围生期性激素结合球蛋白生理作用及临床意义

围生期性激素结合球蛋白生理作用及临床意义 围生期性激素结合球蛋白生理作用及临床 意义 物与临床2007年第lO卷第4期Practic~PharmacyAndClinical—R—emedj皇璺2Q!:Q,: 围生期性激素结合球蛋白生理作用及临床意义 苏丹,金镇 ? 239? [摘要]性激素结合球蛋白(SHBG)是一种肝脏产生的雄激素结合糖蛋白,与性激素相结合并参与其转 运.调控血液中生物活性性激素的浓度.SHBG与妊娠期糖尿病(GDM)的许多危险因素有关.低SHBG是高胰 岛素血症,胰岛素抵抗(IR)的一个特有标志,暴露于糖尿病妇女的宫内环境及出生时的体重异常是引发子代发生 肥胖及2型糖尿病的危险因素.笔者就SHBG的研究进展进行综述. [关键词]性激素结合球蛋白;妊娠期糖尿病;胰岛素抵抗;糖尿病妇女的子代(ODM) SHBG是在肝细胞中表达的一种雄激素结合蛋白 (ABP),与性激素相结合并参与其转运.调控血液中生物活 性性激素的浓度【卜2l.人SHBG基因编码区位于第17对 染色体的短臂(p12213),由8个外显子和7个内含子组成, 长约3kb[3J.外显子4编码类固醇激素结合区域.7个内 含子均相对较短小,结构上除第6个外显子具有ALU序列 外,其余无明显特征.人SHBG基因具有多态性.最近研 究发现【4】,正常人卵巢组织,良性和恶性卵巢肿瘤组织中有 野生型SHBGmRNA和第7外显子缺失的SHBG突变体的 mRNA表达.绝经期前妇女卵巢组织中的上述2种mR. NA水平明显高于绝经后妇女,而突变体mRNA与野生型 mRNA的比值在绝经前后无差异.突变体mRNA和 SHBGmRNA的表达水平在正常卵巢组织与良性和恶性卵 巢肿瘤组织中无差异,但两者的比值在恶性肿瘤组织中明 显高于正常组织,在良性肿瘤中也增高.结果说明,突变体 mRNA与野生型SHBGmRNA之间的平衡有助于正常卵巢 功能的维持;而两者比值的变化可能与肿瘤转化有关.对 子宫内膜,子宫内膜样组织和子宫内膜癌的研究也有类似 发现【5】.Kataoka等【']报道,性类固醇激素在子宫内膜 癌的发展中起核心作用,SHBG调整了循环性激素的生物 利用能力,而且调节它们在靶细胞的信号系统,显示血液中 的SHBG水平与内膜癌的危险呈负相关. 1性激素结合球蛋白的功能 1.1SHBG介导激素信号传导SHBG介导激素信号传导 双氢睾酮刺激雄激素依赖细胞的生长,同时,SHBG受体与 腺苷酸环化酶系统偶联.已证实SHBG受体属于G蛋白 超家族,有低亲和力,低结合容量和高结合力,高结合容量 两种位点【8|9】.研究还显示,SHBG受体复合物系统具有 特异反应性,若类固醇激素先与SHBG结合,则诱导SHBG 分子结构发生构形变化,膜结合位点隐藏,失去与膜受体结 合能力,从而丧失介导信号传导的功能;SHBG还可以直接 作用于某些组织受体,发挥第一信使作用,调节细胞的功 能.SHBG刺激胎盘分泌HCG的生理意义目前还未查明, 但鉴于HCG在妊娠过程中的特殊作用,推测与胎盘胚胎的 生长以及滋养层细胞的分化有关. 1.2性激素结合球蛋白与胰岛素抵抗性激素结合球蛋 白水平受许多因素调节,研究表明,性激素,甲状腺激素,泌 乳素及胰岛素等内分泌激素对SHBG均有调节作用.既往 收稿日期:2007—03—24 作者单位:中国医科大学附属盛京医院,沈阳110004. 认为SHBG主要受性类固醇激素和甲状腺激素的调节,而 最近研究发现,胰岛素可能对调解SHBG的代谢具有重要 作用,胰岛素的水平升高可导致肝脏生成SHBG减少.胰 岛素分泌代偿性增多是胰岛素抵抗的典型特征,常伴有空 腹及/或餐后高胰岛素血症,有研究表明,SHBG是高胰岛 素血症,胰岛素抵抗的一个特有标志.妊娠,肥胖,乳癌,多 囊卵巢综合征,甲亢,肝脏疾病等会由于上述激素变化而影 响SHBG水平;0suma等【101研究结果也显示,在成年男性 血液中,总的睾酮,SHBG水平与体重指数及胰岛素抵抗指 数的增加成比例的下降,中年男性血清中的总睾酮与身体 肥胖及胰岛素抵抗标志物之间密切相关,肥胖可以预测 SHBG及睾酮的水平,显示体重,体型与血清SHBG的显着 相关性. 1.3性激素结合球蛋白与妊娠糖尿病血清SHBG低值 状态与非胰岛素依赖型糖尿病有密切关系,是预测糖尿病 的一个指标.进一步的研究发现,性激素结合球蛋白浓度 在妊娠糖尿病妇女中降低和胰岛素水平有关,而不是和外 周胰岛素敏感度有关[儿J.Kopp[1zJ对42例GDM孕妇同 48例糖耐量试验正常孕妇血中SHBG,BMI(体重指数),糖 化血红蛋白,禁食后1h及2h血糖及新生儿的头围,体重, 身高及性别进行比较,结果表明,妊娠糖尿病组具有较低的 SI-IBG,而且严重妊娠糖尿病需要胰岛素治疗的患者与饮食 控制的患者相比,SHBG含量更低,SHBG与体重指数呈负 相关,甚至发现患有妊娠糖尿病尤其病情严重在妊娠末期 需要胰岛素治疗的孕妇血液中SHBG降低更加明显. Mcdduff[13J等对妊娠前3个月的220名孕妇进行口服75g 葡萄糖OGTT试验,发现SHBG浓度与孕龄,胰岛素抵抗 及体重指数呈线性关系,但还不能通过空腹血糖及餐后2h 血糖预测SHBG值,同时发现OGTT的正常人群与GDM 人群的SHBG值无显着不同,从而发现在妊娠妇女这个断 面的研究中,SHBG浓度与葡萄糖耐量之间无联系.此外, 高红【14]等通过对孕32,38周单胎合并妊娠期糖尿病孕妇 进行单纯的饮食控制后,静脉血中的SHBG明显升高,空腹 血糖水平显着下降,同时,IR和空腹胰岛素无明显变化;由 此可见,SHBG对预测中晚期妊娠期糖尿病有参考价值. SI-IBG近年的研究报道较多,作为预测妊娠期糖尿病的有 效指标已被广泛认同,至于选择合适孕周及还有待大 样本的研究. 2StlBG与围产儿的生长发育 胎儿宫内生长受限可能影响青春期前的儿童生长激素 ? 240?实用药物与临床2007年第10卷第4期 PracticalPhamacyAndClinicalRemedies,2007,v01.10,No.4 分泌,在2,8岁时,SGA儿童与出生体重正常儿童相比, 胰岛素水平增高,敏感性下降.IGFBP一1水平较低. Tworoger等【】发现,儿童生长追赶期SHBG与出生体重及 体型不相关,然而成人的体重指数与SHBG呈负相关,同时 游离的睾酮水平表现为正相关.另外,CarlsenM【16J研究发 现,在妊娠17和33周时,孕妇血液的睾酮水平与低出生体 重及身长相关,妊娠17周时睾酮水平的提高伴随着胎儿体 重的减少,而与睾酮密切相关的SHBG却无类似情况.目 前已证实.ODM低出生体重与成年时2型糖尿病,心血管 疾病及以后的身材矮小有关,其中1O%低出生体重JLd,于 正常孕龄(SGA).而且不成熟【"】.巨大儿也是GDM最常 见的并发症,有研究报道【招】,ODM在出生后第2年的生长 追赶阶段发生肥胖危险增加;目前作为妊娠糖尿病的标志 物的SI-IBG在ODM的低出生体重儿,巨大儿脐血中的分 布有待研究.总之,孕妇血清中SHBG水平与胎儿发育是 否相关尚待研究. 近年.随着研究的深入,对于SHBG的生理功能渐为人 们所了解,围绕GDM的研究在不断深入,现研究已证实 SHBG与IR相关,GDM的SHBG水平降低,SHBG与儿童 生长追赶期的发育及代谢相关性已有报道,围生期SHBG 的生理作用有待于进一步研究. 参考文献: [1]CamsJM.DamassaDA.Characterizationanddevdopmmtalexpression patternsoftesticuhrandrogenbindingprotdnintheDjungamnham— ster(p~opussungorus)[J].JReproFertil.1997.111:291—298. [2]JnneM,DeolHK.PowerSGA.eta1.Humansexhormone bindingglobulingeneexpressionintransgenicmice[J].Mole Endoerinol.1998,12:123—136. [3]HammondGI.BocchinfusoWP.Sexhormonebindingglobulin: Geneorganizationandstructurefunctionanalyses[J].HorRes, 1996.45:197.201. 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