【word】 氯吡格雷抵抗及其对策

【word】 氯吡格雷抵抗及其对策 氯吡格雷抵抗及其对策 . 616.中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRem),2008年8月,第27卷第8期 [文章编号]1007—7669(2008)08-0616-05 氯吡格雷抵抗及其对策 黄震华 (上海交通大学医学院附属第九人民医院心血管病研究室,上海200011) [关键词]血小板聚集;腺苷二磷酸;氯吡格雷;抵抗;对策 [摘要]氯吡格雷在急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗前后发挥重要作用.氯吡格雷是血小板膜 上P2Y受体的拮抗药.氯吡格雷抵抗包括对氯吡格雷无反应和对氯吡格雷低反应.氯吡格雷抵抗者血小 板聚集率高,易发生心血管事件.本文对氯吡格雷的作用机制,氯吡格雷抵抗原因及治疗对策等作一 综述. [中图分类号]R972.3[文献标识码]A Clopidogrelresistanceandtreatmentstrategy HUANGZhen—hua (CardiovascularResearchRoom,theNinthPeople’SHospital,MedicalCollege,ShanghaiJiaotongUniversity, SHANGHAI200011,China) [KEYWORDS]plateletaggregation;adenosinediphosphate;clopidogrel;resistance;strategy [ABSTRACT]Clopidogrelplaysanimportantroleinthetreatmentofacutecoronarysyndromeandperi— percutaneouscoronaryintervention;togetherastheantagonistofplateletmembraneP2Yl2receptor.Clopidogrel resistanceincludesnoresponseorlowresponsetoinpatientshavinghighplateletaggregation,andfrequencyto sufferfromcardiovascularevents.Themechanismofthereactionandresistanceofclopidogreltogetherwiththe treatmentstrategyarecompeahendedinthisarticle. 氯吡格雷(clopidogre1)在急性冠脉综合征 (acutecoronarysyndrome,ACS)和经皮冠状动脉 介入治疗(percutaneouscoronaryintervention, PCI)前后发挥重要作用.联合应用氯吡格雷和阿 司匹林(aspirin)已成为目前临床上ACS,PCI前 后抗血小板的常规治疗口1.近年来,大量临床观察 和临床研究表明部分病人在应用常规剂量的氯吡 格雷后仍呈现较高的血小板聚集率.这种现象称 为氯吡格雷抵抗(clopidogrelresistance).由于氯 吡格雷抵抗者呈现较高的心血管事件发生率,因 此氯吡格雷抵抗正日益受到心血管病学家的重视. 本文对氯吡格雷的作用机制,氯吡格雷抵抗的证 据和作用机制,氯吡格雷抵抗的治疗策略等作一 综述. 氯吡格雷的作用机制目前已知冠状动脉内动脉 粥样硬化斑块破裂和其后的血小板激活,血栓形 成是ACS的根本原因.斑块破裂后血管内皮下胶 原组织暴露,血小板通过其细胞膜糖蛋白上Ib和 Ia/lla受体和胶原组织相结合,导致血小板黏附. 血小板黏附后,血栓嗯烷(thromboxaneA2, 【收稿日期12008—03—15【接受日期】2008—06—12 【作者简介1黄震华(1952一),男,浙江慈溪人,主任医师,教授,硕士,本刊编委,主要从事心血管药理,心脏电生理, 心律失常及血管内皮功能的研究工 作.Phn:86—21-6313-8341,ext5341. 中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRem),2008年8月,第27卷第8期?617? TXA2),二磷酸腺苷(adenosinediphosphate, ADP),凝血酶(thrombin),胶原(collagen),肾 上腺素(epinephine)等可促进血小板激活,造成 血小板释放和血小板变形.最后通过纤维蛋白原 (fibrinogen)的”桥联作用”,造成血小板聚集. ADP在血小板的激活中发挥重要作用.ADP 可通过血小板膜上的3个受体与血小板结合: (1)P2X,受体.是一个阳离子耦联的受体.三磷 酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)是其激动 剂.ADP与P2X受体结合后可使细胞外钙离子内 流,引起血小板的变形.(2)P2Y受体.是一个 G蛋白耦联的受体.ADP是其激动剂.P2Y.受体 与Gq蛋白耦联.ADP与P2Y受体结合后通过一 系列信号转换,引起短暂的血小板内钙离子浓度 增加,导致血小板聚集.ADP与P2Y.受体结合后 还可使磷脂酶C(phospholipaseC)激活,使二酯 酰甘油(diacylglycero1)和三磷酸肌醇(inositol triphosphate)产生增加.二酯酰甘油激活蛋白激酶 C(proteinkinaseC,PKC),后者导致肌球蛋白轻 链激酶(myosinlightchainkinase)磷酸化和血小 板释放.三磷酸肌醇可使血小板内钙动员增加. P2Yl受体与Gl蛋白耦联.ADP与P2Yl受体结合 后可激活Rho蛋白,使血小板变形.(3)P2Y,受 体.也是一个G蛋白耦联的受体.ADP是其激动 剂.ADP与P2Y,受体结合后通过一系列细胞内信 号传递,导致血小板聚集.简言之,ADP与P2Y, 受体结合后使Gi蛋白的2个亚单位(otGi,) 暴露.otGi亚单位通过2个机制促进血小板聚集: (1)抑制腺苷酸环化酶(adenylylcyclase),使 cAMP浓度降低.cAMP浓度降低可使血小板内钙 离子浓度增加,引起血小板变形和血小板聚集. (2)cAMP浓度降低可使蛋白激酶失活,使一种称 为扩血管物质激活的磷酸蛋白(vasodilator- stimulatedphosphoprotein,VASP)不能磷酸化. VASP磷酸化(VASPlP)可使血小板糖蛋白IIb/ IIIa受体封闭.因此otGi亚单位的作用可使血小板 糖蛋白IIb/IIIa受体暴露(解除封闭).亚单位 可激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide一3一 kinase),其作用是:(1)促进血小板致密颗粒的 释放;(2)促进血小板Ot颗粒的释放;(3)激活 丝氨酸一苏氨酸蛋白激酶B和RapibGTP结合蛋 白,促进血小板糖蛋白IIb/IIIa受体暴露;(4)增 加TXAz的生成;(5)有利于血栓形成和血栓的稳 定闭.总之,ADP与血小板膜上的3个受体结合后 均有促进血小板聚集的作用. 氯吡格雷选择性地,不可逆地抑制ADP与血 小板膜上P2Y.受体结合l31.氯吡格雷是前体药物, 口服后无活性,需在肝脏细胞色素P450系统 (CYP450)的CYP3A和CYP3A进行代谢后才有 活性.85%的氯吡格雷代谢成无活性的物质,仅 15%的氯吡格雷代谢成活性成分.由于ADP与血 小板膜上P2Y受体结合后涉及血小板聚集的各个 环节,特别是可使在血小板聚集中最关键的血小 板糖蛋白IIb/IIIa受体暴露.因此氯吡格雷具有明 确的抗血小板聚集作用. 氯吡格雷抵抗的证据和作用机制氯吡格雷抵抗 包括:对氯吡格雷无反应(non—responseto clopidogre1)和对氯吡格雷低反应(1owresponseto clopidogre1).这两者的确切含义和彼此分界尚不清 楚,这部分与目前尚缺乏很好的血小板功能测定 方法有关.目前常用的血小板功能测定方法包括: (1)光学集合度测定(1ighttransmittanceaggre— gometry,LTA),是目前最常用方法.但在使用的 激动剂的剂量,使用的抗凝药,观察的指标等均 无统一.此外,LTA费时,技术要求高,不 适合于普通医院.(2)通过流量血细胞计数,应 用中数荧光强度(medianfluorescenceintensity, MFI)测定VASP..该方法也只能在少数中心进 行.(3)point—of-care测定.原理与MFI相同.该 方法正在完善中I. 虽然目前尚无完满的测定血小板功能的方法, 但现有的方法已足以证明氯吡格雷抵抗的存在. MULLER等[61观察105例作PCI的病人,2例病人 发生亚急性支架内血栓形成.采用LTA测定,这 2例病人均为氯吡格雷无反应病人.BARRAGAN 等l7】应用VASP-P测定方法也观察到PCI后亚急性 支架内血栓形成病人均为氯吡格雷低反应病人. 支架内血栓形成病人氯吡格雷对血小板反应性的 影响(ClopidogrelEffectonPlateletReactivityin PatientswithStentThrombosis,CREST)观察到: 服用氯吡格雷后通过LTA测得的血小板高反应性, 或通过VASP—P测得的血小板P2Y受体不完全抑 制是PCI后亚急性支架内血栓形成的危险因素[81. MATETZKY等l9将60例ST段抬高作急诊PCI的 急性心肌梗死病人按照服用氯吡格雷后血小板聚 集率高低(采用LTA测定法)分成4组.第1组 血小板聚集率最高,第2—4组依次下降.在 6mo随访期间,第1组40%病人出现心血管事件 ? 618.中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRein),2008年8月,第 27卷第8期 (再梗死,ACS,亚急性支架内血栓形成,急性外 周动脉阻塞),第2组仅1例(6.7%)出现心血 管事件,第3,4组无1例出现心血管事件(P= 0.007).CUISSET等}l0采用同样方法观察106例作 PCI的非ST段抬高的ACS病人.在1mo随访期 间,第1组9例发生缺血事件,第2组3例发生 缺血事件,第3,4组无1例发生缺血事件.选择 性支架植入氯吡格雷诱导的血小板抑制对临床事 件率的影响(ImpactofExtentofClopidogrel— InducedPlateletInhibitionDuringElectiveStent ImplantationOilClinicalEventRate.EXCELS10R) 是一个回顾性的研究.选择性支架植入病人802 例在术前应用氯吡格雷600mg负荷量.LTA测得 的血小板聚集率高者30d内主要不良心脏事件 (MajorAdverseCardiacEvents,MACE)发生率高. 多因素直线回归表明血小板聚集率是早期临 床事件的独立危险因素}1I.支架后病人血小板反应 性和复发事件(PlateletReactivityinPatientsAnd RecurrentEventsPOST.STENTING.PREPARE P0ST.SrENTING)研究观察到应用氯吡格雷后血 小板聚集率高者6mo内缺血事件发生率高(P= 0.02).90%的缺血事件发生者血小板聚集率> 50%}l21.最近BLIDEN等?I也观察到在长期应用氯 吡格雷后作选择性PCI病人,血小板聚集率高者 术后6mo内缺血事件发生率高.LEV等}1I观察到 对氯吡格雷和阿司匹林均抵抗者选择性PCI后心 肌酶最高.GEISLER等?I观察379例选择性PCI 病人.病人在术前应用氯吡格雷600mg负荷量. 采用LTA测定血小板反应性.结果5.8%病人为 低反应者.低反应者组主要心血管事件(非致死 性心肌梗死,非致死性缺血性卒中,心血管死亡) 发生率为22.7%,正常反应者组为5.6%(P= 0.004). 目前认为,氯吡格雷抵抗的原因包括:(1) 服药因素.如病人服用氯吡格雷依从性不好.病 人体重指数高,需更大剂量氯吡格雷.常规剂量 氯吡格雷对这些病人而言剂量太小.(2)疾病因 素.如病人有慢性消化系统疾病,使肠道对氯吡 格雷的吸收率降低.病人基础血小板聚集率较高 (见于ACS,胰岛素依赖性糖尿病).这些病人 往往也需要更大剂量的氯吡格雷.(3)肝酶因素. 如CYP3A基础活性较低}171.慢性肝脏疾病,使肝 脏对氯吡格雷的代谢减慢.同时服用较多需通过 CYP3A代谢的药物.同时服用影响CYP3A功能的 药物.均可使氯吡格雷转化为有活性的代谢产物 的速率减慢,使氯吡格雷的抗血小板作用减弱. (4)基因多态性.如CYP3A的基因多态性使其活 性降低}l81.血小板P2Y.受体基因多态性使其受体 密度增高}lI.血小板糖蛋白IIb/IIIa受体基因多态 性使其易暴露[2Ol.血小板膜上其他受体的基因多态 性使血小板易被ADP或非ADP途径激活}2”.有的 病人血小板P2Y.受体基因多态性使其受体密度降 低,机体通过其他途径激活血小板进行代偿.这 些病人对氯吡格雷的反应性也较低. 氯吡格雷抵抗的治疗策略如有可能,首先应明 确氯吡格雷抵抗的原因,针对病因进行干预或治 疗.氯吡格雷抵抗的治疗策略如下. 1增加氯吡格雷剂量对一些氯吡格雷抵抗病 人,将氯吡格雷负荷量从300mg增加到600mg, 将氯吡格雷的维持量从75mg?d增加到150mg? d,,往往能增加氯吡格雷的抗血小板能力. CUISSET等I最近观察一组292例作PCI的非ST 段抬高的ACS病人.与氯吡格雷300mg负荷量相 比,氯吡格雷600mg负荷量使血小板聚集率降 低,临床事件发生率降低.氯吡格雷负荷与依 替巴肽(eptifibatide)合用抑制血小板反应性 (ClopidogrelLoadingwithEptifibatidetoArrest PLATELETReactivity,CLEARPLATELETS)和 CLEARPLATELETSIb观察120例选择性PCI病 人.与氯吡格雷300mg负荷量相比,氯吡格雷 600mg负荷量使血小板聚集率降得更低,并使心 肌酶和炎症指标降得更低,241.血管成形术时抗血 小板治疗降低心肌损害一2(AntiplateletTherapyfor ReductionofMyocardialduringAngioplasty?2, ARMYDA.2)试验观察到在PCI前氯吡格雷 600mg负荷量可使围手术期急性心肌梗死发生率 降低[25/.冠状动脉内支架和抗血栓形成:选择 更高口服剂量以加强氯吡格雷作用(Intracoronary StentingandAntithromboticRegimen:Choosea HighOralMaintenanceDoseforIntensified ClopidogrelEffect,ISAR.CHOICE)研究观察到氯 吡格雷150mg?d维持量可达到更强的抗血小板 作用【l.糖尿病理想抗血小板治疗(Optimizing anti?PlateletTherapyinDiabetesMellitUS, 0IMUS)研究观察到氯吡格雷150mg?d维持 量虽较75mg?d有更强的抗血小板作用,一些氯 吡格雷抵抗病人仍需要其他途径的抗血小板药 物.目前认为对氯吡格雷抵抗者在下列情况下安 中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRem),2008年8月,第27卷 第8期?619? 放支架时必需应用150mg?d的维持量:左主干 病变,左主干分又处病变,3支冠脉仅1支通 畅【”. 2改善CYP3A的活性对氯吡格雷抵抗病人, 应尽量不用影响CYP3A活性的药物,尽量少用通 过CYP3A代谢的药物.在ACS和急性心肌梗死的 治疗中,氯吡格雷常与他汀类药物合用.对氯吡 格雷抵抗病人,应选择不经CYP3A代谢的他汀类 药物,如普伐他汀(pravastatin).而不使用通过 CYP3A代谢的他汀类药物,如辛伐他汀 (simvastatin),阿托伐他汀(atorvastatin)等. 3应用其他抗血小板药物对一些氯吡格雷抵抗 病人,可应用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗药, 或应用凝血酶抑制药,或联合应用阿司匹林和西 洛他唑(cilostazo1).但要注意出血不良反应. CLEARPLATELETS研究表明对于氯吡格雷抵抗病 人,血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗药可更好地抑 制血小板功能,并使心肌坏死减少[231. 4其他抑制血小板P2Y.:受体的药物是治疗氯 吡格雷抵抗的最有效药物.近年来研究较多的包 括:(1)普拉格雷(prasugre1).可选择性和不可 逆地抑制血小板P2Yz受体[271.需肝脏代谢后才有 活性.普拉格雷口服起效快,作用维持时间长, 抗血小板作用为氯吡格雷的1O倍以上.联合应用 药物理想阻滞血小板一急性心肌梗死溶栓治疗 (JointUtilizationofMedicationtoBlockPlatelet Optimally—ThrombolysisinMyocardialInfarction, JUMBO—TIMI)提示普拉格雷不良反应少,用药安 全.(2)AZD6140.是一个口服,可逆性血小板 P2Y2受体阻滞药.不需肝脏代谢即有活性[291. AZD6140对血小板P2Y2受体的阻滞作用持久,完 全.AZD6140——第一个口服可逆性ADP受体阻 滞药,与氯吡格雷相比在非ST段抬高急性冠脉综 合征病人的安全性,耐受性和预初疗效(Safety, TolerabilityandPreliminaryEfficacyofAZD6140, theFirstOralReversibleADPReceptorAntagonist, ComparedwithClopidogrelinPatientswithNon—ST SegmentElevationAcuteCoronarySyndrome, DISPERSE)研究观察到AZD6140与氯吡格雷疗效 和不良反应无差别1301,提示在氯吡格雷抵抗者 AZD6140可作为氯吡格雷的替代药物.(3)坎格 瑞洛(cangrelor).也是一个选择性,竞争性血小 板P2Y,z受体阻滞药.为静脉制剂p”.坎格瑞洛抗 血小板作用强于氯吡格雷.?期临床研究表明坎 格瑞洛可促进ST段恢复. [参考文献】 [1]SMITHSC,FELDMANTE,HIRSHFELDJW,eta1.ACC/ AHA/SCAI2005guidelineupdateforpercutaneouscomnau intervention:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/ AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines fACC/AHA/SCAIWritingCommitteetoUpdatethe2001 GuidelinesforPercutaneousComnaryIntervention)【J】.JAmColl Cardiol,20o6.47(1):el-e121. [2]NGUYENTA,D1ODATIJG,PHARANDC.Resistanceto clopidogrel:areviewoftheevidence[JJ.JAmCoilCardiol, 2oo5,45(8):l157-1164. [3]SAVIP,HERBERTJM.Clopidogrelandticlopidine:P2Yl2 adenosinediphosphate—receptorantagonistsforthepreventionof atherothmmbosis.SeminThmmbHemost,2005,31(2): l74-l83. [4]ALEILB,RAVANATC,CAZENAVEJP,eta1.Flow cytometricanalysisofintraplateletVASPphosphorylationforthe detectionofclopidogreltoresistanceinpatientswithischemic cardiovasculardiseases【J】.JThmmbHaemost,2005,3(1): 85-92. [5]vonBECKERATHN,P0GATSAMURRAYG,WIECZ0REK A.et?f.Correlationofanewpoint—of-caretestwith conventionalopticalaggregometryfortheassessmentof clopidogrelresponsiveness【JJ.ThrombHaemost,2006,95(5): 910-9l1. [6]MULLERI,BESTAF,SCHULZC,eta1.Prevalenceof clopidogrelnon—respondemamongpatientswithstableangina pectorisscheduledforelectivecoronarystentplacement【JJ. ThrombHaemost.2003,89(5):783—787. [7]BARRAGANP,BOUVIERJL,ROQUEBERTPO,eta1. Resistancetothienopyridines:clinicaldetectionofcoronary stentthrombosisbymonitoringofvasodilator—stimulated phosphoproteinphosphorylation【JJ.CatheterCardiovascInterv, 2oo3,59(3):295—302. [8】GURBELPA,B~DENKP,SAMARAW,eta1.Clopidogrel effectonplateletreactivityinpatientswithstentthrombosis. ResultsoftheCRESTStudy[J1.JAmCoilCardiol,2005,46 (10):1827,1832. [9]MATETZKYS,SHENKMANB,GUETTAV,eta1.Clopidogrel resistanceisassociatedwithincreasedriskofrecurrent atherothromboticeventsinpatientswithacutemyocardial 3175. infaretion[J].Circulation,2004,109(25):3171— [10】CUISSETT,FREREC,QUILICIJ,et?f.Hig}lpost—treatment plateletreactivityidentifiedlow—respondemtodualantiplatelet therapyatincreasedriskofrecurrentcardiovasculareventsafter stentingforacutecomnarysyndrome[J1.JThrombHaemost. 20o6,4(3):542—549. [11]H0CHH0LZERW,TRENKD,BESI1H0RNHP,et. ? 620?中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRem),2008年8月,第 27卷第8期 Impactofthedegreeofperi—interventionalplateletinhibition afterloadingwithclopidogrelonearlyclinicaloutcomeof electivecoronarystentplacement[J].JAmCoilCardiol,2006, 48(9):l742—1750. [12]GURBELPA,BLIDENKP,GUYERK,eta1.Plateletreac— tivityinpatientsandrecurrenteventspost—stenting:resultsof thePREPAREPOST-STENTINGStudy[J1.JAmCoilCardiol, 2005.46(10):1820一l826. [13]BLIDENKP,DICHIARAJ,TANTRYUS,eta1.Increasedrisk inpatientswithhighplateletaggregationreceivingchronic clopidogreltherapyundergoingPCI:isthecurrentantlplatelet therapyadequate?IJ].JAmCoilCardiol,2007,49(6):657- 666. [14]LEVEl,PATELRT,MARESHKJ,eta1.Aspirinandclopi— dogreldrugresponseinpatientsundergoingpereutaneous coronaryintervention:theroleofdualdrugresistance[J].JAm 33. CollCardiol,2006,47(1):27— [15]GEISLERT,LANGERH.WYDYMUSM.eta1.Lowresponse toclopidogrelisassociatedwithcardiovascularoutcomeafter coronarystentimplantationU】.EurHeartJ,2006,27(20): 2420—2425. [16]ANGIOLILLODJ,BERNARDOE,RAMIREZC.eta1.Insulin therapyisassociatedwithplateletdysfunctioninpatientswith type2diabetesmellitusondualoralantiplatelettreatment[J].J AmCoilCardiol,2006,48(2):298—304. [17]IAUWC,GURBELPA.WATKINSPB.eta1.Contributionof hepaticcytochmmeP4503A4metabolicactivitytothe phenomenonofclopidogrelresistance[J].Circulation,2004,109 (2):166一l71. [18]BEITELSHEESAL,MCLEODHL.Clopidogrelpharmacogene— tics:promisingstepstowardspatientcare?[J1.Arterioscler ThrombVaseBiol,2006,26(8):1681—1683. ORTIZA.BERNARDOE.et [19]ANGIOLII2,ODJ,FERNANDEZ— nf.Variabilityinindividualresponsivenesstoclopidogrel【J】.J 1516. AmCoilCardiol,2007,49(14):l505— [20]COOKEGE,UU—STRATFONY.FERKETICHAK.etnf. Effectofplateletantigenpolymorphismonplateletinhibitionby aspirin,clopidogrel,ortheircombination[J].JAmCoilCardiol, 2006,47(3):541—546. [21]ABGIOLILLODJ,FERNANDEZ—ORTIZA.BERNARDOE.et nf.Influenceofaspirinresistanceonplateletfunctionprofilesin patientsonlong—terraaspirinandclopidogrelafterpercutaneous coronaryinterventionIJ1.AmJCardiol,2006,97(1):38—43. [22]CUISSETT,FREREC.QUILICIJ.eta1.Benefitofa6OOmg loadingdoseofclopidogrelonplateletreactivityandclinical outcomesinpatientswithnon-STsegmentelevationacute coronarysyndromeundergoingcoronarystenting[J1.JAmCoil Cardiol,2006,48(7):1339一l345. [23]GURBELPA,BLIDENKP,ZAMANKA,eta1.Clopidogrel loadingwitheptifibatidetoarrestthereactivityofplatelets: resultsoftheClopidogrelLoadingWithEptifibatidetoArrestthe ReactivityofPlatelets(CLEARPLATELET)study【J1.Circula— tion,2005,lll(9):ll53一ll59. [24]GURBELPA,BLIDENKP,TANTRYUS.Effectofclopidogrel alphaand withandwithouteptifibatideontumornecrosisfactor— C—reactiveproteinreleaseafterelectivestenting:resultsfromthe CLEARPLATELETS—Ibstudy[J].JAmCoilCardiol,2006,48 (11):2l86—2191. [25]PA1TrIG,COLONNAG,PASCERIV,eta1.Randomizedtrial ofhighloadingdoseofclopidogrelforreductionof periproceduralmyocardialinfarctioninpatientsundergoing coronaryintervention:resultsfromtheARMYDA一2(Antiplatelet therapyforReductionofMyocardialDamageduring Angioplasty)study【J].Circulation,2005,lll(16):2099— 2106. [26]ANGIOLILLODJ,SH0EMAKERSB,DESAIB,eto1.Rando— mizedcomparisonofahighclopidogrelmaintenancedosein patientswithdiabetesmellitusandcoronaryarterydisease: resultsoftheOptimizingAntiplateletTherapyinDiabetes Mellitus(0IMus)study[J】.Circulation,2007,l15(6):708— 7l6. [27]BRANDTJT,PAYNECD,WIVIOTFSD,eto1.Acomparison ofprasugrelandclopidogrelloading(1osesonplateletfunction: magnitudeofplateletinhibitionierelatedtoactivemetabolite formatiorI们.AmHeartJ,2007,153(1):66.e9-el6. [28]WIVIOTFSD,ANTMANEM,WINTERSKJ.eta1.Randomized comparisonofprasugrel(CS-747,LY640315),anovelthienopy— ridinePsY12antagonist,withclopidogrelinpercu4aneouscoronary intervention:resultsoftheJointUtilizationofMedicationtoBlock PlateletsOptimally(JUMBO)?TIMI26trialIJ].Circula—tion. 2oo5,lll(25):3366—3373. [29]vanGIEZENJJ.HUMPHRIESRG.Preclinicalandclinical studieswithselectivereversibledirectP2Y12antagonists【J】. SeminThrombHemost,2005,3l(2):195—204. [30]CANNONC,HUSTEDS,STOREYR.eta1.TheDISPERSE2 al:safety.tolerabilityandpreliminaryefficacyofAZD6140. thefirstoralreversibleADPreceptorantagonist,comparedwith clopidogrelinpatientswithnon—ST-segmentelevationacute coronarysyndrome[J].Circulation,2005,l12(SupplII):615. [31]GREENBAUMAB,GRINESCL,BITFLJA,eta1.Initial experiencewithanintravenousP2Y12plateletreceptorantagonist inpatientsundergoingpereutaneouscoronaryintervention: resultsfroma2-part,phaseII,muhicenter,randomized,placebo— andactive—controlledtrialIJ].AmHeartJ,2006,l5l(3):689. el—el0