盐酸丁咯地尔注射液生产工艺验证方案

盐酸丁咯地尔注射液生产工艺验证 浙江尖峰药业有限公司制造二部 盐酸丁咯地尔注射液生产工艺验证方案(中针线) 盐酸丁咯地尔注射液生产工艺验证方案 验证编号:N-2516-01 起 草 人: 部门审核: QA审 核: 审核批准人: 批准日期: 1 、引言 1.1 概述 盐酸丁咯地尔注射液是我公司于2009年2月注册的一只仿制药～该产品为血管扩张药。 产品规格为10ml:0.1g。 处方组成: 盐酸丁咯地尔 100g 氯化钠 90g 针用活性炭 10g 注射用水 加至 10000ml 为保证盐酸丁咯地尔注射液生产顺利进行～产品质量符合国家规定～对该产品生产工艺进行验证。 2、验证目的 通过盐酸丁咯地尔注射液三批产品的生产、监控、检验来验证小容量注射剂各工序生产操作规程是否符合生产要求～确认盐酸丁咯地尔注射液生产工艺是否符合实际要求～以及所生产的产品能否符合质量要求。 3、采用文件 序号 文件名称 编号 1 盐酸丁咯地尔注射液的工艺规程 B-g4003-01 1 1 浙江尖峰药业有限公司制造二部 盐酸丁咯地尔注射液生产工艺验证方案(中针线) 2 盐酸丁咯地尔注射液成品质量 C-1124-01 13 盐酸丁咯地尔注射液半成品质量标准 C-2069-01 14 小容量注射剂?线配制工序标准操作规程 B-g3001-05 35 小容量注射剂?线安瓿印字工序标准操作规程 B-g3033-03 36 小容量注射剂?线安瓿清洗、灭菌工序标准操作规程 B-g3005-05 37 小容量注射剂?线灌封工序标准操作规程 B-g3007-05 38 小容量注射剂?线灭菌工序标准操作规程 B-g3009-05 39 小容量注射剂?线灯检工序标准操作规程 B-g3011-05 310 小容量注射剂?线包装工序标准操作规程 B-g3013-05 311 小容量注射剂?线浓配罐标准操作程序 B-g3015-05 312 小容量注射剂?线浓配罐清洁标准操作程序 B-g3016-05 313 小容量注射剂?线稀配罐标准操作程序 B-g3017-05 314 安瓿超声波清洗机标准操作程序 B-g3019-05 315 安瓿杀菌干燥机标准操作程序 B-g3021-05 316 安瓿灌封机标准操作程序 B-g3023-05 317 水浴灭菌器标准操作程序 B-g3025-05 318 高速色釉印字机标准操作程序 B-g3027-05 34、验证项目判定标准 4.1取样:本验证取样采用B、M、E～即开始、中间、末后。将样品分成三个1/3部分～在每个部分中取样～开始的1/3称B～中间的1/3称M～末后的1/3称E。 4.2含量均一性的检测。 4.3每个部位的样品必须单独测试有关项目。 4.4主要参数 4.4.1所有原辅料必须通过原辅料检验且质量符合规定～并对所有项目进行检查。 4.4.2称量:双人复核～不得有误差。 4.4.3按该产品工艺规程进行操作～投料结束后搅拌15分钟、自循环脱炭15分钟、再打开大循环20分钟后～从各规定的取样口进行取样。 2 浙江尖峰药业有限公司制造二部 盐酸丁咯地尔注射液生产工艺验证方案(中针线) 4.4.4过滤系统:要求对微孔滤膜进行起泡点试验。 起泡点压力应?0.25Mpa。(孔径0.22µm)～生产前后的压力下降百分比应?10%。 4.4.5每批产品按前、中、后三部分取样～每部分取样量为24支～进行装量差异、可见异物检查、封口检查～均应符合要求～其中封口合格率?98%。 4.4.6灭菌:三批灭菌产品各取样进行细菌内毒素、无菌检查。 4.4.7灯检:按要求取样～可见异物检查要求符合标准。 4.4.8 成品取样检测:应符合企业内控标准 4.5可接受标准 4.5.1装量差异:每支不少于2.15ml。 4.5.2可见异物检查:符合规定。 4.5.3 PH值,中间体,:5.5，6.5 4.5.4含量,中间体,:含盐酸丁咯地尔注射液应为标示量95.0%，105.0%。 5、验证 5.1验证前准备 5.1.1关键设备安装确认、运行确认、性能确认已完成。 5.1.2公用工程系统已验证～并处于运行状态。 5.1.3有关仪器、仪表等均已经过校正。 5.1.4原辅料已检验合格、待用。 5.1.5所需设备、器具均已清洁、灭菌。 5.1.6所有操作人员均已进行各项培训。 5.2产品方案 产品名称:苦参素注射液 规格:2ml:0.2g 投料量:三批 5.3生产用的原辅料、包装材料质量标准 物料名称 标准依据 质量标准编号 盐酸丁咯地尔 WS-(X-236-2)-2003Z C-3054-01 11 氯化钠 《中国药典》2005年版 C-3028-04 1 针用活性炭 《中国药典》2005年版 C-4029-05 1 3 浙江尖峰药业有限公司制造二部 盐酸丁咯地尔注射液生产工艺验证方案(中针线) 安瓿 YBB00332002 C-0032-04 1 纯化水质量标准 《中国药典》2005版 C-0002-05 1注射用水质量标准 《中国药典》2005版 C-0003-05 15.4验证生产流程 配制 安瓿印字?上瓶?洗瓶?烘干?灌封?灭菌?检漏?去湿?灯检?包装 5.5主要生产设备 洗、烘、灌联动机,稀配罐,过滤系统,水浴式灭菌器 5.6验证设定的参数 生产线工艺设备验证并合格～全线生产速度16000支/小时。 配料罐搅拌速度:60-80转/分钟 注射用水压力:?0.3MPa 氮气:?0.6MPa 压缩空气:?0.5MPa 氧气:?0.6MPa 4煤气:?5×10Pa 6、验证过程 6.1原辅料 对购入原辅材料～根据企业进行检测～验证时应由质检部门提供原辅材料检验报告单。 序号 原料名称 质量标准 测试结果 供应商 盐酸丁咯地尔 WS-(X-236-2)-2003Z 11 2 氯化钠 《中国药典》2005版 3 药用碳 《中国药典》2005版 《中国药典》2005版 4 纯化水 《中国药典》2005版 5 注射用水 4 浙江尖峰药业有限公司制造二部 盐酸丁咯地尔注射液生产工艺验证方案(中针线) 结论: 检查人: 日期: 6.2称量、投料 应根据原料含量及含水量进行折算。 序号 原料名称 理论投料量 实际用量 备注 盐酸丁咯地尔 1 氯化钠 2 3 药用炭 4 注射用水加至 称量 复核 日期 附化验报告单 结 论: 检查人: 日期: 6.3配液配制及药液与过滤芯的相容性试验 6.3.1按该产品工艺规程进行操作～投料结束后搅拌15分钟、自循环脱炭15分钟、再打开大循环20分钟后～分别从配制罐,1,、循环管路取样口,2,、灌装口,3,三个取样点进行取样检测。 实际测试 序号 稀配液 质量要求 1 2 3 1 PH 5.5，6.5 盐酸丁咯地尔含量应为标 2 含量 示量的95.0，105.0%。 附化验报告单 结论: 检查人: 日期: 6.3.2考察所使的滤芯与盐酸丁咯地尔注射液组分的相容性。取样配制结束时和灌装临 5 浙江尖峰药业有限公司制造二部 盐酸丁咯地尔注射液生产工艺验证方案(中针线) 近结束时的药液～对所取药液样品分别进行性状、PH、有关物质、可见异物、不溶性微粒及含量的检测～根据检测结果来分析产品药液在灌装时管道循环过程中～盐酸丁咯地尔注射液组分与滤芯的相容性。 滤芯的供应商是上海先维过滤设备厂～滤芯的材质为聚醚砜～0.22µm孔径。 6.4过滤 6.4.1 微孔滤芯安装好后应进行起泡点试验。把0.22µm微孔滤芯装在滤筒内, 与起泡点测试仪连接, 用压缩空气来进行起泡点试验。 序号 测试要求 要求压力 实际测试 1 起泡点 ?0.25Mpa 结论: 检查人: 日期: 6.4.2过滤结束后应该再进行起泡点试验～其起泡点压力值应?0.25Mpa～而且与生产前的起泡点压力值相比下降百分比应?10% 生产前起泡点生产结束起泡压差 项目 要求压力 压力 点压力 ,百分比, 生产前后压差 结果 应?10% 结论: 检查人: 日期: 6.5洗瓶、干燥灭菌、灌封 药液过滤后经可见异物检查合格～开动洗、烘、灌联动机进行生产。每批产品按前、中、后三部分取样～每部分取样量为24支～进行装量差异、可见异物、封口检查。(见附表) 6.6灭菌 灭菌后～对灭菌好的半成品进行细菌内毒素、无菌检查～每批产品按每个灭菌柜进行取样～细菌内毒素、无菌检查结果经中心化验室检验均应符合规定。 6.7灯检 把灭菌后的半成品按次序进行灯检～在灯检仪下严格按灯检工序标准操作程序操 6 浙江尖峰药业有限公司制造二部 盐酸丁咯地尔注射液生产工艺验证方案(中针线) 作～并记录结果。 7、成品检验 每批产品按成品检验取样规定进行全验～附成品检验报告单。 8、物料平衡的计算 原料总平衡: -3-3〔,B×平均装量×10，C+D,×N×标示百分含量×10〕 ×100, A×原料含量×,1-干燥失重, 式中:A—投入原料数量,kg, B—灌装数量 C—灌装工序的残损量,L, D—管道系统损耗量,按4L计算, N,规格 物料总平衡率限度为95%-101% 9、三批次盐酸丁咯地尔注射液产品生产结束后～每批都重点留样～进行常温稳定性考察～并取样进行40?加速试验6个月～按规定时间取样检测～在重点留样及加速试验结束后～将检测结果附入验证报告中～并对检测结果进行分析研究～确认按照该生产工艺生产的产品质量在有效期内是稳定的。 10、验证小组分工 验证小组组长:伊胜荣 过程监控及数据审查: 冯益兰 过程操作:郑均吉、申惠萍、罗良海、张春伟、汪贡跃、汪群芳、付燕平 检 验:中心化验室 汇 总:江小华 10、验证方案评价与批准 经验证委员会对此验证方案进行综合分析～同意按此方案进行验证。根据验证结果～由验证委员会给予评价。 7