【doc】腺苷酸活化蛋白激酶在改善胰岛素抵抗中的作用

【doc】腺苷酸活化蛋白激酶在改善胰岛素抵抗中的作用 腺苷酸活化蛋白激酶在改善胰岛素抵抗中 的作用 医学综述2008年5月第14卷第1O期MedicalRecapitulate,May2008,Vo1.14,No.10 腺苷酸活化蛋白激酶在改善胰岛素抵抗中的作用 赵志萍,刘素筠,冯艳凌 (1.山西医科大学第二ll缶床医学院内分泌科,太原030001;2.晋中市第一人民医院 内分泌科,山西榆次030600) 中图分类号:R587.2文献标识码:A文章编号:1006-2084(2008)10?1543-03 摘要:腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种重要的蛋白激酶,作为机体能量监测器, 其活性受腺 苷酸活化蛋白/三磷酸腺苷比例调控.AMPK被运动,二甲双胍及噻唑烷二酮类激 活后,可增加骨骼 肌对葡萄糖的摄取,增强胰岛素敏感性,增加脂肪酸氧化,从而改善胰岛素抵 抗.AMPK不仅可在细 胞水平作为能量的感受器,还可以通过激素和细胞因子,如瘦素,脂联素来参与调 节机体的能量消耗 和能量摄入.AMPK为治疗胰岛素抵抗提供了新的药理靶点.文章仅就AMPK介 导运动,二甲双 胍,噻唑烷二酮类,瘦素和脂联素等对胰岛素抵抗的改善简要概述. 关键词:胰岛素抵抗;腺苷酸活化蛋白激酶;运动;二甲双胍;噻唑烷二酮类;细胞因 子 EffectofAMP.ac~vatedProteinKinaseinImprovingInsulinResistanceZHAOZhi-ping.LI US n,FENGYan-ling.(1.DepartmentofEndocrinology,SecondCollegeofClinicalMedicine,S hanxiMedical University,Taiyuan030001,China;2.DepartmentofEndocrinology,FirstPeoplesHospital ofJinzhong,Yuci 030600,China) Abstract:AMP?activatedproteinkinase(AMPK)isanimportantproteinkinase.Itsactivityiscon— trolledbyratioof.AMP/Iasanenergymonitoroftllebody.AMPKCanbeactiviatedbymovement.met. forminandtlliazolidinediones.whichwiIIthenCallincreaseglucoseintakeofskeletalmuscle.improveinsulin sensifivityandfattyacidoxidafionandatlast.Canameliorateinsulinresistance.AMPKnotonlycanbecon. sideredasenergysusceptorincelllevel,butalsocanregulatetheenergyconsumptionandenergyintakeby somehormonesandcytokines.suchasleptinandadiponctin.AMPKprovidenewpharmacaltargetfortlle therapyforinsulinresistance.ThisarticlereviewstheimprovementofinsulinrresistancemediatedbyAMPK resultingfrommotion,mefformin,thiazolidinediones,leptinandadiponectin. Keywords:Insulinresistance;AMP— activatedproteinkinase;Exercise;Mefformin;Thiazolidinedio- nes;Cytokines 胰岛素抵抗是糖尿病的发病基础,是指胰岛素执行其正 常生物作用的效应不足,表现为外周组织尤其是肌肉,脂肪组 织对葡萄糖的利用障碍,早期胰岛B细胞尚能代表性地增加 胰岛素分泌弥补效应不足,但久而久之,胰岛B细胞的功能 就会逐步衰弱,导致糖耐量异常和糖尿病发生.胰岛素抵抗 不仅可以触发高血糖的发生,而且使血液中胰岛素水平过高 (目情胰岛素血症),而引起高血压和血脂异常,这两方面都 会导致全身大血管的严重受损.研究发现,近75%的糖尿病 患者因大血管并发症致死或致残.因此,改善胰岛素抵抗对 糖尿病患者至关重要.腺苷酸活化蛋白激酶(AMP.activated proteinklnase,AMPK)作为一种重要的蛋白激酶,被运动,二 甲双胍及噻唑烷二酮等激活后,可增加骨骼肌对葡萄糖的摄 取,增强胰岛素敏感性,增加脂肪酸氧化,从而可以改善胰岛 素抵抗. AMPK是由,B和3个亚基构成的异源三聚体蛋白. 其中,亚单位起催化作用,而B和亚单位起调节作用.每 个亚单位都存在由2,3种基因所编码的异构体(,p, p:,,:,,),理论上来讲,,p,的不同异构体可形成各种 可能的组合.在大部分细胞中主要以,,p,,异构体为主, 而在肝细胞中:表达较高,骨骼肌和心肌中:,B:,:,,则 均有表达.亚单位的N末端是起催化作用的核心部位,含 有一个典型的丝/苏氨酸蛋白激酶的催化区域,C末端则主要 负责活性的调节以及联系p和亚单位.亚单位中的数个 位点(苏氨酸172,苏氨酸258,丝氨酸485等)均可被磷酸化, 其中苏氨酸172位点及其磷酸化对AMPK活性的调节起重要 ? 1543? 作用.研究中所检测的总AMPK 及活性AMPK蛋白通常是指其 亚单位,B亚单位则好似一个支 架,它可把和亚单位连接起 来.B亚单位C末端的保守结构 域是形成三聚体的关键;而N末 端含有N2异淀粉酶区域,称作 糖原结合域,其功能可能与糖原 对AMPK的调节有关.亚单位 有4个串行重复的胱硫醚2B:合 成酶(CBS)区域….有证据显 示,该区域可以与AMP结合但其 意义目前尚不清楚. 1AMPK介导运动对胰岛素抵 抗的改善 糖尿病患者外周组织出现胰 岛素抵抗的原因之一是骨骼肌细 胞内葡萄糖转运蛋白(glucosetransporter-4,GLUT4)的mRNA 和蛋白的含量降低.长期运动训练增强胰岛素敏感性和骨骼 肌葡萄糖摄取.运动时细胞内的三磷酸腺苷被消耗, MaeLean等对几种转基因鼠的研究发现,运动可增加 GLUT4基因的表达,与AMPK诱导GLUT4基因表达所用的时 间和所作用的启动子基本一致,进一步证实运动是通过 AMPK来增加GLUT4的表达,增加骨骼肌细胞对葡萄糖的摄 取和利用,从而改善胰岛素敏感性.运动时,骨骼肌释放白细 胞介素6增加,从而增强AMPK的活化,然后通过磷酸化作用 抑制乙酰辅酶A羧化酶,减少丙二酸单酰辅酶A的合成,负 反馈增加肉毒碱棕榈酰基转移酶的活性以及脂肪酸的氧化, 从而改善胰岛素抵抗J.据最近报道,肌肉收缩增加肌肉中- Rab葡萄糖糖基转移酶活化蛋白酶(AS160)的磷酸化,AS160 参与AMPK刺激葡萄糖转运的机制J.Musi等报道,2型 糖尿病患者在急性运动时骨骼肌中AMPK的:亚基活性升 高,且与血糖浓度的明显下降相关.运动时AMPK导致的骨 骼肌烟胺比林一氧化氮合酶磷酸化的增加解释了运动时 葡萄糖摄取的增加.然而,运动时AMPK是否通过磷酸化和 激活骨骼肌烟胺比林一氧化氮合酶刺激葡萄糖摄取,尚不 清楚].研究发现,运动介导的GLUT4转位在胰岛素抵抗患 者中是正常的,没有受到损害. 2AMPK介导二甲双胍对胰岛素抵抗的改善 二甲双胍是有效的降糖药,能降低肝糖输出,增加骨骼肌 的葡萄糖摄取及改善脂代谢.二甲双胍改善胰岛素抵抗部分 是通过活化AMPK实现的.Zou等在孵化牛内皮细胞中发 ? l544?医学综述2008年5月第14卷第1O期 MedicalRecapitulate.May2008.Vo1.14,No.10 现,二甲双胍活化AMPK的同时成比例地增加活性氮自由基 的含量;抑制线粒体或腺病毒中超氧化物歧化酶的表达,减少 活性氮自由基的含量,可阻止二甲双胍对AMPK的磷酸化和 活化,提示二甲双胍活化AMPK可能是通过线粒体起源的活 性氮自由基实现的.Suwa等研究显示,二甲双胍增加白色 腓肠肌己糖激酶活性,白色红色腓肠肌和比目鱼肌柠檬酸合 成酶活性,比目鱼肌8一羟基酰基辅酶A脱氢酶活性,这些结 果显示,二甲双胍部分通过骨骼肌AMPK磷酸化增加线粒体 生物合成,因此改善胰岛素抵抗.Zang等j研究发现,二甲 双胍可活化AMPKct,同时磷酸化乙酰辅酶A羧化酶79位点 苏氨酸而抑制乙酰辅酶A羧化酶活性,降低肝细胞内三酰甘 油和胆固醇的含量;AMPK抑制剂可阻断二甲双胍的作用,引 起肝细胞脂肪的积聚,提示二甲双胍改善脂代谢与AMPK活 化有关.二甲双胍能在胰岛素缺失的情况下,通过AMPK的 激活恢复胰岛素抵抗的心肌的葡萄糖摄取的刺激. 3AMPK介导噻唑烷二酮类药物对胰岛素抵抗的改善 噻唑烷二酮类药物能有效降低2型糖尿病患者的游离 脂肪酸,三酰甘油,极低密度脂蛋白和血糖水平,其机制是 主要通过激活脂肪组织的过氧化物酶体增殖物激活受体.y, 促进前脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞,扩大脂肪组织贮 存三酰甘油的容量,调节脂肪组织的内分泌功能,降低炎性 因子的表达,增加抗炎性因子如脂联素的表达,减少脂质的 异位沉积,改善胰岛素抵抗.研究发现噻唑烷二酮类药物 能直接激活骨骼肌和其他组织的AMPK的活性,增加胰岛 素抵抗组织AMPK介导的糖利用.Lebrasseur等的研究 给鼠腹腔注射8mg/kg曲格列酮15min后显示肌肉AMPK 活性增加. 4AMPK介导细胞因子对胰岛素抵抗的改善 AMPK不仅可在细胞水平作为能量的感受器,还可以通 过激素和细胞因子,如瘦素,脂联素来参与调节机体的能量消 耗和能量摄人. 4.1瘦素瘦素是一种脂肪细胞分泌的激素,作为经典的内 源性抗肥胖激素,其主要作用于下丘脑,导致中枢性的食欲抑 制和促进外周组织的脂质氧化,从而维持机体脂肪容量的恒 定,避免了在营养过度时脂质积聚于非脂肪组织.瘦素已被 证实能够激活AMPK的亚单位,通过抑制骨骼肌中的酰基辅 酶A羧化酶的活性,加速脂肪酸的氧化作用.AMPK还可以 磷酸化乙酰辅酶A羧化酶的另一种亚型乙酰辅酶A羧化酶 p,抑制其生物活性,同时提高肉毒碱转移酶的活性,增强脂 肪酸的氧化作用".瘦素通过AMPK的活化和基因表达的 诱导,刺激骨骼肌脂肪酸氧化.瘦素通过AMPKa亚基的活 化和AMPK亚细胞定位的改变刺激C2C12肌细胞株的脂肪 酸氧化.活化的AMPKap,亚基在细胞质中是固定的,并磷 酸化乙酰辅酶A羧化酶,因此刺激脂肪酸氧化.相反, AMPKap短暂增加脂肪酸氧化后快速易位到细胞核,诱导 过氧化物酶体增殖物活化受体仅基因转录.一个核的定位 信号和仅172位点苏氨酸的磷酸化对AMPKa,的核转位很重 要.因此,AMPKa的活化和亚细胞定位的改变是瘦素诱导 的脂肪酸氧化的增加所必需的. 4.2脂联素脂联素是脂肪细胞表达丰富的激素,在血浆中 浓度较高,以低相对分子质量六聚体和高相对分子质量的复 合体形式存在.流行病学资料显示,脂联素与代谢综合征组 分如肥胖,胰岛素抵抗,异常的血脂谱,炎性介质呈负相关,具 有胰岛素增敏,抗炎症,抗动脉粥样硬化特性.脂联素通过激 活AMPK促进骨骼肌脂肪酸的氧化和葡萄糖摄取,降低脂质 在骨骼肌的堆积,减少游离脂肪酸进入肝脏,改善肝脏的胰岛 素抵抗,降低肝糖的生成和极低密度脂蛋白的合成.脂联 素在骨骼肌细胞和肝细胞可激活AMPK,从而降低血糖.在 体外,脂联素可增加细胞内总的AMP水平,AMP可经两个途 径激活AMPK,一是直接变构激活,二是防止172位点苏氨酸 的脱磷酸化".这种AMP依赖的激活AMPK的途径是由 .短暂激活AMPK异构体,引起乙酰 LKB1(抑癌基因)介导的 辅酶A羧化酶的磷酸化和脂肪酸8氧化,提示AMPK在脂联 素受体下游信号转导,乃至整个机体的血糖稳定中起重要作 用.脂联素的两个受体脂联素受体1和脂联素受体2,脂联 素受体1在骨骼肌高度表达且对激活AMPK有突出作用, 因此促进脂质氧化.脂联素受体2大部分在肝脏高度表达, 通过AMPK的激活增强胰岛素敏感性163.Kamon等证 实,在肌肉中脂联素激活AMPK和过氧化物酶体增殖物活 化受体.y,增加脂肪酸的p氧化,减少三酰甘油的含量,减轻 肌肉中的胰岛素抵抗;在肝脏,脂联素同样激活AMPK,下调 葡萄糖-6.磷酸酶,减少肝脏葡萄糖的输出.另外,脂联素蛋 白水解产物之一的球形结构域部分能增加胰岛素敏感性和 脂肪酸氧化.n等"用球形脂联素孵化新生鼠的心肌,结 果显示球形脂联素促进肉毒碱棕榈酰基转移酶的活性和 mRNA的表达.AraA,一种AMPK抑制剂,完全抑制球形脂 联素介导的AMPK和乙酰辅酶A羧化酶的磷酸化,并抑制 肉毒碱棕榈酰基转移酶的活性,阻断脂联素介导的葡萄糖 的摄取. 综上所述,运动,二甲双胍,噻唑烷二酮类,瘦素,脂联素 通过激活AMPK途径,减轻胰岛素抵抗.随着对胰岛素抵抗 的研究逐步深入,AMPK在糖和脂肪酸代谢方面的作用, AMPK激活剂有望成为治疗肥胖的新靶点. 参考文献 [1]CarlingD.AMP—activatedproteinkinase:balancingthescales[J]. Biochimie,2005,87(1):87-91. [2]MacLeanPS,ZhengD,JonesJP,eta1.Exercise—inducedtranscrip— tionofthemuscleglUCOSetransporter(GLUT4)gene[J].Biochem BiophysResCommun,2002,292(2):4o9_414. [3jPedemenBK,FischerCP.Physiologicalrolesofmuscle-derivedin— terleukin-6inresponsetoexercise[J].CurtOpinClinNutrMetab Care,2007,10(3):265-271. [4]TreebakJT,GlundS,DeshmukhA,eta1.AMPK—mediatedAS160 phosphorylationinskeletalmuscleisdependentonAMPKcatalytic andregulatorysubunits[J].Diabetes,2006,55(7):2051-2058. [5]MusiN,FujiiN,HirshmanMF,eta1.AMP-activatedproteinkinase (AMPK)isactivatedinmuscleofsubjectswithtype2diabetes duringexercise[J].Diabetes,2001,50(5):921-927. [6]McConellGk,KingweUBA.Doesnitricoxideregulateskeletal muscleglucoseuptakeduringexercise?[J].Exercsp0nSciRev, 2006,34(1):36_41. [7]ZouMH,KirkpatrickSS,DavisBJ,eta1.ActivationoftheAMP—ac— tivatedproteinkinasebytheanti—diabeticdrugmefformininvivo [J].JBiolChem,2004,279(42):43940-43951. [8]SuwaM,EqashiraT,NakanoH.eta1.Mefforminincreasesthe PGC一1alphaproteinandoxidativeenzymeactivatiespossiblyvia AMPKphosphorylationinskeletalmuscleinvivo[J].JApplPhys— iol,2006,101(6):1685—1692. 医学综述2008年5月第14卷第10期MedicalRecapitulate,May2008,Vo1.14,No.10 当归芍药散治疗作用的研究进展 ? 1545? _蕤藏ll 杨乔 (天津医科大学总医院中医科,天津300052) 中图分类号:R285.5文献标识码:A文章编号:1006-2084(2008)10.1545-03 摘要:当归芍药散为临床常用方剂,从最初的作为安胎药物,至今已广泛地应用在 治疗妊娠贫 血,卵巢功能不全,不孕症及更年期障碍等妇科疾病.随着当归芍药散的研究深入, 现已将其扩展应 用于治疗老年性痴呆,帕金森病以及脑血管病后遗症等病症.通过对当归芍药散的 现代药理学研究 发现,当归芍药散具有调节神经内分泌系统,提高卵巢功能,改善血液流动性和调 节血液凝固纤溶系 统等作用. 关键词:当归芍药散;妇科疾病;子宫;卵巢 ResearchProgressoftheTherapeuticactiunofDangguiShaoyaoPowderYANGQ?.(Department OfTraditionalChineseMedicine,neralHospital,TianjinMedicalUniversityTia耐 30005,China) Abstract:Asoneformulacommonusedclinic,DangguiShaoyaoSan(DSS)wasinitiallyusedasantia- bortifacient,andhasbeenwidelyusedtotreatmanyGynecologicaldiseasesincludinganemiaofpregnancy, hypoovarianism,infertilitasfeminis,melancholiaeandsoontillnow.Recentlyitalsohasbeenusedforsome diseaseslikealzheimeVsdisease,parkinson'sdiseaseandcerebmvascularaccidentresidualwithitsfurther study..RecentpharmacologicalresearchindicatedthatDSShasfavorableeffectsonregulatingneuroendo— crinesystem,promotingovariesfunction,improvinghemokinesisandregulatingbloodcoag ulationandfibmly- sissystem. Keywords:Dangguishaoyaopowder;GynecologicDiseases;Uterus;Ovary 经典古方当归芍药散最初作为安胎物记载于《金匮要 略》的"妇人妊娠病脉证并治第二十",现代临床多用于治疗 妊娠贫血,妊娠中毒,卵巢功能不全,不孕症及更年期障碍等 妇科疾病.同时随着近年来对当归芍药散的研究深入,发现 当归芍药散对老年性痴呆,帕金森病以及脑血管病后遗症等 疾病也具有很好的改善和治疗作用.本方由当归,芍药,川 芎,白术,芍药,泽泻等六味药组成,中医学理论认为上述疾病 的发生皆与血行障碍有着密切的关联,具有驱除瘀血作用而 隶属活血化瘀类方剂. 近年来,国内外学者在当归芍药散的现代药理学研究方 面做了大量的工作,通过临床以及基础方面的研究,阐述当归 l91ZangM,ZuccolloA,HouX,eta1.AMP—activatedproteinkinaseis requiredforthelipid—loweringeffectofmetforminininsulinresist- anthumanHepG2cells[J].JBiolChem,2004,279(46):47898— 47905. 『10lBertrandL.GinionA,BeauloveC,eta1.AMPKactivationrestores thestimulationofglucoseuptakeinaninvitromodelofinsulin—re— sistantcardiomyocytesviatheactivationofproteinkinaseB[J]. AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2006,291(1):239-250. 『l1]LebrasseurNK,KellyM,TsaoTS,eta1.Thiazolidinedionescall rapidlyactivateAMP—activatedproteinkinaseinmaruinaliantissues [J].AmJPhysiol,2006,291(1):175—181. 『12]MinokoshiY,KimYB,PeroniOD,eta1.Leptinstimulatesfatty— acidoxidationbyactivatingAMPactivatedproteinkinaselJ].Na— tare,2002.415(6869):339-343. 『131SuzukiA.OkamotoS.Leptinstimulatesfattyacidoxidationand pemxisomepmliferator-activatedreceptoralphageneexpressionin mouseC2C12myoblastsbychangingthesubcellularlocalizationof 芍药散在治疗妇科疾病以及对血 管神经系统等方面的作用机制. 证实当归芍药散具有调节神经内 分泌系统,提高卵巢功能,改善血 液流动性和调节血液凝固纤溶系 统等作用.现就近年来对当归芍 药散的研究进展综合介绍如下. 1当归芍药散对子宫及卵巢方 面的作用 1.1临床功效大量临床报道 指出,当归芍药散可以有效地治 疗不孕症及更年期障碍.日本学 者山崎典子等…通过对1818例 经各种治疗无效的功能性不孕证患者的临床治疗,522例患 者妊娠成功,其中有53例患者是服用以当归芍药散为主方的 处方.在假野隆司的临床研究中,将加味逍遥散,当归芍 药散,桂枝茯苓丸用于432例卵巢功能不全的不孕症患者,发 现服用当归芍药散治疗组的受孕率(27%). 植村和子等分别给患有更年期障碍的24例患者和施 卵巢摘除术的13例患者服用当归芍药散,对更年期指数 结果,发现在患更年期障碍的患者中,着效2例,有效16例, 有效率为75%,在卵巢摘除的13例患者中,着效4例,有效5 例,总有效率为7O%. 1.2动物实验为了明确当归芍药散促进排卵的作用机制 thealpha2formofAMP—activatedproteinkinaseIJ1.MolCellBi— ol.2007.27(12):4317-4327. I141SchererPE.Adiposetissue:fromlipidstoragecompartmenttoen— doerineorgan[J].Diabetes,2006,55(6):1537—1545. I151SandersMJ,GmndinPO.Investigatifigthemechanismf0rAMPac— tivationoftheAMP—activatedproteinkinasecascade『J1.Biochem J.20o7,4o3(1):139—148. 1161WhiteheadJP,Richards从,HickmanIJ,eta1.Adiponectin—akey adipokineinthemetabolicsyndromelJ1.DiabetesObesMetab. 2oo6,8(3):264-280. 117]K/unonJ,YamauchiT,TerauchiY,eta1.mechanismsbywhich PPARgammaandadiponectinregulateglucoseandlipidmetabo— lism[J].NipponYakurigakuZasshi,2003,122(4):294-300. 『18]UL.WuL.Adiponectinmodulatescarnitinepalmitoyhransferase一1 throug}lAMPKsignalingcascadeinratcardiomyocytes[J].Regul Pept,2007.139(1/3):72-79. 收稿日期:2007—10-22修回日期:2008-03-27