提高对血清促甲状腺素正常值范围的认识

提高对血清促甲状腺激素正常值范围的认识 西安市中心医院核医学科（710003）  魏子坤 检测血清(thyroid stimulating hormone,TSH)水平可对甲状腺疾病的筛查、诊断、治疗效果和预后判断提供客观依据。随着TSH测定学的进展及对亚临床甲状腺疾病的新认识，近两年来国内外内分泌学界已经对传统的血清TSH正常值参考范围提出了新观点[1,2]。 1.血清TSH检测方法的发展简史及断代 20纪六十年代创立的TSH RIA技术是第一代TSH测定方法，其灵敏度为(1～2)mIU/L，下限值为0mIU/L，正常值范围为(0～10)mIU/L。该方法只能用于临床诊断甲减，而不能诊断甲亢和亚临床甲状腺疾病。第二代TSH测定以IRMA技术为代表，其灵敏度提高到了(0.1～0.2)mIU/L，正常值范围一般为(0.3～4.5)mIU/L，故被称为敏感的TSH（sensitive TSH，sTSH）[3]。使甲亢和亚临床甲状腺疾病的诊断率得到了显著提高，可部分取代TRH兴奋试验。但是，由于部分接受甲状腺激素抑制治疗的患者和甲状腺结节患者血清TSH水平低于IRMA法的最低检测值，该方法仍然不能满足临床需要。第三代TSH测定以免疫化学发光法（ICMA）为代表，灵敏度为(0.01～0.02)mIU/L，正常值范围一般为(0.27～4.0)mIU/L。这些方法不仅可以对亚临床甲状腺疾病明确诊断，还有助于区分甲亢患者和甲状腺功能正常病态综合征；能够精确调整TSH抑制治疗的药物剂量[2]。第四代TSH测定以时间分辨免疫荧光分析（TrIFA）法为代表，灵敏度达0.001mIU/L，正常值范围一般为(0.25～4.0)mIU/L。因此，第三代和第四代技术被称为超敏感的TSH（ultrasensitive TSH，uTSH）测定方法[3]。2007年4月中华医学会内分泌学分会制定的《中国甲状腺甲状腺疾病诊治指南》（《指南》）建议选择第三代以上的测定方法[3]。 2.正确认识和使用TSH正常参考值范围 随着TSH测定技术的不断改进和发展，血清TSH的正常值参考范围也在不断变化，尤其是上限值在不断下调。然而，这些正常值范围都是基于传统的方法而制定的，近年来这种传统方法受到了质疑。因为，70％～80％的人群血清TSH水平在(0.3～2.0)mIU/L之间，97.5％的人群TSH水平小于5.0mIU/L。当排除具有甲状腺疾病家族史和个人史、甲状腺自身抗体阳性和甲状腺肿大的人群后，血清TSH的95％可信区间的上限可以进一步下降[1]。因此，国外提出了制定TSH正常值范围的指南，认为正常值应当来源于120例经过严格筛选的正常人，他们的甲状腺自身抗体阴性（包括TPOAb和TgAb），无甲状腺疾病的个人史和家族史，未触及甲状腺肿，未服用除雌激素外的药物[1]。该方法已经被国际内分泌学界公认，应当在国内采用和推广。然而，到目前为止，国内试剂厂家所提供的正常值范围仍延用老方法。而且许多医院尚未建立自己的正常值，而是使用厂家提供的正常值。 作为测定TSH的核医学或检验工作者，我们有责任首先理解新方法的含义，并且严格按照该方法制定各实验室的正常参考值范围。同时，应该向临床医师这方面的知识。首先，制定TSH正常值参考范围的新方法中“排除甲状腺疾病家族史”一条，在实际操作时，其实很难完全做到。一是许多人不知晓家族史，尤其是那些家族中无明显甲亢、甲减和甲肿病人者；二是许多人的家族中，特别是直系亲属中有人携带甲状腺疾病的基因。本人可能已经携带了该基因（隐性遗传），并且已经发病，只是由于其起病隐匿，尚无明显症状而已。甲状腺疾病，尤其是自身免疫性甲状腺疾病（AITD）有遗传倾向已经被多数学者认可。三是近年来甲状腺自身抗体阴性的甲减患者在临床上越来越多。另外，新方法中“未触及甲状腺肿”一条，应当以超声（BUS）为准，因为触诊结果误差太大。其次，应该选择碘营养状况正常者，即尿碘正常者，因为碘营养状况与甲状腺功能密切相关。再次，要正确认识正常参考值范围。之所以是“参考”，就不是百分百的确诊依据，否则就会去掉“参考”二字。正常参考值范围是95％可信区间，尚有5％的人群不能被涵盖。所以，无论测定结果是否异常，均需要结合患者的临床表现全面考虑，才能诊断甲状腺疾病。因为，临床上类似甲状腺激素抵抗症患者可以出现甲亢或甲减症状，血清TSH水平也可以正常的情况很常见。最后，应当学会在正常参考值范围内解读结果。例如，一个医院的TSH正常值范围为(0.25～5.0）mIU/L，我们就不能确定一个TSH测定值为4.9mIU/L的闭经患者的甲状腺功能是正常的。该病人的TSH水平可在几个月内超过5.0mIU/L，甚至更高。临床上经常能够见到此类病人。不能看到结果在正常范围内，就告知患者结果正常。应该改变这种传统的做法，对于血清TSH水平＞1.9mIU/L的患者，应该动态观察其水平变化，然后再下结论，或者长期随访。总之，在使用正常值时应该全面考虑以上因素，片面理解，会造成误诊、误治。 3.血清TSH最安全范围的新概念 由于目前国内大多数实验室的TSH正常值范围是(0.3～5.0)mIU/L。但是处于这个正常值上1/2范围的“正常人”发生甲减的几率增加，所以，近年又提出了“TSH相对安全范围”的新概念[1]。英国Whickham 20年的随访研究发现，血清TSH处于(3.0～5.0)mIU/L的受试对象，每年有2.6％发生甲减，随访20年时有33％发生甲减；如果受试对象合并甲状腺自身抗体阳性，甲减的发生率增加至每年4.3％，20年时55％发生甲减。2003年美国临床内分泌医师协会提出：TSH的正常值范围应当设定为(0.3～3.0)mIU/L，鼓励医生对超出这个范围的患者给予治疗[1]。我国的《指南》也认为，如果严格筛选甲状腺功能正常志愿者，TSH正常值参考范围在(0.4～2.5)mIU/L之间，故许多专家建议将血清TSH上限降低到2.5mIU/L[3]，虽然目前尚未达成共识，但也提出了TSH的“最安全范围”[（1.0～1.9）mIU/L]的概念[3]。我们赞同将血清TSH上限降低到2.5mIU/L的观点，并且已经在一定范围内验证了此观点。不过，反对此观点者也大有人在[1，4]，一般认为，只有当血清TSH≥10mIU/L时，方可应用L-T4。反对者认为，应当坚持传统的TSH正常值范围，现在修改这个正常值范围的理由还不充足，因为目前尚没有足够的证据说明亚临床甲状腺功能异常对健康的负性后果及其与临床显性甲状腺功能异常的必然联系，以及治疗干预的效果，而且相当比例的亚临床甲状腺功能异常的患者可以转归为正常；降低TSH的上限意味着亚临床甲减的患病率增加两倍以上，它会带来很大的卫生、经济和社会问题[1]。另一种观点认为，TPOAb阴性，TSH＜10mIU/L的患者，则须有其他的治疗指征如甲状腺肿大、高脂血症、妊娠、不孕或患有其他自身免疫性疾病等。前一种观点明显是把正常值参考范围的作用夸大了，临床工作中完全可以灵活掌握，如诊断老年人亚临床甲减时，TSH上限可以放宽到5mIU/L，尤其是70岁以上的老人，TSH＜10mIU/L时，不建议使用替代治疗。后一观点明显有进步，考虑了病人的临床表现。但争论焦点仍是TSH＞5mIU/L＜10mIU/L的患者。在临床工作中，TPOAb阴性，甲状腺萎缩的甲减并不少见。实际上，当血清TSH＞2.5mIU/L时，许多病人已经表现出明显的甲减症状，如月经过多，月经周期紊乱、血清催乳素水平升高、便秘、记忆力减退，失眠等。尤其是甲减导致的血清催乳素水平升高者，容易被当作垂体腺瘤来进行手术治疗。遵循《指南》精神，本着治疗的益处大于弊端的原则，提出：①对于血清TSH水平＞3.0mIU/L的普通患者，本人又同意接受治疗者，应当给予替代治疗。②对于血清TSH水平介于(1.9～3.0)mIU/L或(0.3～1.0)mIU/L之间，无临床症状和体征的患者，应当动态观察，如果其TSH水平持续上升或下降、有临床症状和/或体征者，应当给予治疗；本人不接受治疗者，应继续随访。③对于血清TSH水平＞2.5mIU/L者，如果计划怀孕，应当将血清TSH水平调整到2.5mIU/L以下再怀孕；如果已经怀孕，应当积极地给予替代治疗。我科按照该原则，对不孕、闭经及血清催乳素水平轻度升高，但＜200μg/L的患者进行L-T4治疗，已经收到了良好的效果。 尽管如此，基于上述新方法而获得的TSH正常值范围仍不可靠。2008年6月在西安召开的“甲状腺疾病的风险和管理论坛”上，新加坡总医院内分泌科Daphne Khoo教授指出，“正常”甲状腺功能切点值的个体差异很大，所谓的“正常”值可能很难得到。比如，一个TSH基础值为0.5mIU/L的人，当其TSH上升到5.0mIU/L时，已经上升了10倍，而一个TSH基础值为2.0mIU/L的人，当其TSH上升到5.0mIU/L时，才上升了2.5倍，因此，同样的血清TSH水平，前者的临床表现可能明显重于后者。也就是说，基于新方法而获得的正常值仍然只能是一个“参考值”而已，不能作为判定甲状腺功能的唯一依据。要想得到真正的正常值，除非使用个体化的结果作为对照，即以每一个人甲状腺功能完全正常时的TSH结果为对照，而且还要排除那些出生后甲状腺功能即异常者以及一些其他原因（异嗜抗体和TSH自身抗体等）引起的血清TSH水平升高。这在临床上似乎做不到，也不现实。因此，我们应该丢掉完全依赖“正常参考值”诊治甲状腺疾病的传统作法，密切结合病人的临床表现来解读血清TSH测定结果。 参考文献 [1]滕卫平.对血清促甲状腺激素正常值范围的新认识.中华内科杂志2006,45(2):89. [2]张淑萍,张志利.浅论促甲状腺素正常值的参考范围.山西医药杂志. 2006,35(3):228. [3]中华医学会内分泌学分会.中国甲状腺疾病诊治指南.2007，4.P：2. [4]丛琳.亚临床甲状腺功能减退的研究进展.现代医药卫生.2006,22(12):1824.