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【doc】糖皮质激素在眼科的应用

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【doc】糖皮质激素在眼科的应用【doc】糖皮质激素在眼科的应用 糖皮质激素在眼科的应用 :2004年12月第22卷第12~ChinJPractOphthalmol 糖皮质激素在眼科的应用 肖骏魏世辉 历史回顾 通过注射稀释的伤寒疫苗获得内源性皮质激素的 释放,使炎症性和自体免疫性疾病的治疗取得了早期 的实质性的进展.1950年,Ahrendshost和Fall描述 了系统应用外源蛋白的治疗作用.并对在眼科的广泛 应用提出假设….但是,外源蛋白所诱导的内源性 皮质醇的合成表现出严重的副作用,同时伴随发热反 应,不适及代谢的改变.随着促肾上腺皮质激...
【doc】糖皮质激素在眼科的应用
【doc】糖皮质激素在眼科的应用 糖皮质激素在眼科的应用 :2004年12月第22卷第12~ChinJPractOphthalmol 糖皮质激素在眼科的应用 肖骏魏世辉 历史回顾 通过注射稀释的伤寒疫苗获得内源性皮质激素的 释放,使炎症性和自体免疫性疾病的治疗取得了早期 的实质性的进展.1950年,Ahrendshost和Fall描述 了系统应用外源蛋白的治疗作用.并对在眼科的广泛 应用提出假设….但是,外源蛋白所诱导的内源性 皮质醇的合成表现出严重的副作用,同时伴随发热反 应,不适及代谢的改变.随着促肾上腺皮质激素 (ACTH)和考地松成功应用于慢性多关节炎的?台疗, 开始出现对眼科炎症性疾病治疗的病例报告.Elkin. ton等首先报道了ACTH对伴随有"一般胶原性疾 病"的炎症性出血性视网膜病变的治疗作用.随后发 现ACTH对多种眼科炎症性疾病有治疗作用.1950 年,woOds最早应用皮质类固醇治疗眼部炎症性疾 病.他的关于可的松眼液的制备方法对眼科抗炎症治 疗的进展有着重要的作用【引.皮质类固醇的应用扩 展到春季结膜炎,表层巩膜炎,巩膜炎和葡萄膜的炎 症.随着强地松和强地松龙的出现,它们的抗炎效果 比可的松强5,10倍,而代谢方面的副作用却明显减 少.皮质类固醇在眼科的应用更为广泛.但是,随着 皮质类固醇在眼科的应用,它的副作用相继出现.早 在50年代早期就有眼内压升高的眼部副作用报道. Armaly最早发现激素诱发高眼压和青光眼的遗传背 景.同时确立了抗炎效力和诱发高眼压危险的相关 性c3l. 类皮质激素衍生物 肾上腺皮质分泌糖皮质激素,盐皮质激素和性激 素.盐皮质激素主要作用在于调节水和电解质的平 衡.糖皮质激素在调节糖和蛋白质代谢的同时具有抗 炎和抑制免疫反应的作用.现在工业合成的类固醇已 能分离糖皮质激素和盐皮质激素,但不能分离糖皮质 激素的抗炎作用和其他作用.表1总结了可的松和他 的衍生物的作用.对可的松化学结构的改变所合成的 新的类固醇不仅在抗炎效力上,而且在吸收,蛋白质 结合,代谢转化和清除上均有显着的变化. 作者单位:130041长春,吉林大学第二医院眼科(肖骏);解放 军总医院眼科(魏世辉) 通讯作者:肖骏 表1 ? 专笔谈? 可的松及其衍生物全身应用 作用对比(引自H0llander)[41 可的松强地松强地松龙甲基强地松龙曲安奈德地塞米松 药效学 循环中糖皮质激素以自由扩散方式通过细胞膜并 与靶细胞浆中糖皮质激素受体(Hsp90)形成复合 物.糖皮质激素受体与雌激素受体,孕酮受体,甲状 腺素受体,视网膜酸和维生素D受体构成超基因家 族.糖皮质激素受体由800个氨基酸残基构成.它的 三级结构分为多个结构域.其中C末端为类固醇结 合结构域;中央部分折叠成2个锌一指结构构成 DNA结合结构域;N末端结构域(Tau1)和与DNA 结合结构域相接的C末端结构域(Tau2)参与受体 蛋白与DNA结合后基因的激活.类固醇对受体细胞 的作用是通过调节类固醇反应基因的转录来实现的. 糖皮质激素与胞浆类固醇受体复合物与DNA上包含 有糖皮质激素反应成分的位点相结合.形成类固醇反 应基因启动子的一部分.通过改变转录效率增强或抑 制靶基因的表达.另外,靶基因的表达也可通过 DNA上述反应成分的数目以及糖皮质激素与胞浆类 固醇受体复合物在启动子的位置来调控. 药物代谢 系统应用糖皮质激素通过多种途径代谢.在肝 脏,糖皮质激素A环与葡萄糖醛酸酯结合.通过尿 液排除.在肝脏和周边组织C11羟基转化为酮基. 进一步的途径包括C6位羟基化和C20位羰基的还 原.代谢产物主要通过尿液排除.皮质类固醇的代谢 因其衍生物化学超微结构不同而不同.如:可的松通 :2004年12月第22巷第12 过多种途径代谢,而地塞米松和曲安奈德基本上以原 形排除.许多文献对皮质类固醇在眼部,尤其是在角 膜的代谢进行研究.角膜的118羟化酶使可的松转化 为活性产物118羟化可的松.另外,角膜的磷脂酶使 皮质类固醇的磷酸盐衍生物转化为活性的酒精形 式[sl. 药物代谢动力学 全身应用皮质类固醇的眼部抗炎症作用明显小于 局部应用.局部应用皮质类固醇的眼内效果取决于药 物的角膜穿透能力和眼内的代谢速度.放射示踪显 示,局部应用地塞米松与结膜细胞,角膜上皮细胞, 角膜细胞和血管内皮细胞的细胞核相结合.静脉应用 地塞米松可结合到小梁网,虹膜肌肉,结膜,脉络 膜,视网膜和巩膜[6?7l. 用药途径:局部点眼是治疗眼部疾病最常用的给 药途径.应用一滴强地松眼液15,30分钟后可在前 房水中到强地松L8J.尽管眼内药物浓度取决于 应用药物的浓度,但是,这种正相关因药物的不同而 不同.应用粘性物质,微悬浮物或凝胶的制剂来延长 药物的接触时间可成倍增加角膜和房水内药物的浓 度.各种类固醇药物的眼内效力不仅取决于它的抗炎 能力,而且与它们的角膜穿透力和眼内代谢排除相 关.局部应用醋酸可的松,角膜和房水药物浓度最 高,巩膜和脉络膜可有少量分布,而晶状体,玻璃体 和视网膜没有药物分布.研究发现,糖皮质激素醋酸 盐的亲脂性悬浮体制剂的角膜穿透力明显高于磷酸盐 或琥珀酸盐的亲水性制剂.角膜上皮是对极性亲水性 制剂穿透角膜的最大的屏障.研究发现,去除角膜上 皮后,强地松龙的亲水性磷酸盐的眼内浓度高于它的 亲脂性形式【9J.前房炎症可通过局部点眼,结膜下 注射或全身应用激素得到有效的控制.结膜下注射对 表层巩膜炎,巩膜炎,前部葡萄膜炎有效.结膜下注 射或球后注射皮质类固醇的优势在于延长药物作用时 间,使药物在巩膜,脉络膜,视网膜,结膜及角膜达 到有效的浓度.目前认为,结膜下注射的药物大部分 通过注射针孔返流入结膜囊,近而通过角膜吸收,起 到缓释作用【loJ.巩膜对相对大的分子有一定的通透 性,可以通过结膜下注射皮质类固醇获得较高浓度的 吸收.球周及球后注射有一定的风险,他的应用主要 限于严重的巩膜和脉络膜炎症. 皮质类固醇对眼部的药理作用:皮质类固醇对眼 部组织的作用包括:?减轻细胞介导免疫反应,?减 轻炎症血管通透性,?稳定血一房水屏障,?抑制纤 维蛋白样渗出,?抑制成纤维细胞转化,?抑制上皮 细胞增生,?抑制炎症角膜新生血管生成,?延迟创 12 伤愈合,?升高眼内压,?诱发白内障.眼内炎症的 一 个重要方面是血眼屏障(血一房水屏障及血一视网 膜屏障)的破坏.皮质类固醇能有效的降低炎症血管 的通透性,恢复毛细血管选择性通透的能力,抑制病 理性蛋白渗出,减轻Tydall现象和视网膜水肿.炎 症的细胞反应是由淋巴因子介导的炎症细胞从毛细血 管内向血管外的移行.皮质类固醇抑制淋巴细胞的移 行和趋化[11】.临床上表现为前房细胞反应的减退和 视网膜脉络膜浸润的局限.炎症反应的蛋白水解和组 织重建是导致眼内炎症主要并发症的原因.皮质类固 醇抗炎作用的一个重要方面是稳定淋巴细胞溶酶体, 阻止蛋白水解酶的释放,进而抑制蛋白水解酶所造成 的组织破坏.但另一方面,对溶酶体活性的抑制可减 低小梁网对粘多糖的清除,致使细胞外基质粘多糖蓄 积,促进激素诱发青光眼的发生【l.皮质类固醇抗 炎作用的另一个重要方面是通过调节相关基因的转录 来调节炎症介导物前体的合成和释放.这些生物介导 物包括:细胞因子,TNF,缓激肽,N0,血小板活 性生长因子和白三烯等.这些生物介导物是依靠磷脂 酶A2催化花生四烯酸形成前列腺素和白细胞介素而 合成的.地塞米松通过刺激增加lipocortin蛋白的转 录和合成,后者进而抑制磷脂酶A2的活性[13].局 部应用激素有效的抑制角膜瘢痕的形成,皮质类 固醇能抑制角膜细胞的增生和分化,稳定角膜细胞, 胶原纤维和细胞外基质[14].尽管皮质类固醇对角膜 机械性或化学性外伤的确切的分子作用机制尚不清 楚,但它们在防止伤后瘢痕形成上的作用是肯定的. 因此,皮质类固醇经常应用于角膜外伤和角膜手术后 阻止角膜基质重建和瘢痕形成.在特定的情况下,皮 质类固醇也可用于抑制角膜感染性炎症的瘢痕形成. 然而,由于皮质类固醇可降低局部对感染因子的抵抗 力,因此,这一应用限定在感染后免疫反应为主导的 情况下.另外,皮质类固醇能抑制角膜新生血管的形 成.但机理不明. 皮质类固醇的眼科应用的适应症 眼睑及结膜急性过敏反应尽管目前有抗组胺药 和肥大细胞稳定剂可供选择,皮质类固醇仍然是治疗 严重过敏性结膜炎的有效手段.药物的选择主要取决 于较高的眼表抗炎能力和较少的眼内反应.氟甲脱氧 泼尼松龙因其眼表活性强且不能穿透角膜成为首选. 急性表层巩膜炎和巩膜炎根据病人眼部疾病的 严重状态及病程变化,结合病人的一般状态,在局部 应用皮质类固醇的同时应全身应用皮质类固醇或其他 免疫调节剂.鉴于大约50%的巩膜炎病人合并其他 系统性疾病如:类风湿性关节炎,血管炎,炎性肠 December2004,Vol22,No.12:2004年l2月弟22卷冠2 病,系统性红瘢狼疮等.因此,应与其他学科合作, 进行长期的免疫调节治疗. 前葡萄膜炎特发性前部葡萄膜炎约占葡萄膜炎 的50%,是眼内急性炎症最常见的形式.尽管有自 体免疫学说和感染学说,特发性前部葡萄膜炎的确切 发病机制仍然不清楚.临床观察发现患者循环中IL 一 2受体,对视网膜S抗原敏感T淋巴细胞及循环免 疫复合物增加,提示疾病的潜在免疫学机制.局部应 用皮质类固醇仍然是急性发作时控制炎症反应的主要 手段.皮质类固醇快速的抗炎作用对减少炎症所致的 纤维渗出,虹膜后粘连,继发闭角型青光眼有显着的 效果.对于严重的急性特发性前部葡萄膜炎有时需要 采用球周注射或全身应用皮质类固醇治疗.对复发性 前部葡萄膜炎的治疗需根据复发的频率及发作时的严 重程度采用局部应用皮质类固醇或加用免疫抑制剂 如;环孢霉素A或氨甲喋呤. 中间部葡萄膜炎中间部葡萄膜炎是周边脉络膜 的炎症反应.由于中间部葡萄膜炎表现为慢性持续的 炎症反应,因此,治疗的目的在于抑制炎症反应的同 时减少因黄斑水肿所致的视力下降.首要的治疗是口 服或球周注射皮质类固醇.系统应用皮质类固醇的剂 量为1.0mg/Kg体重,持续4,10周.根据治疗反应 逐渐减量.如果激素治疗不能有效的抑制炎症和缓解 黄斑水肿,则需要考虑行冷凝或经平坦部玻璃体切割 手术治疗.长期的治疗同样依靠氨甲喋呤,环磷酰 胺,硫唑嘌呤,环孢霉素A等免疫调节剂. 白内障摘除等内眼手术后尽管随着显微手术技 术的提高,严重的术后反应明显减少.但是,皮质类 固醇仍然是减少术后非特异炎症反应所造成的并发症 的主要手段. 穿透性角膜移植临床观察发现,在没有高危因 素的眼,单纯局部应用皮质类固醇与局部和全身同时 应用对角膜植片的结局没有明显的区别.但是,局部 应用皮质类固醇对角膜移植的病人有抗炎作用的同时 有抑制角膜新生血管生成的作用. 视神经炎ONTT1999年研究指出:小剂量口 服强地松对视神经炎的治疗无效.甲基强地松龙大剂 量冲击治疗(2mg/kg)可加快视力的恢复,但对最 终的视力预后无影响.同时.鉴于视神经炎多合并多 发性硬化,甲基强地松龙大剂量冲击治疗对预防多发 性硬化的发生有一定的作用5I. 外伤性视神经病变虽然关于外伤性视神经病变 的治疗尚无明确的治疗,但大量的文献证实早期 大量甲基强地松龙冲击治疗对视力的恢复,手术时机 的判定及手术后的治疗均有明显的疗效[16,l7】. 皮质类固醇的眼部副作用 1.激素诱发青光眼早在1950年,长期应用激 素导致继发性青光眼的现象就已被观察到.随后大量 的临床观察证实了这一观点.总结起来如下:大约 30%的病人眼压升高平均10mmHg,另外有5%的病 人眼压升高超过16mmHg.原发开角性青光眼病人 46,92%出现眼压升高反应,40岁以上人群合并系 统性疾病(如:糖尿病,高度近视)以及原发开角型 青光眼病人的亲属更易出现激素诱发青光眼.种族, 高血压,偏头痛,血管痉挛等被认为是激素诱发青光 眼的危险因素但尚未得到证实.各种途径的应用,均 可导致青光眼.对特定个体而言,眼压升高的程度取 决于使用激素的效力,使用频率和持续时间.停止使 用激素后,升高的眼压可完全恢复正常,但青光眼所 致的视神经损伤是不可逆的. 激素诱发青光眼的病理:目前的研究证明,激素 诱导小梁网出现延迟的,进行性的细胞和细胞外糖蛋 白的生成.通过这一系统人们克隆了TIGR(trabec. ularmeshworkinductionGCresponse)基因.进一步 的研究证明.TIGR基因及其特异的eDNA对糖胺多 糖,糖蛋白的分泌及房水分泌的信号传导有重要的作 用.是青光眼房水阻滞的侯选基因n引.一些研究提 示,激素激活人类小梁网细胞应激/调亡途径.药物 调节实验表明,bFGF,TGF—B和非甾体类抗炎药 物能使激素诱导的TIGR基因表达减少大约4倍,进 而对激素诱导的应激反应起到保护作用u. 2.激素诱发的白内障大量的文献证明,后囊 下白内障(PSC)是局部及系统应用糖皮质激素的并 发症.尽管详细的致病机理至今不清楚,但这种并发 症的发生似乎与激素的剂量和应用时间相关,同时表 现出一定的个体特异性.口服激素引起激素诱发性白 内障的发病率在6.4,38.7%之间引.激素诱导的 白内障的病理生理机制目前尚不清楚,以下机制可能 参与此过程:激素分子与晶状体分子的赖氨酸残基共 价结合可能导致晶状体浑浊?.长期局部应用强地 松龙可能导致房水内抗氧化物如:抗坏血酸的减少. 目前,在晶状体上皮细胞上发现特异的糖皮质激素受 体2I.动物实验证明激素导致磷脂等代谢的改 变3I.与激素诱发青光眼相比,目前没有直接的证 据表明激素是导致后囊下白内障的直接原因,眼内炎 症,虹膜后粘连,老年改变及其他原因都可能参与白 内障的形成.尽管在一些动物可诱导白内障的形成. 但是,实验动物白内障的形成十分复杂.即使系统应 用大剂量的糖皮质激素,但在鼠,兔和鸡等实验动物 上仍然不能诱导白内障形成.在家兔的实验中.局部 :2004年12月第22卷第12期ChinJ,!丛Q!hn01er2QQ,2Q: 应用可的松,氢化可的松和强地松龙6个月,分别导 致50%,35%及20%的白内障形成【24】. 眼科糖皮质激素应用的发展方向 鉴于糖皮质激素的潜在的副作用,如何提高激素 的治疗作用,同时减少不必要的副作用成为研究的热 点.目前的研究主要集中在"软性药物"的开发和缓 释系统的应用上."软性药物"的设计基于"后代谢 设计"理论,旨在保持药物正常的药理作用的同时减 少药物的副作用.它的主要原理在于应用在药物作用 位点及应用部位附近代谢产生的非活性代谢产物.这 一 理论已被应用于设计安全的抗青光眼药物("软性" p受体阻断剂).及短效散瞳剂("软性"抗胆碱能药 物).Loteprednoletabonate是一种通过对强地松龙相 关复合物进行结构变化而合成的点活性皮质类固醇, 能够转化为非活性代谢产物.在双盲对照研究中, Loteprednoletabonate能有效的治疗巨乳头性结膜炎, 过敏性结膜炎,术后炎症反应及葡萄膜炎.同时与醋 酸强地松龙相比有效的减少眼内压升高的危险[25】. Rimexolone是另外一种已经上市的"软性"皮质类固 醇药物.它升高眼压的作用与氟米松龙相似,但较地 塞米松磷酸盐及醋酸强地松龙明显降低.同时,在临 床葡萄膜炎的治疗上,Rimexolone的抗炎作用同强地 松龙相似.为提高眼用药物的生物利用度,研究人员 采用了包括脂质体,微球,胶原盾及眼内植入物等方 法.鉴于皮质类固醇局部及全身应用都难以在玻璃体 和视网膜达到有效的治疗浓度,因此,眼内缓释系统 的应用越来越引起人们的重视.兔眼试验证实,玻璃 体腔植入含有2或15mgfluocinolone的非生物降解药 物缓释系统,可观察到超过6个月的药物持续释放. 同时,电生理及组织病理学检查未发现药物的毒性反 应.因此,这种药物缓释系统在治疗慢性眼内炎症上 具有重要的作用[引.近年来,玻璃体腔内注射曲安 耐德(Triamcinolone)在治疗黄斑囊样水肿上取得一 定的进展,成为眼科治疗上的热点.并且有逐渐扩大 药物适用范围的趋势.新近有作者应用此药物作为染 料应用于玻璃体后皮质的切除及视网膜内界膜的拨 除.虽然已有试验证明治疗剂量的曲安耐德对视网膜 无明显的毒性作用,但鉴于有手术操作损伤,继发青 光眼,白内障等副作用,其确切的适应症选择及治疗 方案尚需长期的临床观察.限于篇幅,在此不作详细 讨论. 参考文献 1AhrendshorstW,FallH:Roleoftheadrenalcortexintreatmentof oculardiseaseswithpyrogenicsubstances.ArchOphthalmology, ? 963? 1950,44:635,642 2WoodsAC:Clinicalandexperimentalobservationsontheuseof ACTHandcortisoneinocularinflammatorydiseaseAmericanJournal ofOphthalmology,1950,33:1325,1349 3ArmalyMr:Inheritanceofdexamethasonehypertensionandglauco— maArchOphthalmology.1967,77:747--751 4HollanderJL:Clinicaluseofdexanethasone.JAMA,1960,172: 306,31O 5RauzS.WalkerEA.eta1.Expressionandputativeroleof11beta— hydroxysteroiddehydrogenaseisozymeswithinthehumaneye.Invest ofOphthalomologyandVisualScience,2001.42:2037,2042 6HelTlandezMR.WenkEJ.eta1.Corneal—conjunctivaluptakeof topica/3H—dexamethasoneintherabbiteye.InvestofOphthalo— mologyandVisualScience.1981.20:120,123 7TchernitchinA,Wenk目,eta1.Clucocorticoidlocalizationbyra. dioautographyintherabbiteyefollowingsystemicadministrationof3H — dexaraethasoneInvestofOphthalomologyandVisualScience, 1980,19:1231,1236 8McGheeCNJ.WatsonDG,eta1.Penetrationofsyntheticcoorticos. teroidsintohumanaqueoushumour.Eye,1990,4:526,530 9HullDS,HineJE.eta1.Permeabilityoftheisolatedrabbitcorneato corticosteroids.InveStofOphthalmologyandVisualScience,1974, 13:457,459 10陈祖基.实用眼科药理学.中国科学技术出版社.1993.45--49 11LeibowitzHM:ManagementofinIlammationinthecorneaandcon— junctivaeOphthalmology.1980,87:753--758 12Kasa~naBS,ChesnokovaNB:Lysosomalhydrolasesoftheeyetis— suesandtheeffectofcorticosteroidsontheiractivityExpEyeRe— search,1973.16:227,233 13BarnesPJ.AdcockI:Anti— Molecularmechanisms.Trends 436,441 inflammatoryactionsofsteroids: PharrnacolScience,1993,172: BrownSI,WellerCA,eta1.Effectofcorticosteroidsoncornealco1. 1agenaseofrabbits.AmericanJournalofOphthalmology.1970.70: 744,747 TrobeJD,SievingPC,GuireKE,eta1.Theimpactoftheoptic neuritistreatmenttrialonthepracticesofophthalmologistsandneuro1. ogists.Ophthalmology,1999.106:2047,2053 马志中,刘铁成等.外伤性视神经病变手术与大剂量皮质激素治 疗的评价.中华眼底病杂志,2000,16:75,77 黄波,陈嘉宁等.外伤性视神经病变激素治疗的疗效.临床 眼科杂志.2003.11:426,427 StoneEM,TingerJH,eta1.Identificationofagenethatcausepri— maryopen,angleglaucoma.Science,1997,275:668--670 PolanskyJR.FaussDJ,eta1.RegulationofTIGR/MY0Cgeneex. pressioninhumantrabecularmeshworkceHs.Eye,2000,14:503 UrbanRC.CotlierE:Corticosteroid—inducedcataracts.Survyof Ophthalmology,1986,31:102,11O ChylackLT:CataractsandinhaledcorticosteroidsNewEnglandJour— nalofMedlcine,1997,337:46,48 SouthernAt.,CordonGG,eta1.Receptorsforglucocorticoidsinthe lensepitheliumofthecalf.Science,1977.200:1177,1178 TamadaY,MiyashitaH,eta1.Studiesonphospholipidmetabolism ofrabbitlenswithspecialreferencestolong—-termtopicaladministra. tionofsteroid.JapanJournalofOphthalmology,1980.24:289 BettmannJW,FundWE,eta1.Cataractogeniceffectofcorticos. teroidsonanimalsAmericanJournalofOphthalmology,1967,63: 841,844 NovackGD,HowesJ,eta1.Changeinintraocularpressureduring 10ng—termuseofloteprednoletabonateJournalofGlaucoma,1998, 7:266,269 JaffeGJ,YangCH,eta1.Safetyandpharmacokineticsofanin. traocularfluocinoloneacetonidesustaineddeliverydevice.Investof OphthalmologyandV~ualScience,2000,41:3569--3575 (收稿日期:2004.05) H"加
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