工艺设计来源于工业生产的实际需要。通过这次设计可以让我们掌握一定的工艺设计方法，并且了解工业设计的一般所需程序。更重要的是让我们深刻认识到理论计算和实际生产中的差别，尤其让我们认识了了解了硒酵母口服液的生产工艺流程和其所用到的化工设备和它广阔的市场前景。硒酵母口服液的而生产工艺还不算特别成熟，对于制药工程专业的毕 第7页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 业生来说是一个比较合适的题目。做好本次设计，能够为将来我们在本行业的而发展有重要的意义。 1.2 设计原则 1.2.1 工艺流程 工艺流程设计是整个设计过程中最基础也是最至关重要的一步，其它步骤基本上都是在此基础上进行的，并且必须严格遵循工艺流程设计的基本要求不得违背。工艺流程设计是否合理直接显示了整个设计的可行性，因此要求设计者在此过程中多加考虑。 1.2.2 设备选型 在制剂生产中，设备是进行实际生产的载体，设备选型必须满足GMP要求、工艺需要、卫生安全的要求。据GMP要求，该产品制剂所需设备应满足以下几方面要求: ?洁净室内应具有防尘、防微生物污染设备; ?所选设备容量要与生产量相匹配; ?药品不得与直接接触的设备发生物理化学反应，且所用的清洗液等不得对药品或设备造成污染; [9]?设备的选择要便于检修清理且充分合理的利用车间面积。 1.2.3 车间的布置 根据GMP要求，要做到: ?车间建筑设备用地要合理; ?增强保护措施; ?本车间和其他各个车间单位要联系方便，位置和谐，并且不相互干扰;做到人流、物流协调;工艺流程协调;洁净级别协调; ?厂房要有足够的面积和空间，厂房应方便清洗和维护; 第8页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 [10]?车间要满足采光、通风等条件，并能根据需要可增局部通风。 1.2.4 空调净化系统 由于药品的特殊性，为确保其用药的安全其生产要求比其他商品更为严格，此目的主要是通过空调净化系统来实现。空调净化系统主要以生产需要的洁净区的分区为依据来进行经济合理的设计。 1.2.5 基本原则 遵循各专业、各方面的设计原则，如工艺路线的选择，设备的选型和材质选用，自控水平等原则。总的设计原则是严格执行国家有关规范和规定，以国家药品监督管理局《药品生产质量管理规范》的各项规范和要求，使制剂生产合理性、 [11]安全性、经济性、环保性、方便易用。 第二章 工艺设计 2.1 工艺流程 工艺流程设计是工程设计中至关重要且最基础的一步，好比大树的根部，而设计的其它项目就好比树的枝干，只有在根稳固的基础上才能开枝散叶更好的存活。车间设计的目的便是生产出更优质的产品，使企业能够以最少的成本达到更大的利益。要达到这一目的的主要核心部分便是产品生产的工艺流程，如果没有一个合理的、先进的工艺流程，再好的原料、设备和管理都无法真正达到这一目的，可见工艺流程设计的重要地位。 2.1.1 工艺流程设计的程序 对生产方法及工艺流程做工程评估并改进 绘制工艺流程示意图 第9页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 绘制物料流程图 绘制带控制点的工艺流程图 2.1.2 工艺流程设计的原则 1.保证产品各方面的质量符合用药; 2.尽量使用成熟、先进的生产工艺和生产设备; 3.满足药品生产质量管理规范的要求; 4.注意节能，尽量压缩―三废‖的排放量，并且要有全面的有效的三废治理的相关措施。尽可能对其进行回收和利用，最好实现零排放，从源头上抓起; 5.具备开车、停车条件，容易控制，生产过程应该尽量采用机械化和自动化，减少人员的需求，降低生产成本，提高生产效率; 6.工艺流程应设计得具有柔韧性，使其在不同的条件下也能够保持正常的生产能力。例如进料组成、药品质量要求的改变工艺仍能正常生产，减少车间硬件改造的成本; 7.具有优良的经济效益，使项目或工厂能正常的运行下去; [12]8.所有一切任务的基本要求必须确保安全生产，保证人身和设备的安全。 2.2 口服液生产的GMP要求 (1)口服液的产品质量，生产过程中对口服液的污染，生产区域必须满足国家规定的环境要求。 (2)生产区域以车间空气洁净度为控制的主体对象，同时对其各个方面的 [13]因素做出严格的规定，并且要对其进行检验以符合GMP要求。 根据GMP和《药品生产质量管理规范实施指南》对口服液制剂列入非无菌药品类，对其生产环境要求是: 第10页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 非最终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为10万级; 最终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为30万级。 2.3 硒酵母口服液的生产工艺流程及洁净等级要求 原辅料 自来水 离子交换称量 配液 纯化水 过滤 半成品检测 、清洁 玻璃瓶脱包灌装、轧盖 干燥灭菌、理 瓶 第11页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 灭菌 灯检 贴签、包装 外包装材料 十万级洁净区 入库 其他区域为三十万级洁净区 图2.1 硒酵母口服液的生产工艺流程及对环境的洁净等级要求 Oral selenium yeast production process and the environmental cleanliness level requirements 2.4 纯化水的制备 纯化水为原水经蒸馏、离子交换、反渗透法等方法所制得的，没有添加其他东西。原水一般是指自来水，原水处理方法主要有离子交换法、电渗析法。其流程主要为预处理+离子交换法，或者预处理+电渗析+离子交换法。 1、原水预处理 (1)多介质过滤器 过滤器中大多填充石英砂、陶瓷、丙纶绕线管等多种介质。 (2)活性炭过滤器 活性炭过滤器具有极强的物理吸附能力，能过有效吸附水中的杂志，特别是有机物和微生物。 (3) 精密过滤器 精密过滤器的作用在于截留一切粒径大于5um的物质。 2、离子交换法 通过离子交换树脂将水中溶解的盐类、矿物质及溶解性气体等去除。 3、电渗析法 根据在电场作用下，阴阳离子定向移动以及离子交换膜对离子的选择透过作 [14]用，达到使水纯化。 第12页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 2.5 口服液的容器及处理方法 2.5.1 口服液容器 [15]口服液的容器一般是指管制口服液瓶。 2.5.2 管制口服液瓶的质量要求 1、所有玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况; 2、应具有低的膨胀系数和优良的耐热性; 3、要有足够的机械强度，抗张强度，耐冲击强度; 4、应具有高度的化学稳定性，不改变溶液的PH值，不易被注射液所侵蚀。 2.5.3 管制口服液瓶的质量检查方法 表2.1口服液瓶的质检方法 物理方面 化学方面 耐酸性 外观、规格 耐碱性 清洁度 中性检查 耐压情况 2.5.4 管制口服液瓶的洗涤 口服液瓶的洗涤是制剂生产中必不可少的步骤，经过这个步骤，口服液瓶的清洁度应达到标准，才能使硒酵母口服液成品达到GMP规范。 2.5.5 管制口服液瓶的干燥灭菌 口服液瓶干燥灭菌的过程是尤为重要的。根据以往其他口服液制剂的生产规程，通常保持250摄氏度的温度下，灭菌五分钟则可达到一百毫升硒酵母口服液的生产要求。同时使其在经济上以及操作上符合硒酵母口服液的工艺及GMP 第13页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 要求。 第三章 物料衡算 在一个制剂车间生产工艺的设计中，物料衡算是必不可少的。一般在工艺流程图确定下来之后，应该进行物料衡算。在工艺设计中，物料衡算可以很明确的看到整个生产过程中物料的投放以及损失。从物料衡算的结果也可以看出整个工艺设计是否合理。物料衡算的结果也是进行车间设计后续工作中的设备选型、车间布置和管道布置等的可靠依据。 3.1 生产能力计算 依据本次毕业设计的任务要求， 开工因子= 生产装置每年开工时间/年自然时间。考虑到设备的检查修理以及开关设备等情况。开工因子通常取为 0.9,0.95 ，一年365天， 除掉每个季度保养、每个月份保养、检查修理、员工假期等一共算65天，则一年工作日为:365-65 =300天。每年生产1000万瓶100ml硒酵母口服液，全年生产时间为300天，每天工作8小时，总共2400小时，剩余时间为大修、中修、休息时间，则每小时的生产能力为: 10000000?2400=4167瓶/小时 第14页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 每瓶规格为100ml，则每小时生产口服液的体积为: 100ml×4167=416700ml=416.7L 则每天生产口服液体积为: 416.7L×8=3333.6L 3.2 物料衡算 质量守恒定律是―进入一个系统的全部物质一定等于离开这个系统的全部物质，加上其中损失物质和系统中积累物质量。‖根据这个定律，对研究系统作物料衡算，它的表达为: ?G=?G+ ?G+?G 进出损积 式子中: ?G— 输入物料量总和; 进 ?G— 离开物料量总和; 出 ?G— 总的损失量; 损 [16]?G— 系统中积累量。 积 3.2.1硒酵母口服液生成量的计算 硒酵母口服液物质成分由硒酵母，纯化水和苯甲酸钠组成。 本次制口服液的规格为: 100ml每瓶，含硒量为0.5mg， 硒含量为5ug/ml， 苯甲酸钠含量为0.1mg/ml。 表3.1 主要物料参数 口服液生产配液过程损失计为0.5%，过滤器的转化率为99.5%，灌装过程 物质名称 含量 密度 [17] 富硒酵母粉 硒含量为2500mg/kg—— 3—— 1g/cm 纯水 苯甲酸钠含量为99.5% —— 苯甲酸钠粉 第15页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 中损失计为0.5%。 一天生产口服液中所需的硒的量为: 3333.6×1000?100×0.5,16668mg 灌装过程前硒的量为: 16668?99.5%,16751.76mg 灌装损失硒酵母粉的量为: (16751.76-16668) ?2500×1000,33.5mg 过滤程序前硒的量为: 16751.76?99.5%,16835.94mg 过滤过程损失硒酵母粉的量为: (16835.94-16751.76) ?2500×1000,33.7mg 配液过程有0.5%的损失，则配液前硒的量为: 16835.94?99.5%,16920.55mg 配液程序损失硒酵母粉的量为: (16920.55-16835.94)?2500×1000,33.9g 根据富硒酵母粉中硒的含量，则一天生产所需富硒酵母粉的量为: 16920.55?2500,6.8kg 一天生产口服液需要的苯甲酸钠的量为: 3333.6×1000×0.1,333360mg 灌装过程前苯甲酸钠的量为: 333360?99.5%,335035.18mg 灌装过程损失的苯甲酸钠的量为: 333360-335035.18,1675.18mg 折合为苯甲酸钠粉的量为: 1675.18?99.5%,1683.60mg,1.69g 过滤程序前苯甲酸钠的量为: 335035.18?99.5%,336718.78mg 过滤时损失的苯甲酸钠的量为: 336718.78-335035.18,1683.6mg 第16页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 相当于苯甲酸钠粉的量为: 1683.6?99.5%,1692.10mg,1.70g 配液过程有0.5%的损失，则配液前苯甲酸钠的量为: 336718.78?99.5%,338410.84mg 配液时苯甲酸钠损失为: 338410.84-336718.78,1692.10mg 相当于苯甲酸钠粉的量为: 1692.10?99.5%,1701mg,1.71g 根据苯甲酸钠粉中的苯甲酸的含量，可算出每天生产所需要的苯甲酸钠粉的量为: 338410.84?99.5%,340111.40mg,340.12g 一天所生产口服液纯化水用水理论需求量为3333.6L，管路设备利用率为98%，则实际口服液纯化水需求量为: 3333.6?98%=3401.64L 原则上洗瓶需口服液纯化水用水量的0.5倍，则洗瓶所用纯化水为: 3401.64L×0.5,1700.82L。 故一天一共所需纯化水的量为: 3401.64L，1700.82L,5102.46L。 表3.2 生产中物料损失量的计算结果表(每天) 生产过程 物料 损失量(g) 富硒酵母粉 33.9g 配液 苯甲酸钠粉 1.71g 富硒酵母粉 33.7g 过滤 苯甲酸钠粉 1.70g 富硒酵母粉 33.5g 灌装 苯甲酸钠粉 1.69g 第17页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 总计 106.2g 3.2.2配制过程的物料平衡表 表3.3 物料平衡表(一天) 物料名称 质量组成 质量(g) 2500mg/kg 6800 硒酵母粉 3 3401640 1g/cm输入 纯化水 340.12g 苯甲酸钠粉 纯度为99.5% 3408780.12 合计 物料名称 质量组成 质量(g) 硒酵母6667.2g 3340600.56 硒酵母口服液 水3333600g 苯甲酸钠333.36g 输出 硒酵母132.8g 68179.56 损失液 水68040g 苯甲酸钠6.76g 3408780.12 合计 3.3 物料流程图 原辅料 纯化水口服液瓶 6.8kg，340.12g 1700.82kg 3401.64kg 损耗23.5kg 配液 3385.28kg 33334瓶 损耗22.6kg 过滤 第18页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 3362.68kg 洗瓶水 33334瓶 损耗21.68 1700.82kg 灌封洗瓶、灭菌、理 瓶 33334瓶 灭菌检漏灯检贴标 33334瓶 包装入库 图3.1 硒酵母口服液车间生产一天的物料流程图 Material flow diagram oral selenium yeast production day workshop 第四章 设备选型 4.1 配液罐的计算 硒酵母口服液用到了浓配罐和稀配罐(即两种大小的反应釜) 浓配V = 3401.64x 0.2 = 680.33 L 1 稀配V = 3401.64x 0.8 =2721.31 L 2 经过多方面的因素考虑，本次设计选择 圆柱形筒体 和 椭圆形封头。 以一天的计算为硒酵母口服液基准。计算加进配液罐物料的总体积、主要进水、除此之外的物质忽略不计;加入物料后体积的变化不大，其中纯化水为主要成分。 表4.1 纯化水中主要成分的质量、体积 33物质 质量(kg) 密度(kg/m) 体积(m) 纯化水 3401.64 1000 3.402 第19页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 3根据物料衡算可知:纯化水体积V=3.402m 涉及考虑到装料系数，又因该过程无急剧沸腾，没有气体产生，所以装料系数取0.8 3即设备容积V=V /η=3.402/0.8=4.25 m P 3取单台反应器有效容积 V=3m，则需反应器N=4.24/3=1.42 N取2，生RSP 产后备系数δ=2/1.42=1.41 本次配液过程，是固——液混合，依据 《化工设备设计基础》 的H/D11值 大致如: 表4.2 几种配液罐的H/D值 11 品种 釜内物料类型 H/D值 11 液-固相或液-液相物类 1—1.3 一般配液罐 气-液相物料 1-2 发酵釜类 1.7-2.5 4，V4，333π，1π，1D==? 1.42 m 1 圆整，得D= 1.42 m= 1450 mm，高度H=1.2D=1.9m，封头高度1 H=0.25D=0.4m，反应釜圆筒体高度H=0.7D?1m 12 4.2 相关的计算 4.2.1材料选择 选用Q235—A(即A3钢)为夹套材料，釜体内筒工作压力0.3 Mpa，夹套内工作压力0.3 Mpa，则夹套筒体和夹套封头为承受0.3 Mpa内压，而内筒的筒 体和下封头为既0.2 Mpa内压，同时又承受0.3 Mpa外压，其最恶劣的工作条件 第20页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 [18]为:停止操作时，内筒无压而夹套仍又蒸汽压力，此时内筒承受0.3 Mpa，查手册得Q235—A设计温度为常温下的许用应力 [σ]t=113MPa，选取夹套设计压力P=0.3 MPa，从安全考虑，夹套上所有焊缝均取焊缝系数υ=0.60，取壁厚附加 [19]量中的钢板厚度负偏差c1=0.8mm，单面腐蚀取腐蚀裕量c2=1.2mm。 4.2.2参数确定 夹套壁厚计算 tδ = PD /(2[σ]?υ,P)+ C d2 = 1.1 x 0.3 x 1450 / (2 x 113 x 0.6 - 1.1 x 0.3 ) + 2 = 5.54 mm c = 0.8 ， c = 1.2 12 标准椭圆型夹套封头的壁厚为: tδ = PD /(2[σ]?υ,0.5P)+ C d2 0.5 x 1.1 x 0.3 ) + 2 = 5.78 mm = 1.1 x 0.3 x 1550/( 2 x 113 x 0.6 - 查阅封头标准 ，圆整到钢板的规格厚度 ，所选取夹套的筒体和封头的壁厚均为: δ = 8 mm d 内筒的材料和壁厚度的计算: 承受 0.2 MPa 内压时的筒体的厚度为: tδ = PD /(2[σ]?υ,P)+ C d2 = 1.1 x 0.2 x 1450/(2 x 113 x 0.85 - 1.1 x 0.2 ) + 2 = 3.66 mm 内筒筒体按照承受0.3 MPa 外压的设计，而且受到双面腐蚀作用，初次选择筒体的壁厚应为: δn = 8 mm 取 c = 0.6 mm，c = 2 mm 12 筒体有效壁厚 δe = δn,C =8,2.6 = 5.4 mm 因为夹套的顶部距容器的法兰的实际距离定为 150 mm ，所以内筒体需承 第21页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 受外压部分的高度为 H-150 ，由此可以决定 L/D，D/δe这些数据: 00 D,D，2,,1450，2，8,1466mm0in D/δe = 1466/5.4 = 272 mm 0 内筒会的受外压作用。其计算长度L应为被夹套包围的筒体的部分家凸型的 封头高的 1/3，故 L ? H – 150 + h2 + h1 / 3 = 1450 – 150 + 25 + 1/3×400? 1433 mm ,1L/D = 1433 / 1466 0 D/δe = 272和 L / D = 1 00 -4查得系数 A = 2.6×10，系数 B = 36 MPa. 筒体的许用外压为 [P] = B/(D/δe )= 36 / 272 = 0.132 MPa ,0.3 Mpa 0 厚度8 mm，不满足条件。 ,,10mm,,,,C,C,10,0.8,2,7.2mmnen12设 ， DL14700,1,,204D,7.20e ,42.9，10查A=，B=41 [P] =B/(D/δe)= 41/204 = 0.20 MPa ,0.3 MPa 0 厚度10 mm，不满足条件。 ,,12mm,,,,C,C,12,3,9mmnen12设 ， D14740,,164,9e ,35.6，10查的A=，B=72 [P]=B/(D/δe)=72/164=0.44Mpa,0.3 MPa 0 由于筒体在可能承受内压的同时还有可能承受外压。故筒体的厚度应该选取 两者之间最大的值，即筒体厚度取 12 mm 。 内筒封头的厚度的计算: 承受0.2 MPa内压 ，1450δd=PD2,(2[σ]t?υ,P)+C=1.1×0.2,(2×113×0.85,1.1)+2 =3.66mm ，0.2 ,12,3,9mm,,12mm,dd承受0.3MPa外压，设，则 第22页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 0.1250.125，9,4A,,,8.48，10 D0.9，147400.9,e 查图得B = 95 [P]= B/0.9(D/δe)= 0.65 ,0.3 MPa 0 4.3零部件的选择 4.3.1 容器法兰 根据筒体内的操作的压力，温度和筒体直径，查表初选甲型平焊法兰(JB/T4702-2000) 。法兰材料 AM，再查甲型平焊法兰尺寸表，32个 M203 的螺柱，公称压力 PN = 0.25 MPa 的AM甲型平焊法兰在25?时的允许工作压3 [20]力为0.32 MPa , 0.3 MPa，所选的这个型号的法兰在各方面都合适。 4.3.2 入孔 选用JB80-79带视镜入孔，公称直径D125采用I类材料，A型密封面。 n 4.3.3 支座的选择 配液罐选用 A 型悬挂式支座。 筒体: ,6，，D，,H,,,3.14，(1450，12)，1450，12，7.8，10,623.05Kgm,innM1 π 封头: m,269.2，2,538.4kg2 夹套壳体: 第23页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 ,6m,3.14，(1550，8)，900，8，7.8，10,274.74kg3 夹套封头: m,178.4kg4 电动机和减速机总重量大概是450 kg。 搅拌设备大概重 60 kg 。 筒体法兰大概重 150 kg。 保温层约 200 kg。 手孔和其他的接管附件设备约重 100 kg。 m5 = 450 + 60 + 150 + 200 + 100 = 960 kg 料液质量 m,V,,,3，1000,3000kg6P m,m，m，m，m，m，m,623.05，538.4，274.74，178.4，960，3000123456 ,5575kg 即总重力 Q?60kN 配液罐应安装四个支座，但实际上按3个支座的承载重量计算，查表，选用承载能力为 20kN 的支座。 4.3.4 搅拌器选形 因为料液是固体悬浮，搅拌主要是使反应的物料充分混合，选择桨式搅拌器， 3D14其直径D约取反应釜内径的1/4,3/4，D = 1/4 D, = 363 mm 1~1088mmD,，取D =800mm。 ,0.35~0.8Di 4.3.5 搅拌器的转速 所选设备为国标设备，根据所选反应釜型号查资料得 n = 80 r/ min 第24页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 4.3.6 搅拌轴的直径计算 考虑到温度以及腐蚀的影响，搅拌轴的材料选则不锈钢 Cr18Ni9Ti的这个型号较为适合。 圆钢冷拉 ， GB905-82 ，直径通常在 8,250mm ，查表得知其 [τ]=15,25MPa 。搅拌器应该考虑到其摩擦因素，因为摩檫损耗功率不大，所以直接用电动机 (YB-5.5) 功率来计算轴径:N=5.5kw ，N电为电动机的电 功率, n=90 ,[τ] = 15 MPa 。 K 1/3搅拌轴直径 d ? 147×(N/ n) = 59.6 mm 。考虑到需要开链键、钻孔这些电 改造的可能。轴径要适当的增大。因为要选用标准机械密封件，并且要求和减速机轴径保持一致，即搅拌轴直径应为 95 mm。 4.4配液罐参数表 由所得结果及查找的相关数据，得出该设计的反应釜参数，具体数据如下表4.3所示。 表4.3 配液罐参数 项目参数 公称容积VN/L 3000 系列D/mm S 1600 容积系数0.89 2夹套换热面积/m 9.3 介质温度s 釜体材质Q235-A 搅拌轴公称直径d/mm 95 电动机功率/KW 5.5 或系列(同步转速电动机型式YYB 1500r/min) 搅拌轴样式桨式 搅拌轴公称转速r/min 80 反应釜高度m 1.9 封头高度m 0.4 第25页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 反应釜圆筒体高度m 1 质量kg 3668 4.5口服液生产其它设备陈列 4.5.1不锈钢卧式储罐 表4.4 主要参数 3 容积 3 m外形尺寸(mm) 1300 x 500 重量(kg) 100 材质 不锈钢 4.5.2纯水机 纯化水的制备设备: JYR 系列 工作原则:通常是由预处理、反渗透和离子交换三个程序构成，对盐的含量在 100-1000mg/l 范围里面的水，进行纯水的制备。 主要技术参数: 纯水产量:0.5,2 T/H 工作电压:150-350V 工作电流:1-15A 主要材质:不锈钢 外形尺寸:(600-1400)mm×600mm×1600mm 配套电机:2.2-15kw 4.5.3 钛棒过滤器 规格型号TL-19 主要技术参数: 过滤精度范围4-50um 过滤效率95—99.9% 第26页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 工作压力0.4Mpa 工作温度<230?流量5T/h 钛棒规格:Φ60×300 外形尺寸Φ400×900 重量(kg):70 4.5.4洗瓶机 型号: CXB20汽洗机 长沙市岳麓区正新制药机械厂配件厂 主要技术参数: 容量规格:20-1000ml 洗瓶能力:20-80瓶/h 外形尺寸:3100mm×2020mm×1510mm 4.5.5口服液瓶干燥灭菌机 型号: GMS900隧道式层流灭菌干燥机 上海华东制药机械有限公司 主要技术参数: 适用瓶子规格:2-500ml 灭菌温度:350? 灭菌时间:，5-7min 生产能力:30000-40000瓶/h 外形尺寸:8000mm×1850mm×1900mm 4.5.6口服液灌封机 型号: DTGXS 型高速灌装旋(轧)盖机 上海戴服特包装机械有限公司 第27页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 主要技术参数: 使用规格:10-500ml 生产能力:80-120瓶/min 灌装精度:??1% 外形尺寸:3000mm×1100mm×1700mm 4.5.7口服液成品灭菌设备 型号: KMY-2000系列微波液体灭菌机 温州市康牌制药机械有限公司 主要技术参数: 微波功率:24KW 生产能力:240-480kg/h 外形尺寸:200mm×110mm×170mm 4.5.8多功能擦瓶机 擦瓶机将灌封好的，已经灭菌的口服液瓶的表面的脏污搽干净，以及搽干净残留在瓶上的水分，为了方便瓶子表面贴签。 工作原理及结构特点:通过机械传动，自动进瓶、擦瓶、出瓶的动作。其速度可调，加热温度可控，擦瓶材料更换方便。 型号规格:DC-I 主要技术参数: 生产能力(支,h):30000,100000 安瓿规格(mL):1,20 外形尺寸(mm):1400×500×1400 配套电机(kW):1 重 量(kg):80 主要材质:不锈钢 4.5.9 灯检机 型号规格 BDJ-I 主要用途 适用于制药、酒类、饮料等行业对这些产品的检验。 第28页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 主要技术参数: 生产能力: 30,100瓶/分 适用规格:瓶径32-100mm 净重: 500 Kg 电容量: 1.5KW 380V 50Hz 外形尺寸(mm): 6000×1000×1500 4.5.10帖标机 型号: LTB 立式不干胶贴标机 中南制药机械厂 主要参数: 适用规格: Φ28-50nm H40-80mm 生产能力: 80-200瓶/min 功率:0.3kw 电压:220v 50-60HZ 重量:125kg 外形尺寸:1300mm×850mm×1400mm 4.5.11卫生级离心泵 用于输送清水、溶液和料液(内含少量固形颗粒或悬浮物的液体) 规格型号QZ-5-24 生产能力:5T/h 配套电机:1.5kw 重量(kg):35 外形尺寸(mm):240×350 材质:304 4.5.12设备一览表 具体选用的设备型号列在设备一览表 4.4 中。 [21] 表4.5 设备一览表 单机生产能 设备 型号规格 功率KW 数量 外形尺寸m 力 第29页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 3卧式贮罐 1.5m 2 1.3×0.5 (600-1400)mm×6纯水制取装置 JYR 0.5,2 t/h 2.2,15 1 00mm×1600mm 卫生级离心泵 QZ-5-24 5 T/H 2 0.24×0.35 钛棒脱碳过滤 TL-19 5T/h 1 Φ400×900mm 器 3100mm×2020m 汽洗机 CXB20 20-80瓶/h 1 m×1510mm 隧道式层流灭30000-408000mm×1850m GMS900 1 菌干燥机 000瓶/h m×1900mm 口服液灌封机 DTGXS 80,120瓶/分 11 1 3×1.1×1.7 系列微波液体200mm×110mm×240-480kg/h 24KW KMY-2000 1 灭菌机 170mm 30000, 多功能擦瓶机 DC-I 1 1 1.4×0.5×1.4 100000支,h 灯检机 BDJ-I 30,100瓶/分 1.5 1 6×1×1.5 LTB立式不干 贴标机 80,200瓶/分 0.3 1 1.3×0.85×1.4 胶贴标机 3m反应釜 3 3 第30页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 第五章 车间设计 5.1 车间布置概述 车间设计是合理安排设备、辅助设施及配置车间厂房等。合理的车间设计，使得工程造价降低，施工安装方便;不会出现生产和管理的问题;不会发生人流物流的交叉混乱、设备维护、检修不方便等的问题;合理的车间建成后安全得以保证，经济效益也得以提高。因此，车间设计时应严格遵循设计的流程，按照其设计的基本要求，来进行设计。 洁净车间的设计除了要遵循一般车间设计规范、规定外，还要遵循医药制剂工业洁净厂房的设计要求和药品生产质量管理规范。 药厂车间通常包括三个部分: 1.生产区:如洁净区或洁净室。 2.辅助生产部分:物料净化用室、包装材料清洁区、灭菌室、分析室、称量室、配料室、空调机室、真空泵室、变更配电室等。 3.行政生活部分:人员净化室(盥洗室、更衣室、换鞋室等) 生活用室(办公室、会议室、卫生间、休息室、浴室等) 对上述各设施、车间各工段进行合理的组合，对车间内各设备按要求进行布置和排列即合理的车间布置设计。 车间设计分初步设计、施工图设计两阶段，所进行的内容和深度是不相同的。两个阶段的主要成果也是不相同。 5.2 车间总体布置 5.2.1 厂房组成形式 本设计生产规模为中小型，且生产特点(防火防爆等级和毒害程度)无显著差异的车间，故用集中式布置。 第31页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 5.2.2 厂房的层数及高度 根据工艺流程的需要，综合经济，厂房采双层，根据设备的尺寸及工艺安装和检修要求，厂房的高度宜为6m。 5.2.3 厂房平面 厂房平面形式主要有长方形、L形、T形、?形，其中长方形结构简单、设备布置灵活、施工方便、采光和通气效果好等优点。本设计采用有天窗的双层厂房，且为长方形。厂房内设立柱，跨度为6m。 5.3 车间平面布置 (1)厂房总平面的面积: 车间距为6m，跨距按6m布置，本厂房的总平面面积 36×27=972? (2)洁净室车间平面布置走廊:1.5m 墙壁厚:0.4m 10万级洁净区:缓冲、男二更、洗手消毒、称量配液、女二更、洁具室、工具清洗，工具存放、洗烘、质检、灌封; 5.4 制药洁净车间要求 1. 尽可能减少建筑面积 2.防止交叉污染:满足工艺合理布置人流物流通道，出入口独立设置。 3. 有洁净等级要求的房间布置:空气洁净度的区域布置应在人流量少的地方，靠近空调室，在上风侧且尽可能集中在一起。 4.管道尽量暗敷。 5.室内装修要利于清洁。 6.要有安全出入口且仅作应急使用。 7.原料、半成品、成品分别在待验室、合格品区和不合格区。 8.合理安排生产辅助区。 第32页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 [22]9.卫生通道与洁净室分层设置。 10.人员净化程序 厕浴 所 室 手气闸室或空气非无菌洗更消 吹淋室 产品或进 手 换更衣毒 可灭菌 室 鞋 衣出 产品生 室 产区 空气吹淋室 图5.1 人员净化程序 Decontamination procedures staff 5.5 车间布置方法、步骤及成果 车间布置依据已确定的工艺流程及设备，车间平面图、车间防火防爆、建筑结构类型，非工艺专业的设计要求等。 车间平面图表示生产和辅助设备及非生产部分在厂房建筑内外的布置图，是车间平面设计的主要成果。 (1)口服液车间的生产工序及区域划分 生产工序:配制(称量、浓配、稀配)?洗瓶?干燥灭菌?灌封?灭菌?灯检?贴标?包装。 (2)口服液车间布置条例 原料经浓配、稀配、灌封为一条线;口服液瓶经洗烘灭菌为另一条线，汇合于灌封室，经灭菌、检漏、包装至成品。 具体车间平面图见下图: 第33页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 图5.2 车间平面图 Workshop plan view 第34页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 第六章 生产车间空调净化系统的设计 6.1净化系统概述 药物是指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用以预防、诊断和治疗疾病的物质，药物的质量直接关系到人体的健康安全。所以药品的生产必须严格控制在洁净的环境中。在制造药品的过程中，为了防止药品的混淆、交叉污染，空气净化系统的设计至关重要。药厂洁净室主要是对污染生产的微粒和细菌进行控制，严格划分区域，让洁净室的环境空气洁净度满足生产工艺的要求。根据洁净等级由工艺流程和生产要求合理地区分。外包、化验室等工段为一般生产区，洁净等级为30万级，原料药的配制、灌封、灭菌、和口服液瓶的洗瓶、灭菌等工序为控制区，洁净等级为10万级。洁净室内的空气定向流动，由较高洁净区往较低级的洁净区流动。 我国GMP中生产洁净环境有如下表四个等级: 表6.1洁净室等级划分表 洁净等级/级 尘粒数粒/m 活微生物数/个 -3/m ?0.5μm ?5μm 100 ?3500 0 ?5 10000 ?350000 ?2000 ?100 100000 ?3500000 ?20000 ?500 300000 ?10500000 ?60000 而本设计中洁净等级为10万级和30万级 6.2设计参数 1、温度和湿度口服液制剂车间的合适温度和湿度能让工作人员感觉安全舒适，也保证制剂含水量不有大变化。一般为温度25?左右，相对湿度为35%-45%。 第35页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 2、压力 洁净室内所维持的正压能阻止室外有污染的空气渗入进来。所需送风量=排风量+回风量+渗透风量，控制送风量大于排风量加回风量就能维持正压。GMP规定洁净区与非洁净区间维持5Pa压差，洁净室和室外 [23]维持10Pa压差。 新鲜空气量洁净室的新鲜空气量如下表 表6。2 洁净室新鲜空气量表 洁净室类型 层流洁净室 乱流洁净室 洁净等级 垂直100水平1001000级 10000级 100000 级 级 级 新鲜空气占总送风2 4 20 20 30 量比例/% 3、送风量和换气次数如下表所示: 表6。3送风量和换气次数表 洁净等级 100000级 300000级 换气次数 20-25次/h 10-15次/h 100级 垂直流层 水平流层 送风量 0.3m/s 0.4m/s 4、噪声当净化系统工作而生产设备未运行时，噪声应小于65dB;当洁净室正常运作时，噪声应小于70dB;最高不超过75dB。 6.3净化系统设计 1、空气处理流程进入洁净室的空气要与洁净室的洁净级别、温湿度相适应，所以，空气需要进行一系列处理如冷却、加热、加湿、祛湿等处理。 第36页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 如下图所示: 新风 冷却器 加热器 加湿器 风机 中效 初效 高效 洁净室 回风 图6.1净化空调系统的基本流程示意图 Air conditioning system of the basic flow diagram 2、人员净化流程进出生产制备车间主要分为三方面，一是人流的出入口，人员换鞋、洗手、穿洁净服，手消毒进入洁净生产区;二是原辅料的入口，原辅料在脱外包之后通过传递窗运送;三是成品区。人员净化程序详见下图: 厕所 浴室 进 脱手换洗穿气闸室 不可灭 外消空气吹淋室 鞋 手 洁菌生产出 衣 毒 区 净 服 图6.2生产区人员净化程序 Production area personnel clean-up procedure 本设计的净化处理方式是将全局净化和局部净化相结合。 第37页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 结束语 为完成本次设计，我查阅了很多资料文献，这不仅仅包括本专业的，还有其他方面的知识的增长。更加熟悉了国家GMP要求，了解了硒作为微量元素对人体的作用，也更加熟悉的制图软件的使用，这些都是这次设计的收获。更为重要的一点，这次设计培养了我独立思考的能力，非常感谢老师的指导。 第38页，共36页 南华大学化学化工学院毕业设计 参考文献 [1] 石军,许金新,李咸良. 微量元素硒的生理功能研究进展[J]. 饲料博览. 2003(01) [2] 赵延红. 医院制剂的现状与发展趋势[J]. 实用医药杂志. 2007(02) [3] 秦建芳,罗杰英. 中药口服液剂的制剂学研究近况与展望[J]. 中成药. 1995(12) [4] 朱海年 编.微量元素与健康[M]. 北京大学出版社, 1989 [5] 葛可佑.程义勇.柳启沛. 公共营养师基础知识[M]. 中国劳动社会保障出版社.2007(10) [6] Lidia Kiremidjian-Schumacher,Martin Roy,Harvey I. 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