奥拉西坦合成工艺路线

奥拉西坦合成工艺路线 奥拉西坦合成工艺路线(文献) OOOO OCH3OCH3NH2OCH3NNONOCHCNHCONH(g)HOCHOHOOCH333，N，23NaBH3，4O 加热回流～萃取～浓缩析晶低温搅拌～酸化过滤～浓缩过柱低温～浓缩～脱色～析晶OOHOOHHCOH3O ? ? ? 1. 在反应瓶中加入820kg(324kg)?、8200L(3240L)乙腈和80L(30L)水，加热搅拌回流20min。反应完毕，分出有机层，水层用乙腈提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，析出固体，干燥，得?，mp87,91?。 2. 在反应瓶中，加入309kg(185kg)?和6300L(3620L)无水二甲氧基乙烷，冷却至0?后，加人硼氢化钠，于0,5?中搅拌10min，再室温搅拌0.5h。用20%盐酸酸化，过滤。滤液减压回收溶剂，将剩余物溶于适量二氯甲烷，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂，剩余物经色谱柱纯化，得?，mp180?(dec)。 3. 在反应瓶中加入187kg(150kg)?和6200L(5000L)甲醇，于0?下通氨至饱和，放置过夜(保持正压)。反应完毕，减压回收溶剂。将剩余物溶于适量二氯甲烷中，加入活性炭脱色后，过滤，冷却，将其缓慢加入4200L(3333L)异丙醚中，析出固体，过滤，干燥，得奥拉西坦，mp161,163?。 OCH3OOHC3 OCHNOCH3OCH33NNHOHCONHCONaHCOCl333CH3+CHClOO22OOOCHO3OOOCHOH3HC3O ? ? ? 2-(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(3)的制备 在反应瓶中，加入亚氨二乙酸乙酯648g(3.43mol)，无水二氯甲烷3600ml和三乙胺572ml，于0?滴加2-乙氧羰基乙酰氯619g(4.11mol)和二氯甲烷1.lL的溶液(内温不超过10,15?)，滴毕，于室温搅拌2h。反应毕，放置过夜，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物(2)。 在反应瓶中，加入金属钠75.6g(0.243mol)和无水乙醇2.7L的溶液，于室温下加入上步反应(2)和无水苯1.5L，加热搅拌6h。反应毕，冷却至室温，用水提取数次，合并水层。用浓酸调至pH=1，过滤，干燥，得粗品(3)。乙醇重结晶，得(3)。 mp175~179?。 O O HClHNNH22OOOHOKBHNH42 NClOCl OCHOCH33 OH ? ? ? 4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备 将50g(0.3mol) ?溶于220ml 甲醇中，搅拌，控制温度在0?，分批加入KBH固体19.5g(0.36mol)，继续搅拌3.5h，TLC(展开4 剂:环己烷:乙酸乙酯=1:1)观察原料基本消失，滴加冰醋酸调PH 值为中性，加入500ml 乙酸乙酯搅拌，然后静止分液，将乙酸乙酯层减压浓缩至干，得到油状物?。 奥拉西坦的制备 将36.7g(0.29mol)甘氨酰胺盐酸盐和24.4g 碳酸氢钠溶于2L DMF 中，搅拌，加热升温至50~70?(不同文献)。将48.7 克(0.29mol)上述产物?缓缓滴入反应瓶中，同时滴加饱和碳酸氢钠溶液，控制体系pH 始终在9~11 之间。滴毕85~90?搅拌0.5h，然后浓缩体系将水减压蒸出，向残余油状物中加入600ml 异丙醇，搅拌，加热溶解，过滤，异丙醇层中加入少量硅胶和活性炭，回流搅拌，冷却至常温，抽滤，滤液浓缩得到油状物，加入无水甲醇重结晶得到白色固体?，熔点:167~169?。 其他路线: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36