妊娠期合理用药

妊娠期合理用药 近数十年来，人类的平均寿命明显延长。这与孕产妇(妊娠期到产后42天内)和新生儿的死亡率显著下降有关。药物的使用对保护母婴的健康起着重要作用。解放初，全国婴儿(出生到1岁)死亡率高达,,,‰。2001年我国孕产妇死亡率、婴儿死亡率由,,,,年的,,.,,,,万和,,.,‰下降到2001年的48.44,,,万和16.95‰。据WHO报道，全世界每年约有50万孕、产妇死亡，发展中国家孕产妇死亡率比发达国家高200倍。据联合国有关组织不完全统计，在,,,,年全球发生的,,,,,,起孕产妇死亡事故中，,,,发生在非洲和亚洲。 在药物明显降低孕产妇和新生儿死亡率的同时，药物致新生儿畸形也明显增加，反应停致海豹肢体畸形为典型代表。导致孕妇因害怕新生儿畸而形盲目拒绝用药，使病情加重，甚至耽误了疾病的治疗。国外报道1971年孕妇用药率为97%，而1987年美国达拉斯医院孕妇用药率46%，英国35%用药，早期用药仅6%。 妊娠期是妇女一生中的特殊阶段。妊娠期应如何合理用药以保证母婴安全至关重要。此期的合理用药应了解妊娠期的药代动力学特点，还必须考虑到给孕妇用药时，药物经胎盘对胎儿以及新生儿的药理作用，以正确选择对胚胎、胎儿、新生儿无害而对孕妇所患疾病有效的药物。 第1节 妊娠期母体药代动力学特点 为满足胎儿生长发育的需要，孕妇体内各系统发生一系列适应性生理变化，妊娠晚期变化更明显。孕妇对药物的处置均有不同程度的改变。 1.药物的吸收 妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，使口服药物吸收也减慢，达峰时间推后，生物利用度下降。早孕呕吐也是影响药物吸收的原因。如需药物快速发挥作用，当采用注射给药。 2.药物的分布 妊娠期孕妇血浆容积增加约35~50%，血浆增加(约50%)多于红细胞增加(约25%)，故血液稀释。体液总量平均增加8L，细胞外液增加约1.5L，故妊娠期药物分布容积明显增加。脂肪组织属总分布容积的一部分，其增加对脂溶性药物具有重要意义。 此外，药物还会经胎盘向胎儿分布。一般而言，孕妇血药浓度低于非孕妇，这一影响如果没有其他药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非妊娠期妇女。 3.药物与蛋白结合 妊娠期虽然合成清蛋白的速度加快，但因血容积增加，使血浆清蛋白浓度降低，形成生理性血浆蛋白低下。同时，妊娠期很多蛋白结合部位被与妊娠有关的激素占据，蛋白结合能力进一步下降，使药物游离部分增多，故孕妇用药效力增高;而且药物被肝脏代谢及肾消除量增多，并能经胎盘输送给胎儿，因而在考虑药物作用时，应兼顾血药浓度及游离型和结合型的比例。体外试验证实妊娠期药物非结合部分增加的常用药物有:地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸等。 4.药物的代谢 妊娠时肝血流量改变不大，但肝微粒体酶活性有所增加。这与妊娠时孕激素浓度升高，导致肝微粒体酶活性增加有关。 5.药物的排泄 妊娠期肾血流量增加25%~50%，肾小球滤过率增加50%，肌酐的含量可下降至,0.7mg/dl(,62μmol/L,)。多种药物的消除率加快，尤其是主要经肾排出的药物，如注射用硫酸镁、地高辛及碳酸锂。但在妊娠晚期由于仰卧位时肾血流量减少，使药物由肾排出延缓，所以孕妇应采用侧卧位以促进药物排泄。 第2节 药物在胎盘的转运 妊娠过程中，母体——胎盘——胎儿形成一个生物学和药代动力学单位即母体——胎盘——胎儿单位(Maternal-placental–fetal unit，MPFU)。其中胎盘起着重要的传送作用。 一、药物在胎盘的转运部位 胎盘功能复杂。胎血和母血不直接相通，绒毛上皮将母血与胎儿血隔开，所以也称为―胎盘屏障‖。―胎盘屏障‖由滋养层合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细血管内皮细胞5层次所构成，称为血管合体膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)。胎盘转运作用将母血中物质主要是通过血管合体膜到胎儿血中。药物转运与膜的厚度负相关，而与膜的面积正相关。随着妊娠发展，绒毛数目增多，每个绒毛体积变小，绒毛直径由早孕时0.3mm渐缩小到足月妊娠时仅0.025~0.05mm。因此，母儿接触的表面面积愈来愈大。随着妊娠发展，合体细胞层变薄，由早期的25μm逐渐变为2μm，妊娠晚期VSM厚度 仅为早期的10%左右。随着妊娠发展，绒毛内毛细血管腔逐渐扩大，与合体细胞接近，有 2利于母儿血间的物质交换。胎盘绒毛与母体直接接触的面积约10,15m。 二、胎盘的转运药物的方式 药物经胎盘转运可以看作与穿过体内其他生物隔膜相同(如血脑屏障、肠管屏障)。在妊娠的不同阶段，不同物质的转运速度不相同。经胎盘转运速度有调节性，符合胎儿对每一种物质的需要。胎盘转运活动有以下几种形式: 1.扩散作用 物质分子按物理化学性能(Fick氏原则)，被动的从高浓度向低浓度移动。扩散作用不耗能，脂溶性高、分子量小、不带电荷的物质易通过血管合体膜，如水、尿素、气体(O、CO)。 2 2 有些物质扩散速度快，超过其物理、化学性质，是借助于胎盘的一种特异载体系统，促进了扩散作用，称为―促易扩散‖，例如葡萄糖是用此种方式通过胎盘。 2.主动转运 物质分子借助于载体系统由低浓度区逆向扩散到高浓度区，需消耗能量。氨基酸、水溶性维生素、钙、铁及免疫球蛋白用这种方式通过胎盘。 3.胞饮作用 母体血浆小低等大分子物质被合体细胞吞裹入细胞内，直接进入胎儿血中。大分子物质如蛋白质、病毒及抗体等经此种方式被输送过胎盘。 4.膜孔或裂隙通过 少见的转运方式。直径1μm，分子量小于100的药物可以通过。 5.经代谢转变为可转运的物质 核黄素只有被胎盘以黄素腺嘌呤二核苷酸的形式摄取后才能由母体转运至胎儿，随之又裂解为游离的核黄素再被释放入胎儿的血液中。 三、药物通过胎盘的影响因素 胎盘的屏障作用有限，多数药物可通过胎盘达到胎儿体内。抗生素、维生素、阿托品、氯丙嗪、巴比妥类、乙醚等都迅速通过胎盘。药物通过胎盘的过程称为―胎盘转运‖(Placental transfer)，胎盘膜和血脑屏障一样都是脂质屏障，由磷脂构成，具蛋白质性质，其实质为生物膜转运。药物经胎盘转运速度受以下因素影响。 1.药物的脂溶性 脂溶性对转运作用很重要。脂溶高化合物容易经过胎盘扩散到胎儿血液循环，如安替比林、硫喷妥钠。相反，脂溶低化合物不易经过胎盘，如肝素、筒箭毒。 ++-2.药物离子化程度 离子化程度低的通过生物膜转运快。Na、K、CL通过血管合体膜较快，但比水、尿素等慢。氯琥珀胆碱和肝素是高离子化药物，经胎盘转运速度非常慢。 3. 药物分子的大小 一般来说，较小分子量物质比大分子量物质扩散速度快。分子量250至500的药物大多数穿过胎盘都较容易。分子量700,1000的物质如多肽及蛋白质穿过胎盘较慢，分子量大于1000很少能够通过胎盘。 4.与蛋白结合能力 药物与蛋白结合能力的高低与通过胎盘的药量成反比。药物与蛋白结合后分子量较大不易通过胎盘。 5.胎盘血流量 正常孕妇妊娠末期子宫血流量约500,700ml/min，相当于心输出量的10%;其中80%灌注胎盘，其余20%灌注子宫和内膜。 胎盘血流量有改变时能明显地影响药物经胎盘的转运。合并先兆子痫、糖尿病等全身性疾患的孕妇，胎盘可能发生病理组织变化，能破坏胎盘屏障，可使正常不能通过胎盘屏障的药物变得可以通过。 四、胎盘的药物代谢 胎盘也具有比较完整的混合功能氧化酶系统，这个系统有与肝细胞相似的对药物进行生物转化的功能。可使皮质醇及泼尼松转化为失活的 11-酮衍生物;地赛米松则以原型通过胎盘进入胎儿体内。但是胎盘中酶的含量和对药物处理的能力都明显的比肝细胞低。 在胎盘中可发生药物结合反应，如由尿苷二磷酸基葡萄糖醛酸基转移酶所进行的与葡萄糖结合。 在胎盘中的酶系统也与其他组织，如肝脏中的酶系统相似，也可被某些生物异源性物质如药物发生诱导，使其活性和含量增加，代谢药物能力加强。例如给母体应用3-甲基胆碱之后，胎盘芳香烃羟化酶的活性可明显提高。 第3节 胎儿的药代动力学特点 胎盘不能有效保护胎儿免受药物影响，大多数药物可经胎盘进入胎儿体内。有相当多的药物代谢后形成有害物质，致胚胎死亡或畸形。在胎儿时期，其药代动力学有不同于成年人的特征。 一、药物在胎儿体内的吸收 1.胎盘转运 是药物的主要吸收方式，药物由脐,?肝?胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。 2.羊膜转运 药物于羊水中。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/10,1/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收(妊娠第12周后)，后者形成药物的羊水肠道循环。 二、胎儿药物的分布 血循环量对胎儿体内药物分布影响大，肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%,80%脐静脉血经经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应;胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。另一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转运。如有机酸分布达到平衡时，母血中浓度高于胎儿血，如胎儿血中吗啡浓度可高于母体血浓。 药物与胎儿血浆蛋白的结合 由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药物比例较高，易于进入组织。 三、胎儿药物代谢 许多药物的代谢在肝脏进行，而胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务。 1.肝脏代谢 自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。但与成年人相比，其代谢能力低仅为成年人肝脏 药物代谢酶水平的30%~50%，因而出现某些药物浓度高于母体，如孕妇用巴比妥、VitB和VitC后，胎儿药物浓度较母体高一倍或数倍。 2.肝外代谢 与成年人相比胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。如前所述，胎盘含有大量的药物代谢酶，对多种内源性物质及外来物质代谢起着重要的作用。胎儿的肾上腺比成年人大，且具有很高的细胞色素P450酶活性，对甾体激素类药物的生物转化起极为重要的作用。 多数药物代谢后其活性下降。但有些药物的代谢产物具有毒性。如本妥英钠代谢生成对羟基本妥英钠，后者干扰叶酸代谢，呈现致畸作用。 三、胎儿药物的排泄 妊娠11~14周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。肾排泄并不是十分有效的排泄途径，因为经肾排泄的药物或代谢物转入羊水又被胎儿吞咽再吸收。 药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，如沙立度胺(反应停)致畸是因为其水溶性代谢产物在胎儿体内蓄积所致。 二、胎儿的药物治疗学 随着现代科学的发展，宫腔内诊断技术、分子生物学技术及影像学诊断技术已有明显进步，使宫内诊断并治疗胎儿疾病成为可能。如给孕妇间断吸氧并用药治疗胎儿心率失常，肾上腺皮质激素(地塞米松)促进肺成熟等，临床证明有效。 目前临床已使用的胎儿药物有 1.肾上腺皮质激素(地塞米松) 促进胎儿肺分泌表面活性物质，促进胎儿肺成熟，预防早产儿呼吸窘迫综合征和透明膜病; 2.严格应用低苯基丙氨酸饮食 使孕妇血苯基丙氨酸浓度低于100 mg/L，有效降低由于过多的苯基丙氨酸导致的胚胎畸形发生率; 3.从妊娠第10周开始给予孕妇地塞米松口服 抑制胎儿的肾上腺皮质增生，预防先天性肾上腺皮质增生的女婴外阴男性化; 4.静脉给予孕妇维生素B 5mg/d，可使母体血维生素B浓度升至正常6倍以上治疗1212 甲基丙二酸血症，减少畸形发生率。 第4节 妊娠期合理用药 孕妇患病可影响胚胎和胎儿，用药治疗有利于胚胎和胎儿的生长发育。但所用药物有时对胚胎和胎儿造成损害，其损害程度与胎龄密切相关。 一、妊娠期用药目的和注意事项 1.保胎防止流产 在怀孕期间不能应用具有收缩子宫平滑肌的药物，如麦角、脑垂体后叶素、催产素、奎宁等;剧烈的泻药如硫酸镁，也可以引起子宫和盆腔充血，以致子宫收缩;利尿药如氯噻酮、速尿、氨苯蝶啶等。 在怀孕期间，孕妇因病需服用药物时，多喜欢选用中药。但是中药并非都是绝对安全的，对于妊娠妇女来说，有许多中药属于禁用或慎用范围。如活血破气类药物，桃仁、红花、归尾、三棱、莪术、泽兰、刘寄奴、益母草、牛膝、水蛭、虻虫、穿山、乳香、没药、大黄、枳实等，可使孕妇血循环加快，胎气不固，可导致胎儿早产或流产。滑利攻下药物，番泻叶、冬葵子、甘遂、大戟、芜花、薏苡仁(根)、巴豆、牵牛子、木通等，有通利泻下作用，易伤阴耗气，使胎失所养并堕胎。大毒大热药物，附子、肉桂、川(草)乌或水银、硫黄、砒石、铝粉、斑蟊、蜈蚣等，多热燥伤津及中毒伤胎，容易发生堕胎、腐胎等现象。芳香走窜药物，麝香、草果、丁香、降香等，多辛温走窜，易发生堕胎。 2.防止药物致胎儿畸形 因为孕妇用药后，药物可从血浆通过胎盘影响胎儿。由于胎儿器官发育未全，对药物分解、解毒能力很差，排泄缓慢，再加上发育中的胎儿敏感性强，尤其是妊娠头三个月胎儿最容易受影响。在怀孕期间对以下有致畸作用的药应禁用，如冬眠灵、奋乃静、苯巴比妥、氯氮卓(利眠宁)、甲丙氨酯(眠尔通)等镇静安眠药，都能引起胎儿畸形;甲氨蝶呤、白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等抗癌药，也可导致胎儿畸形;己烯雌酚、睾酮、孕酮、可的松等激素类药，也能致畸。如己烯雌酚可引起胎儿内脏畸形和脑积水，生 殖腺癌，使男胎女性化，使后代永久性不育，口服避孕药也可引起胎儿先天性心脏病;甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等降糖药，可导致胎儿多发性畸形，四环素类抗生素，服用后可通过胎盘进入胎儿体内，不但能造成四环素牙，还能抑制胎儿蛋白质合成，使胎儿手指和肢体短小，还能导致先天性白内障甚致死胎。另外，应用抗过敏的敏克静，抗癫痫的苯妥英钠和朴痫酮，抗凝血的双香豆素和苄丙酮双香豆素，抗疟疾药氯喹，乙胺嘧啶和奎宁，缩瞳药毛果芸香碱，拟肾上腺素类药麻黄素和鼻眼净，兴奋药苯咪嗪和苯丙胺等，都可导致胎儿畸形。 3.防止药物对胎儿的毒副反应 药物可致胎儿不良反应。如对孕妇连续使用链霉素、卡那霉素可造成胎儿听觉神经损害发生耳聋;应用磺胺类药如复方新诺明、增效联磺片等，或用新生霉素等，可导致胎儿黄疸;临产前应用吗啡，可使胎儿呼吸中枢麻痹，造成新生儿窒息;患高血压的孕妇服用利血平以后，大约有10,的新生儿出现昏睡、心动过缓、鼻粘膜充血和呼吸抑制等毒副反应。孕妇长期使用巴比妥类或吗啡类药物可致新生儿出现药物依赖性。 虽然许多药对胎儿和孕妇本人有不良影响，但也不能说妊娠期间生了病什么药都不能用，这样就会形成养病如养虎，对母子的安全危害更大。因此，怀孕期间生病后，应及时找医生诊治，以便选择毒性小作用明显的药物进行治疗。 4.防止药物对孕妇本身损害 怀孕后，孕妇体内的酶系统有一定的改变，因此对某些药物的代谢过程有一定的影响，所以有些药物可损害孕妇的健康。如在妊娠晚期应用四环素，可导致严重的肝脏损害，严重的还可造成死亡，所以孕妇要禁用四环素类药。 二、妊娠用药与致畸 1.妊娠早期用药 受孕后3,12周左右，胚胎、胎儿所有重要的器官均开始发育，细胞快速分化、生长，所有的生物合成包括核酸、胞浆以及细胞表面的蛋白质与脂类等的合成都很活跃。这种快速分化增殖的细胞最易受到干扰与抑制。药物影响此过程可能引致若干系统和器官的严重畸形。能引起胎儿畸形的作用称为―致畸作用‖(Teratologenesis)。因此，此期是导致畸形出现的最危险时期，孕妇用药应特别慎重。2%~3%的婴儿出现先天性畸形，大多数畸形是由于基因、环境及其他未知因素引起的，药物占先天畸形原因1%。 (1)用药与致畸的关系 妊娠头3个月为致畸敏感期。妊娠4个月后，胎儿多数器官已形成，对药物致畸敏感性降低，但生殖系统(未分化完全)仍可受损，药物对神经系统的致畸作用贯穿整个妊娠期。 有些药物对胎儿的致畸作用在出生后若干年才显示出来。如乙烯雌酚致生殖道畸形或阴道腺癌至青春期才显示出来。 (2)药物致畸的评定 某些药物或其代谢产物可作用于胚胎产生致畸作用。母体治疗疗剂量下的药物，可能选择性干扰胚胎儿发育。业已临床证明有致畸作用的药物简述如下: ?乙醇 早孕期日用量超过2g/kg，先天畸形发生率增加2,3倍。 ?抗肿瘤药 如白消安、苯丁酸氮芥、氨甲喋啶、马利兰、6一巯基嘌呤、环磷酰胺、去乙酰甲基水仙碱、癌宁、长春碱治疗，都可引起胎儿畸形。 ?抗生素 四环素、氯霉素和青霉胺。 ?性激素 孕期的前12周服用雄激素和合成孕激素可使女婴的外阴男性化。母亲孕期服用己烯雌酚可致青春期女孩阴道发生透明细胞癌，但较少见。己烯雌酚的影响是目前发现的人类经胎盘致癌的效应中最强的。女婴在宫内接触己烯雌酚可有以下异常:异常的排卵前粘液，T型宫腔，月经不调，自发性流产，宫颈功能不全，宫外孕和早产的可能性增加.围产儿死亡率增高。男胎接触己烯雌酚可出现女性化。激素类于妊娠头3个月应用可使女性胎儿男性化;3个月后应用，可使女性胎儿生殖器暂时增大等。 ?其他 如一氧化碳、碳酸锂、汞制剂(如硫化汞、甲基汞)、丙戊酸、三甲双酮、本妥英钠、沙立度胺(反应停)及香豆素类(如华法林)。 (3)药物对胎儿危害的分类 美国药物和食品管理局(FDA)于1979年，根据动物实验和临床实践及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。 A类:动物实验和临床观察，未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。 B类:动物实验显示对胎仔有危害，但临床对照观察未能证实;或动物实验未发现有致畸作用，但无临床对照观察资料。多种临床常用药属此类，例如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等，妊娠期可适当选用。 C类:仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等，妊娠期可适当选用。 D类:临床有一定资料表明对胎儿有危害，一般不用;但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替之药物，其效益明显超过其危害时，再考虑应用，如抗惊厥药苯妥英钠以及链霉素等。 X类: 动物实验和临床资料证实对胎儿危害大，为妊娠期禁用的药物。 2.中期和晚期妊娠用药问 妊娠的中晚期，药物对胎儿的致畸危险性减少。但此时的牙、神经系统和女性生殖系统还在继续分化发育，药物的不良影响主要表现在上述各系统、各器官发育迟缓和功能异常，此时期用药也应慎重，根据用药适应证权衡利弊做出选择。 三、妊娠期用药原则 1.单药有效的避免联合用药。 2.有疗效肯定的老药则避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。 3.小剂量有效的避免用大剂量。 4.早孕期间避免使用C类、D类药物。若病情急需，要应用肯定对胎儿有危害的药物，则应先终止妊娠，再用药。 孕妇如患有活动性结核病、贫血、心血管疾病及传染病等，必须及时给予必要的治疗，服用必需药物。这样，不但对胎儿没有损害，反而能防止胎儿病变及发育不正常。有报道说患结核病的孕妇，使用雷米封、链霉素、对氨基水杨酸(PAS)等抗结核药物治疗后，可使新生儿营养不良率比没有用药治疗者下降50%，死胎也有减少。一些患有血色素低或糖尿病的孕妇，当用铁剂或胰岛素治疗后，婴儿死亡率及患病机率都有所减少。 第5节 妊娠期常用药物 市场上的药物品种繁多及妊娠期的特殊性，使临床医师在妊娠期用药的复杂性增加。为叙述方便，将常用的若干药物分别介绍如下。 1.抗感染药物 在妊娠全过程中孕妇发生细菌性、真菌性、寄生虫或病毒感染的机率并非罕见。 (1)抗生素 大部分的抗生素属于A类或B类，一般来讲对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。但有些抗生素对胎儿的不良影响要引起足够重视。如链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害;氯霉素可导致‖灰婴综合症‖;四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓;呋喃妥因可能导致溶血;磺胺类药物在胎儿体内与胆红素竞争蛋白，可能导致核黄疸.这些药物妊娠期不宜应用。(2)抗真菌药 妊娠期患真菌性阴道炎较常见，应用克霉唑、制霉菌素，未见对胎儿有明显不良影响。但灰黄霉素可致连体双胎;酮康唑可对动物致畸，虽人类中无证据，如孕妇确有应用指征(如真菌性败血症危及孕妇生命)，需衡量利弊作出决定，本品可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率，应慎用。 (3)抗寄生虫病药 滴虫性阴道炎更为常见，对硝基咪唑类如替硝唑、甲硝唑的应用，有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，1987年Rosk报道1020例孕早期应用甲硝唑未发现不良反应，认为安全性大，将其归为B类药物，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用;而氯喹的安全性相对大些，在东南亚疟疾高发区用的机会多，利大于弊。 (4)抗病毒药 病毒感染的治疗中，抗病毒药物的安全性，临床资料不多。如利巴韦林(病毒唑ribavirin，RBV)，阿昔洛韦(acyclovir)，阿糖腺苷(vidarabine)，更昔洛韦(ganciclovir)等可用于重症全身性病毒感染。据报道某些孕期病毒感染可引起胎儿宫内感染，导致流产、畸形、胎死宫内、胎儿宫内发育迟缓、新生儿期感染或青春期发育障碍。我国资料，急性黄疸性肝炎在晚期妊娠时早产率为43%，死亡率为48%，新生儿窒息率为15.7%，均高于对照组。Bortolotti等报道14例母婴垂直传播的丙肝病儿虽无临床症状，但GPT均升高1.5,10.5倍，HCV-RNA均阳性。长田等报道中1例感HCV病儿生后2个月持续肝功能异常，肝活组织病理检查证实为慢性肝炎，HCV-RNA持续阳性，呈中~高值.因此，孕期是否应用抗病毒药治疗值得进一步探讨。 2.强心和抗心律失常药 大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，但一般治疗量，尚未见有对胎儿不良影响的报道，而且近年开始用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效。 3.抗高血压药 β肾上腺素能受体阻断药如普萘洛尔常用于治疗妊娠期心动过速，迄今无致畸的报道，阿替洛尔、美托洛尔等药虽在英国被广泛应用，但有关对孕妇及胎儿的安全性临床资料很少。α受体阻断药如哌唑嗪等虽为治疗轻、中、重度高血压及肾性高血压的首选药物之一，但因其对孕妇与胎儿的安全性缺乏证明，故孕期不宜选用;中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等列为C类药，孕期慎用;钙拮抗药如硝苯地平及血管舒张剂如肼屈嗪也属C类药物，而卡托普利、甲巯丙脯酸在动物中有杀胚胎作用，孕期应用有致畸或(和)致胎儿生长迟缓作用，应不用;新型的不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药如螺普利(spirapril)既是第一线降压药，也是治疗心衰的一线药物，孕期可慎用;既往曾用噻嗪类利尿药作为降压之合并用药，近年多不赞同此法，一方面是早孕期用药有致畸可能，氯噻嗪、氢氯噻嗪均为D类药;另一方面用药后可引起水、电解质平衡失调。 4.抗惊厥药 常用的水合氯醛，未发现不良作用;适量应用硫酸镁治疗妊娠高血压症，未见对胎儿有不良的影响，但必须严格掌握剂量，目前临床资料表明，日总量在20~25mg，对母婴是安全的。但要监测，否则可出现中枢神经抑制及神经肌肉传导阻断，而发生危险。而临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，但有争议。一方面实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸;分娩过程用对新生儿有程度不同的抑制作用;另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。故要权衡利弊决定用否。 5.平喘药 氨茶碱类治哮喘的药，仍为临床常用药，但应注意剂量和用药时间，它属于C类药;近年应用β拟交感药如特布他林(间羟舒喘宁)疗效较满意，且对胎儿相对而言安全，属B类药.而当急性发作哮喘时，皮下注射肾上腺素也末见明显不良影响，但要及时停药，不可长期应用。 6.降血糖药 妊娠合并糖尿病的围产儿死亡率由60%左右下降至3%左右，主要原因是胰岛素问世并成功用于糖尿病患者的妊娠期。但因孕妇糖尿病的临床过程较复杂，至今母婴死亡率仍处于高危妊娠中较高水平。药物治疗时，不用磺酰脲类降血糖，如甲苯磺丁脲有致畸作用的报道;苯乙双胍(降糖灵)可使新生儿黄疸加重;这些药物均属D类药;而第二代 磺酰脲类口服降血糖药对胎儿的不良影响缺乏临床资料，也为孕妇禁用药物。胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。 7.止吐药 早妊期的妊娠呕吐有些病人需要治疗，偶而短期应用危害不大，但要选择用药，D类药禁用;C类药如吩噻嗪类(氯丙嗪、异丙嗪等)应慎用;美克洛嗪和塞克利嗪为哌嗪衍生物属于B类药，流行病学调查及动物试验均未发现致畸作用。 8.肾上腺糖皮质激素 泼尼松、泼尼松龙属B类药，而地塞米松被列为C类。在动物实验表明孕小鼠产生腭裂之发生率增加，然而孕妇中未发现有致畸作用。 9.性激素类药 妊娠期间雄性激素和女性激素均应不用，因可引起男婴女性化，女婴男性化，孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。习惯性流产应通过测基础体温(BBT)或测定孕酮等确定是由于孕酮不足而引起流产者，应用天然的孕激素，黄体酮保胎，且不宜大剂量，时间也不宜过长。 第6节 分娩期临床用药 分娩过程虽属正常生理过程，但若出现产妇合并症、并发症或出现胎儿宫内呼吸困难，应当用药治疗。分娩过程常用药物包括宫缩药、宫缩抑制药、解痉镇痛药、血管扩张药、强心利尿药及抗菌药等。 1.产程中镇痛药、麻醉药 哌替啶是分娩常用药物，肌肉注射50,100mg可持续镇痛4h，Tmax = 2,3h，为使降低药物对新生儿呼吸抑制，必须避开药物在胎儿体内的Tmax，应于胎儿在用药后1h内或4h后娩出。 2.子宫收缩药和子宫收缩药抑制药 (1)分娩期间 用子宫收缩药，但不宜使用麦角制剂。目前用以诱发宫缩(引产)和促进分娩的常用药物是缩宫素(催产素)，静脉滴注给药。 (2)治疗早产 子宫收缩药抑制药 (3)人工流产和中期引产 可用地诺前列酮(PGE2)或地诺前列素(PGF2)，但非常规方法，决非首选。 (4)产后出血 麦角新碱作用快而强，可口服0.25mg，肌肉注射0.2mg或静注射0.1mg。于胎儿娩出时即用药，注意避免发生胎盘嵌顿，高血压孕妇慎用。缩宫素肌肉注射或静脉注射，胎儿娩出即用。 3.防子痫抽搐药物 预防和控制子痫发作均首选硫酸镁。 2+ (1)硫酸镁作用机理 Mg可抑制运动神经末梢释放乙酰胆碱，阻断神经肌肉接头的传导，从而松弛骨骼肌，有效地控制子痫发作。临床用硫酸镁治疗子痫对宫缩和胎儿五不良影响。 (2)用药方法 ?肌肉注射 25%硫酸镁20ml加2%普鲁卡因2ml，深部肌肉注射，q6h。 ?静脉滴注 首次负荷剂量 25%硫酸镁16ml溶于25%葡萄糖10ml中缓慢静脉推注(不少于5min)，继而25%硫酸镁60ml溶于10%葡萄糖1000ml中静脉滴注，滴速1g/h为宜，最快不超过2g/h，日总量控制在20,25g。 2+(3)硫酸镁不良反应 硫酸镁过量可抑制呼吸和心肌收缩功能，危及生命。孕妇正常血Mg浓度为 2+0.75,1mmol/L，治疗有效血浓1.7,3mmol/L;血Mg浓度3.5,5mmol/L时出现中毒症状，达到5.5,7mmol/L时全身肌张力减退、呼吸抑制，超过7.5mmol/L时心跳停止。 (4)硫酸镁治疗的注意事项 2+?有条件者应测定血Mg浓度，以指导用药。 ?定期检查腱反射，腱反射必须存在。呼吸必须大于16次/min。 2+?尿量不少于25ml/h，24h 应大于600ml，防止少尿致使Mg积蓄而导致中毒。 ?用硫酸镁治疗时必须备好葡萄糖酸钙作为解毒剂。一旦出现中毒症状，立即静脉注射10%葡萄糖酸钙10ml，同时吸氧、人工呼吸。 4.分娩期对胎儿有明显影响的影响 新生儿受由胎盘进入体内的药物作用要比胎儿受到的作用大得多，更容易引起药物蓄积性中毒，妊娠末期孕妇用药时应考虑此特点。 第7节 哺乳期临床合理用药 母乳为婴儿最理想的食物，它除含有各种营养成分外，还可提供多种抗病物质，提高婴儿免疫力并促进其生长发育，同时母乳喂养也是母婴间感情沟通的最好方法。因此，WHO提出2000年在世界范围内母乳喂养率达到80%的目标。这一目标的顺利实现，依赖于人们对母乳喂养及其影响因素更全面的了解与认识，以保证母婴健康与安全，故而哺乳期(lactation)的用药安全问题称为人们关注的热点。其研究目的在于就药物乳汁排出的药理学基础及婴儿不同于成年人的药代动力学、药效学特征予以阐明，为临床医师合理用药提供研究基础，以保证安全哺乳。 一、 药物的乳汁转运 1.乳汁的成分 人乳为含有蛋白质、无机盐、糖及混悬有脂肪颗粒的溶液。人乳中蛋白质的含量为9mg/ml，在理论上这些蛋白质均可作为与药物结合的分子，将药物在乳汁中传输。人乳中脂肪含量为31-33mg/ml，它悬浮于内含蛋白质-乳糖-无机盐的溶液中，形成乳-脂肪颗粒，并含有脂蛋白膜。在脂肪形成过程中，药物可通过与脂蛋白膜或包裹在乳-脂肪颗粒中而被转运至乳汁。 2.药物乳汁转运及其影响因素 哺乳母亲用药后，药物可经乳汁被婴儿摄入，分子,200，脂溶性高，弱硷性，非离子化程度高的药物容易存在于乳汁中。乳汁中的药物浓度可与母体血浆相同甚至更高，但一般不大于母亲药量的1,2,，对婴儿影响不大。药物对乳儿的影响主要取决于药物本身的性质。 哺乳期妇女使用药物后，乳汁中的药物含量很不一致。药物的血浆-乳汁转运有多种方式，如扩散、膜孔穿过、载体转运等，其中主要以被动扩散进行，并受多种因素的影响，主要有以下几种: (1)药物游离部分的浓度梯度 药物蛋白结合率愈低，游离部分浓度愈高，浓度梯度差越大，从高浓度到低浓度的活动力愈强。 (2)分子的大小 药物分子量越小，越容易转运。如果分子量小于200，药物在血浆与乳汁中浓度接近相等。 (3)血浆与乳汁的pH值差 正常乳汁pH值略低于血浆，弱酸性药物在血浆中的浓度高于乳汁中的浓度，反之，弱碱性药物在乳汁中浓度高。 (4)药物的脂溶性 乳汁中脂肪含量比血浆含量高，脂溶性高的药物容易穿过生物膜到乳汁中。 哺乳期乳母用药大多可经乳汁进入婴儿体内，如乳汁中药物浓度过高，其药副作用便会影响和伤害婴儿的健康，所以乳母用药须谨慎。 一般来说常用的消炎药如:青霉素、先锋霉素和一些止痛、退热、镇静等药在乳汁中浓度很低，乳母常用剂量不致对婴儿产生毒性作用。 有些药物如鲁米那、苯巴比妥类药物即使服用一般剂量，服药过久也可引起婴儿蓄积中毒;抗甲状腺药物能引起婴儿甲状腺肿大;抗癌药能引起婴儿骨髓抑制，红霉素可损害婴儿的肝功能;卡那霉素可导致婴儿中毒，发生耳鸣、听力减退及蛋白尿等;磺胺类药物可能发生新生儿黄疸;氨茶碱可破坏和抑制乳婴的骨髓功能;异烟肼代谢物进入乳汁，可引起婴儿肝中毒;阿托品可抑制乳汁分泌，乳母在服此类药物时应停止哺乳。 为了婴儿的健康，乳母患病时应在医生指导下用药，并要掌握以下原则: 1、 除哺乳期禁用药物外，其他药物在乳汁中的排泄量很少超过乳母用药量的1%—2%，此量一般不会给婴儿带来危害，不要中断哺乳。 2、调整哺乳时间，减少婴儿吸入的药量。如:乳母应在哺乳后立即服药，并尽可能推迟下次哺乳时间，至少要间隔4小时哺乳，以便有更多的药物排出体外，减少乳汁中的药物含量。 3、怀疑乳汁中有某些有害物质时，应进行检测，有环境污染时，更要进行检测，发现问题立即采取相应措施，阻断有害物质对婴儿的影响。 哺乳期不要随便用药。因治疗需要用药者，一般不需中断哺乳，可在哺乳后即服药尽可能推迟下次哺乳，延长服药至哺乳的间隔时间，以减少乳汁中的药物浓度。