B细胞刺激因子及其受体与B细胞恶性肿瘤的研究进展

B细胞刺激因子及其受体与B细胞恶性肿瘤的研究进展 B细胞刺激因子及其受体与B细胞恶性肿瘤 的研究进展 堕兰堡姿!笙旦箜鲞第5期MedicalRecapitulate,Mar2007,Vo1.13,No.5 参考文献: lIjChinnaiyanAM,ORourkeK.waftM,etalFADD.anoveldeatIl domain_containingprotein,interactswiththedeathdomainofFasand initiatesapoptosislJJ.Cell,1995,81(4):505.512. 123KiddVJ.Proteolyticactivitesthatmediateapoptosis[J].AnnuRev Physiol,l998,6o:533.573. [3AbbasAK.Dieandletlive:eliminatingdangerouslymphocytes[J]. Cell,l996,84(5):655—657. 4jBangS,JeongEJ,KimIK,eta1.Fas.andtumornecrosisfactor.mediat. edapoptosisusethesanlebindingsurfaceofFADDtotriggersignal transduction.Atypicalmodelforconvergentsignaltransduction.JBiol Chem,2()0o,275(46):36217—36222. 15JBe删undH,OlerenshawD,SankarA,eta1.nethree.dimensionalso1. uteionstructureanddynamicpropertiesofthehumanFADDdeathdo. main【Jj.JMolBiol,2000,302(1):17l-188. 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ChinnaiyanAM,ORourkeK,YuGL,eta1.Signaltransductionby DR3,adeathdomain-containingreceptorrelatodtorNFR.1andCD0' lJJ.Science,1996,274(5289):990-992. NagyB,YehWC,MakTW,a/.FADDnullmouseembryonicfibro. blastsundergoapoptosisafterphotosensitizationwiththesilicon phthalocyaninePc4【JJ.ArchBiochemBiophys,200l,385(1):194. NewtonK,HarrlsAW,BathML,eta1.Adominantinterfefingmutantof FADD,MORT1enhancesdeletionofautoreactivethymocytesandinhib. itsproliferationofmatnreTlymphocytes【J』.EMBOJ,l998,17(3): 706. [15]ShinEC,ShinJS,ParkJH,eta1.ExpressionofFas.relatedgenesin [16] [17] [18] [19] [20] [21] humanhepateeellularcarcinomas[J].CancerLett,1998,134(2):155- 162. ShinMS,KimHS,LeeS,eta1.AIterationofFas—pathwaygenesassoci- atedwithnodalmetastasisinnon.smallcelllungcancer【JJ.Oncogene, 20o2,2l(26):4129-4136. StrandS,HofmannWT,HugH,et.Lymphocyteapoptasisinduceby CD95(Apo-l/Fas)ligand-expressingtumorcells:amechanismofim- muneevasion?[J].NatMod,1996,2(12):1361—1366. 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SalvesenGS,DixitVM.Caspase:intracellularsignalingbyproteolysis [J].Cell,1997,91(4):443. 收稿13期:2006.06—29修回13期:2O07-02,ll B细胞刺激因子及其受体与B细胞恶性肿瘤的研究进展 季美华(综述),陆德炎(审校) (1.南通大学附属第二医院血液科,江苏南通226001;2.南通大学附属医院血液科, 江苏南通226001) 中图分类号:557.4文献标识码:A文章编号:1006.2084(2007)05.0357-03 摘要:B细胞刺激因子(B1vs)是肿瘤坏死因子(rNF)超家族的新成员,通过与B细胞 表 面三个受体特异性结合而发挥作用.本文就Blys及其受体的分子结构,生物学活性 及其 与B细胞恶性肿瘤发病之间的关系的研究进展进行综述. 关键词:B细胞刺激因子;受体;B细胞恶性肿瘤 StudyProgressofBCellMalignantTumorWithBLymphocyteStimulatorsandThe.rRecep- torsMei—hua,,uD~yan.(1.DepartmentofHematology,SecondAffiliatedHospitalof NangtongUniversity,Nangtong226001,China;2.DepartmentofHematologyTheAffiliatedHo~italof NangtongUniversity,Nangtong226OOl,(ina) AI~'traelt:Blymphocytestimulators(Blys)isanewmemberoftumornecrosisfactorsuperfamily, whichproducesamarkedeffectthroughspecificbindingwiththreerecptors.Thisarticlereviewsthe progressofBlysanditsreceptorabouttheirmolecularstructure,biologicactivityandtheirrelationship witIlDathogenesyofBcellmalignancies. Keywords:Blymphocytestlmulators;Receptors;Bcellmalignancies B细胞刺激因子(B—lymphocytestimulator,Blys)是一种与免 疫相关的细胞生长因子,可以专一刺激B细胞增殖分化,在 体液免疫中具有重要作用.Blys是肿瘤坏死因子(TNF)超家 族的新成员,主要通过与细胞表面三个受体:B细胞成熟抗原 (BCMA),穿膜蛋白活化物(TACI)和B细胞活化因子受体 (BAFF—R)特异性结合而发挥作用.动物实验证实,Blys缺陷 或过度表达均能引起机体的免疫失衡,诱发多种疾病.目前 关于Blys与人免疫性疾病,尤其是B细胞恶性肿瘤形成和发 展关系的研究尚处于起步阶段,正成为其诊断和治疗研究的 一 个新热点.现就Blys及其受体的分子 结构,生物学活性以及与B细胞恶性肿瘤 的发生,发展关系的研究进展进行综述. 1Blys及其受体的分子结构与基因定位 Blvs是1999年由Moore等…不同小组 在搜索表达序列标签(EST)数据库及人嗜 中性粒细胞,单核细胞的cDNA文库时发 现的.Blys又称B细胞激活因子(Bcell activati0nfact0r.BAFF),相关的淋巴细胞表 达配体(TNFandapoptosisligand—relatedleu— kocyte-expressedligand1,TAu,1),激发凋亡 的TNF类似物(aTNFhomologuethatactivatedapoptosisNF—KB, NH,一terminalkinase.THANK),zTNF4l2'.人Blys全长为285个 氨基酸,其中1,46氨基酸为胞内区,47,73氨基酸为跨膜 区,74,285氨基酸为胞外区,134,285氨基酸为发挥功能的 主要区域.Blys人鼠同源性为93%,mRNA长约2,6kb.与 TNF家族的其他成员一样,Blys为?型跨膜蛋白,与TNF家族 的其他成员之间有15%20%的同源性.它与TNF家族的 另一成员诱发增殖的配体(aproliferation.inducingligand, APRIL)有高度的同源性(48%基因序列具有同源性,33%氨基 ? 358?堕堂鲨笙旦箜鲞箜塑MedicalRecapitulate,Mar2007,Vo1.13,No.5 酸相同),但二者基因定位不同,APRIL位于17号染色体?, 而Blys基因位于染色体13q34. Blys的三种受体在B细胞分化过程中均有表达'. BCMA是由185个氨基酸组成的非糖基化单链蛋白,在免疫组 织细胞和成熟B细胞表面少量存在,为?型跨膜蛋白.大多 数BCMA蛋白定位于高尔基体内,基因定位于16p13,其mRNA 长约1.2kb7,8j.TACI是由293个氨基酸组成的?型跨膜蛋 白,氨基端无信号肽,人鼠同源性为54%.TACI存在于B细 胞和活化的T细胞表面,其mRNA长约1.4kb'.人BAFF.R为 184个氨基酸的?型跨膜蛋白,基因定位于22q13.1,13.31, 长约4.5kb. 2Biys及其受体的生物活性 Blys主要在单核细胞,巨噬细胞,树突状细胞等髓系细胞 特异表达..,细胞因子对Blys表达起明显的调控作用. Nardelli等"研究证实,白细胞介素.10(IL-10)和干扰素.7 (IFN.7)均明显增强Blys的表达,其中IFN.7作用更明显. Blys在体内以膜结合型和可溶型两种形式存在,二者的生物 学活性一致.Blys的生物活性主要通过与三种受体特异性结 合,促进B淋巴细胞增殖,分化,成熟与免疫球蛋白产生;激活 NF.tcB,上调抗凋亡蛋白Bc1.2,Bc1.xl,Mc1.1的表达,从而抑制 细胞的凋亡,促进细胞增殖,在调节自身免疫反应和自身免疫 性疾病,B细胞恶性肿瘤发病过程中起重要作用. 3Biys及其受体与B细胞非霍奇(B.NHL)金病 Blys及其受体在B.NHL的发病中起着重要作用.B.NHL 自分泌和旁分泌产生的Blys可激活NHLB细胞NF.B,上调 Bcl-2和Bc1.xl,与APRIL共同促进B细胞增生0.Batten 等"报道,Blys转基因小鼠淋巴瘤的发病率高.Briones等 发现,所有B细胞淋巴瘤都表达Blys受体,但不同类型淋巴 瘤的受体水平和血清Blys水平不同,滤泡型淋巴瘤(FL)和慢 性淋巴细胞白血病(cLL)Blys受体低表达,而弥漫大B细胞淋 巴瘤(DLBCL),边缘区B细胞淋巴瘤(MZL),套细胞淋巴瘤 (MCL)Blys受体水平与正常人相似;T细胞淋巴瘤不表达Blys 受体,滤泡型NHL血清Blys蛋白水平是正常人的3倍. Novak等用流式细胞术分析发现所有各种类型NHLB 细胞表达BAFF.R,低表达或不表达BCMA,TACI在不同组织 分型表达不同;用RT.PCR检测发现19例NHL肿瘤中14例表 达BlysmRNA;在不同组织分型中,5例MCL,5例DLBCL均可 测到BlysmRNA,4例B.CLL/d,细胞淋巴瘤中有3例可测到,5 例兀J仅有1例可测到,并发现Blys水平与NHL严重性,进展 性及对治疗敏感性有关.酶联免疫吸附测定法测定正常血清 平均为Blys17.95~tg/L,惰性淋巴瘤为15.75ttg/L,DLBCL为26.8 ~tg/L,提示大细胞淋巴瘤Blys水平明显升高,并与临床预后, 就诊时乳酸脱氢酶相关,与患者的年龄,性别和分期无关. 4Biys及其受体与多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤是浆细胞恶性肿瘤,其发病与Blys及其受 体密切相关.Novak等用RT.PCR法证实骨髓瘤细胞表达 . BlysmRNA,骨髓瘤细胞表达一种或一种以上的Blys受体Blys和BCMA,TACI,BAFF.R结合,通过激活NF.KB,磷脂酰肌 醇.3激酶(PI.3K)/AKT途径,促分裂原活化蛋白激酶(MAPK) 途径,上调Mcl一1和Bcl一2抗凋亡蛋白,刺激骨髓瘤细胞生长 和增殖.Moreaux等用酶联免疫吸附测定法测定36例 多发性骨髓瘤和9例健康人血清中可溶性Blys水平,发现多 发性骨髓瘤患者血清中可溶性BAFF水平是正常人的4.2倍, 且发现Blys能抑制去IL-6和地塞米松诱导的骨髓瘤细胞凋 亡. 5Biys及其受体与CLL Kem等发现Blys及其受体在白血病B细胞的存活中 起重要的作用.Novak等证实来自B-CLL患者的B细胞表 达BlysmRNA,几乎所有白血病B细胞表达TACI和BAFF.R mRNA,而其中某一种亚型表达BCMAmRNA;白血病B细胞不 仅表达Blys的受体,还具有结合可溶性Blys的能力.白血病 B细胞通过自分泌产生Blys,与细胞表面的三种受体结合,激 活NF.tcB,提高Bc1.2水平的表达,从而抑制细胞凋亡,促进白 血病B细胞增生. 综上所述,Blys及其受体作为体内重要的细胞生长因子, 在B细胞增生,分化,成熟的过程中起重要作用.与正常B 细胞相比,恶性B细胞显示细胞增殖失控.恶性B细胞产生 Blys,细胞表面不同程度表达BCMA,TACI,BAFF.R.Blys作为 自分泌细胞因子,通过与恶性B细胞表面受体结合,上调 Mc1.1和Bc1.2抗凋亡蛋白,激活NF.tcB,抑制恶性B细胞凋亡, 刺激恶性B细胞增殖.鉴于Blys及其受体在B细胞恶性肿 瘤发病中的重要作用,有望成为B细胞恶性肿瘤诊断,分期 和疗效评价的新指标,Blys及其受体的拮抗剂将是B细胞恶 性肿瘤的一种新的治疗手段. 参考文献: [1]MoorePA,BelvedereO,OrrA,eta1.Blys:memberofthetumornecro— sisfactorfamilyandBlymphocytestimulator[J].Science,1999,285 (5425):260—263. 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ThisarticlereviewsCyr61aboutitsstructure,functionanditsrelationshipwithbreastcancer. Keywords:Cry61;Breastcancer;Invasionandmetastasis 高半胱氨酸蛋白61(cysteinerich61.cvl61)是CCN(Cyr61/ CTGF/NOV)蛋白家族成员之一,该CCN家族成员包括Cyr61, 结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF),肾母 细胞瘤过度表达基因(nephmblastomaoverexpressedgene, NOV),Wnt诱导分泌蛋白(Wnt.inducedsecretedprotein.WISP): WISP-1,WISP-2和WISP-3.cyl61具有明显的促有丝分裂活性 和趋化性,参与调节细胞的增殖,转移,黏附和细胞外基质 (ECM)的形成.近年来体内外的实验研究表明.Cyr61与乳腺 癌关系密切.其不仅在乳腺癌中高表达,且与乳腺癌的转移, 预后密切相关. 1Cyr61的分子结构 Cyr61最初是由OBrien等…通过差异杂交从Balb/c3T3 成纤维细胞的cDNA文库中筛选获得的.人类Cyr61基因定 位于染色体lp22,p31,相对分子质量为42x103.含有5个外 显子和4个内含子.编码区位于219,1364nt,转录后形成 2025bpmRNA,编码一381个氨基酸的开放阅读框架.其中38 个为保守的半胱氨酸. Cyr61在结构上包括24个氨基酸信号多肽和四个保守的 模块,模块I:类胰岛素生长因子结合蛋白结构域,与胰岛素 样生长因子结合蛋白1,6的富含半胱氨酸N.端具有约32% 的同源性;模块?:c型冯?维勒布兰德病结构域(yonWille. brandfactortypeCrepeat).这种结构域存在于yonWillebrand因 子,I型胶原和血小板反应蛋白(TSP)中,可能参与蛋白寡聚 化的过程;模块?:血小板反应蛋白结构域,存在于血小板反 应蛋白1(TSP1),底板反应蛋白,备解素等,参与了TSP1的一 些生物学功能,如轴突的向导,细胞表面相互作用等.模块? 与模块?之间的连接区域是自由半胱氨酸铰链区,它在序列 和长度上高度易变.模块?:C.末端(CT 区域),含有lO个半胱氨酸,其中的6个半 胱氨酸集合成胱氨酸结,这种区域存在于 二聚体形成过程及作为受体与一些分泌性 的糖蛋白激素和ECM蛋白结合.目前 提出的Cyr61分子模块结构已经成为探索 其生物学功能的有益模型. 2Cyr61的生物学特性 Cyr61是富含半胱氨酸的分泌性肝素 连接蛋白,广泛存在于人类多种组织器官. 如胎盘,心肌,肺,脑,胰腺和结缔组织等,而在胃肠道,前列 腺,肝脏,肾脏中其表达相对较低.Cyr61的表达是通过 RhoA激酶和p38途径调节的,p38通过调节环磷酸腺苷反应 结合蛋白及其激酶的磷酸化来调节Cyr61启动子活性,其表 达产物被分泌到ECM和细胞表面.具有明显的促有丝分裂活 性和趋化性].在功能上cyr61通过不同途径参与调节细胞 的增殖,转移,黏附,细胞存活和ECM的形成.研究表明. Cyr61在胚胎发育,新生血管形成,软骨形成,伤口修复中发挥 着正常的生理功能;Cyr61突变后与恶性肿瘤,血管性疾病如 动脉粥样硬化和再狭窄相关. Cyr61在恶性肿瘤形成中的作用已成为国内外研究热点, Cyr61在肿瘤中表现的生物学功能是多样的,在不同的组织细 胞以及肿瘤类型中,Cyr61的表达水平和功能不同.近年来研 究发现,乳腺癌,胰腺癌,胃癌和卵巢癌中Cyr61常常出现过 胶质母细胞瘤,肺癌,前列腺癌和子 表达,但Cyr61在多形性 宫内膜癌的表达则降低. 3Cyr61促进乳腺癌发生和发展的机制 3.1促进肿瘤细胞增殖.抑制肿瘤细胞凋亡肿瘤的发生, 发展有赖于细胞增殖和凋亡的平衡,Cyr61表达增加可通过抑 制细胞凋亡促进增殖而促进乳腺肿瘤的生长.Cyr61是整合 素的配体,它与整合素受体结合后通过自分泌或旁分泌途径 促进细胞生存与增殖,其中Cyr61与整合素受体(1v岛的直接 结合最为重要的.Cyr61与a岛的结合后可以进一步通过激 活岛下游区域的信号转导通路影响细胞的增殖,分化,存 活及抗凋亡等.目前研究较多的信号通路包括:?丝裂原活 化蛋白激酶(MAPK)通路:Cyr61与整合素受体(1v岛结合后导 致ras磷酸化,随后活化丝,苏氨酸激酶Raf和有双重激酶活