【doc】核黄素-月桂酸酯对化疗大鼠口腔黏膜的保护作用

【doc】核黄素-月桂酸酯对化疗大鼠口腔黏膜的保护作用 核黄素-月桂酸酯对化疗大鼠口腔黏膜的保 护作用 ? 26? ? 论着? InfectInflammRepVol'8NolMar2007 核黄素一月桂酸酯对化疗大鼠口腔黏膜的保护作用 王彦博王强.张慧.任建平王枫徐琪寿 (1.第四军医大学预防医学系营养与食品卫生教研室,西安710032;2.第四军医大学肝胆外科,西安710032; 3.武警黄金指挥部门诊部,北京100102;4.军事医学科学院放射与辐射医学研究所,北京100850) 【摘要】目的:探讨核黄素月桂酸酯(RFI)对大鼠化疗后口腔黏膜的保护作用.方法:7O只大鼠,体重 2104250g,随机分4组:正常对照组(n一1O),甲氨喋呤(MTX)对照组(n一20),RFI预防组(25mg/kg,n一20), RFI预防+甲酰四氢叶酸钙(CF,15mg/kg,)组(n一20).化疗药选用MTX,皮下注射,3.0mg?kg?d一,连 续给药3d;RFI于第一次化疗前24h给药;CF于化疗后24h给药,连续给药3次.观察化疗后大鼠每日摄食 量,体重,外周血白细胞的变化,口腔溃疡出现及愈合的时间,溃疡的分度.结果:MTX对照组和RFI预防组体 重与进食量均于化疗第348日明显下降,分别于第5日和第6日降至最低,但RFI预防组每日摄食量和体重明 显高于MTX对照组(P<O.05或P<O.01).与MTX对照组比较,RFI预防组口腔溃疡出现时间晚,愈合早,程 度轻.RFI预防+CF组的体重,进食量和外周血白细胞均无明显变化,且未出现口腔 溃疡.结论RFI可有效 减轻机体化疗后所致的口腔黏膜损伤. 关键词核黄素一月桂酸酯口腔溃疡甲氨蝶呤 Protectiveeffectsofriboflaviniaurateonoralmucosaduringchemotherapyinrats WangYanbo,WangQiang,ZhangHui,eta1.DepartmentofNutritionandFoodHygiene,FourthMill— taryMedicalUniversity,Xian710032,China Correspondingauthor:Xushouqi(Email:Xuqsh@yahoo.corn) AbstractObjective:Tostudytheprotectiveeffectsofriboflavinlaurate(RFL)preconditioningonoralmucosa duringchemotherapyinrat.Methods:Seventyrats,weighing210—— 250g,wererandomlydividedintofour groups.GroupAwasnormalcontrol(n一 1O),groupBwasmethotrexate(MTX)controlgroup(n一20),groupC wasRFIpretreatmentbeforeMTXinjectiongroup(RFI,n一 20).groupDwasRFIpretreatmentbeforeMTX injectionandcalciumfoliategroupafterMTXinjection(RFI+CF,:20).Alldrugsweresubcutaneouslyinjec— ted,andthechemotherapeuticdrugMTX(3.0mg/kg)wasgivenonday1,2and3.Ratsweresacrificedonday6, 10afterMTXinjection.Amountofintakeandbodyweightweremeasureddaily.Thetimeofappearanceandheal— ingoforalulcerwasobserved,andoralulcerwasscored.Results:Thelossofbodyweightandappetitereached nadironday6and5(72and48hoursafterthethirdandfinalMTXinjection).Comparedwiththemodelgroup, foodintakeandbodyweightwereobviouslyincreasedinRFIpreconditioninggroup(P<0.05,P<0.01),thetime oftheonsetoforalulcerwasdelayedandhealingwasearlier,andthescoreofulcerationwassm aller.Theeffectof RFL+CFwasespeciallymarked(P<0.01).Conclusion:RFIcouldenhancetheantioxidati onprocessoforgan— ismandefficaciouslyrelievetheoralmucosainjury. KeywordsRiboflavinlaurateOralulcerMethotrexate 口腔溃疡(oralulcer)是恶性肿瘤患者化疗后 常见的并发症之一,发病率高达24.8%,67%,给 患者带来极大的痛苦,影响患者进食,甚至阻碍患者 ,有效防治口腔溃疡发 接受进一步治疗l1].因此 生具有重要的临床意义.以往对化疗后口腔溃疡的 治疗采用预防感染,应用多种维生素等方法,但迄今 尚无可循的""治疗方法.我们用核黄素一月桂 酸酯(RFI)对大鼠化疗后出现的口腔溃疡进行实验 性治疗,观察其疗效,为临床用药提供实验依据. 1材料与方法 1.1实验动物Wistar大鼠,军事医学科学院医 学实验动物中心繁殖,实验动物质量合格证编号为 军SCKY一(军)一2002—001.体重为210,250g,雌性 和雄性动物各半. 1.2药物与试剂RFL注射剂,军事医学科学院 通讯作者:徐琪寿(Emai[:XuqSh@yahoo,corn) 感染,炎症,修复2007年3月第8卷第1期 放射与辐射医学研究所提供,75mg/支,混悬制剂, 批号:20040302;4?冰箱内保存.制剂敷料:油酸 乙酯.配制方法:用油酸乙酯稀释. 1.3实验分组实验采用Howarth等的方法, 并进行了部分改进.70只Wistar大鼠随机分为4 组:?正常对照组10只,每日皮下注射生理盐水 1ml,共3d;?甲氨喋呤(methotrexate,MTX)对照 组20只,每日皮下注射MTX1ml(3.0mg/kg),共 3d;?RFL预防组20只,每日皮下注射MTX1ml (3.0mg/kg),共3d,于MTX第一次注射前24h, 肌肉注射RFL1ml(后肢外侧上部肌肉注射, 25mg/kg),共1次;?RFI预防+甲酰四氢叶酸钙 (CF)组20只,方法同?,MTX注射后24h,皮下注 射CF1ml(15mg/kg),共3次. 1.4指标检测 1.4.1体重和摄食量动养,自由饮水进 食,每日称体重,记录饲料摄入量,实验期10d. 1.4.2外周血白细胞计数化疗前1d,化疗后6, 10d取大鼠尾静脉血,进行外周血细胞计数. 1.4.3口腔溃疡分度化疗后3,10d观察口腔 ? 27? 黏膜炎的程度,出现黏膜溃疡时,根据WHO抗癌 药急性及亚急性反应分度标准,口腔溃疡分为5度, 0度:黏膜正常;I度:黏膜红斑,疼痛,不影响进 食;?度:黏膜红斑明显,疼痛加重,散在溃疡,能进 食半流质饮食;?度:黏膜溃疡疼痛比?度明显,只 能进食流质饮食;IV度:疼痛加剧,溃疡融合成片 状,不能进食j. 1.5数据处理和统计分析计数资料用发生率 示.对计量数据,把原始数据按组分别输入Microsoft Excel中,各组结果以?s表示.两样本均数的比较 采用t检验.P<0.05为差异具有统计学意义. 2结果 2.1每日摄食量的变化MTX对照组于化疗后 第3日摄食量开始显着下降,第5日降至最低,摄食 量几乎为0,然后摄食量逐渐增加,至第10日基本 恢复正常.RFL预防组摄食量的变化趋势同MTX 对照组相似,但明显好于MTX对照组.RFI预防 +CF组摄食量的变化近似于正常对照组.见表1. 表1化疗大鼠每日摄食量变化(?5,g/d) 注:与正常对照组比较:P<O.O1;与MTX对照组比较:P<O.05,一P<O.O1 2.2每日体重的变化MTX对照组于化疗后第3 日体重开始下降,第6日降至最低,第7日开始逐渐 增加,化疗第10日,体重基本增长至化疗前水平. RFL预防组体重的变化趋势与MTX对照组相似, 但明显优于MTX对照组.RFL预防+CF组体重 的变化近似于正常对照组.见表2. 2.3外周血白细胞计数的变化MTX对照组及 RFL预防组化疗第6日白细胞计数均显着下降,第 1o日升高,但仍低于化疗前水平.RFL预防组好于 MTX对照组.RFL预防+CF组化疗第6日和第 10日白细胞计数与化疗前无显着变化.见表3. 2.4口腔溃疡出现时问及分度化疗第3日 MTX对照组大鼠出现I度口腔溃疡,患病率 100,逐渐加重至第6日,溃疡达?度,个别大鼠可 达?度,从化疗第7日溃疡渐好转,第8日溃疡基本 愈合.RFL预防组大鼠于化疗第4日出现口腔溃 疡,患病率100,均为I度,第6日仅个别大鼠出 现?度溃疡,第7日溃疡开始好转,至第8日溃疡愈 合.RFL预防+CF组未出现口腔溃疡. ?28? 表2化疗大鼠体重变化(?S,g/d) lnfectlnflammRepVol8NolMar2007 注:与正常对照组比较:P%0.01;与MTX对照组比较:P%0.05,一P%0.01 表3化疗后大鼠外周血白细胞计数的变化(?S,×10./i) 注:与正常对照组比较:P%0.01;与MTX对照组比较:P%0.05,一P%0.01 3讨论 化疗药物对口腔黏膜损伤有直接和间接两种作 用机制.直接作用为化疗药物抑制口腔黏膜细胞的 增殖,更新,从而使新老黏膜上皮细胞更新间隔而产 生溃疡.间接作用是由于化疗药物抑制骨髓和机体 的免疫功能,从而诱发局部感染而加重黏膜损伤. 另外,化疗药物所致口腔溃疡程度还与所用的化疗 药物及患者个体差异相关.阻止DNA合成的药物 抑制胃肠黏膜上皮细胞分裂增殖,导致黏膜损害,形 成溃疡.口腔黏膜炎并非在使用化疗药物后立即出 现,而是在体内代谢物质耗尽,上皮细胞脱落更新后 才出现的,以化疗3,5d最明显.如临床上应用5一 氟尿嘧啶(5-FU),6-巯嘌呤(6-MP)及高剂量MTX 等抗代谢药物易引起口腔炎.其他化疗药物如烷化 剂等亦能产生口腔溃疡. 此次实验选用MTX作为化疗药物.MTX是 一 种二氢叶酸还原酶抑制剂,阻止二氢叶酸还原成 四氢叶酸,从而导致DNA,RNA及蛋白质合成受 阻.骨髓抑制和消化道毒性反应是MTX化疗中最 常见的不良反应,有的甚至危及患者生命]. 核黄素是黄素酶辅基的主要组成部分,参与机 体复杂的生物氧化过程,具有重要的药理作用.核 黄素是水溶性维生素,易从汗液及尿中排出体外,半 衰期短,生物利用度低,极易引起各种核黄素缺乏 症.我国流行病学凋查表明,核黄素缺乏病的发病 率为20,40,主要表现为唇炎,舌炎,口角炎, 口腔溃疡,男性阴囊皮炎,各种瘙痒性皮炎以及影响 视力的结膜炎与球结膜炎等. 实验中选用的长效核黄素为核黄素一月桂酸酯 注射剂,其有效成分为核黄素.它的生物活性形式 是黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD)两种黄素辅酶.这两种辅酶与多种蛋白结 合形成黄素蛋白,参与机体的生物氧化反应及能量 代谢.它们也是机体细胞内多功能氧化酶系统的必 要组分,此酶系统是机体内代谢活化或解毒的主要 酶系统.因此,核黄素缺乏间接地削弱了机体的抗 氧化功能,而补充核黄素则可能增加机体的抗氧化 功能,这可能是核黄素与口腔溃疡发生有关的主要 机制之一.从本实验中可以看出,核黄素预防组口 腔溃疡出现的时间晚于MTX对照组,溃疡程度明 显轻于MTX对照组,因而摄食量,体重恢复快,显 着优于MTX对照组. 外周血自细胞计数可反映化疗药对骨髓的抑制 情况.化疗第6Et,核黄素预防组白细胞下降程度 轻于MTX对照组,第10Et无明显差异,说明核黄 感染,炎症,修复2007年3月第8卷第1期 素对化疗引起的骨髓抑制有一定保护作用. 实验中还选用核黄素预防加用CF干预,设计 了一个对照组.CF在临床上作为MTX化疗后的 解救剂已被广泛应用.CF是四氢叶酸的类似物,进 人体内以后可转为亚甲基四氢叶酸,它们可以从旁 路越过MTX所阻断的代谢途径,使受MTX损伤 的细胞得到解救,提高机体耐受性.我们采用了 Borsi的方法,在化疗后24h给药].此组摄食量 及体重增长趋势好于核黄素预防组,白细胞计数无 显着变化,并且未出现口腔溃疡. 随着对核黄素研究的深入,除了一些典型的核 黄素缺乏病外,人们还发现核黄素与癌症,心脏病, 高血压,烧伤等有密切关系,此次实验的结果为今后 对核黄素的进一步研究提供了有力的证据,我们可 以利用核黄素作为主要药物或辅助药物,使其在对 一 些疾病的治疔中发挥重要作用. 参考文献 1SadlerGR,StoudtA,FullertonJT,eta1.Managingtheoralse ? 29? ? 病例? 结肠重复畸形1例报告 张建举杜颖 (1.内蒙古自治区第二医院外科,呼和浩特010020;2.内蒙古医学院研究生院,呼和 浩特010059) 治疗1例结肠重度畸形患儿,报告如下. 1临床资料 患儿,男,1岁9个月.因"间断性右中下腹疼痛7个月" 于2004年11月2日人院.既往有便秘史.人院体检:体温 36.4?,脉搏136次/min,呼吸3O次/min,心肺听诊未见异 常.腹部稍膨隆,右中下腹压痛(4-),无反跳痛及肌紧张,右 中下腹可触及约3cm×5cm肿块,活动尚可,压痛(?).B 超示右中下腹囊性肿物44mm×103mm,60mm×42mm, 囊壁较厚,内部密度均匀.腹部CT示CT值13.50Hu,其 内可见分隔,病变与右肾上极边界不清,肠腔形态正常.影 像诊断为右中下腹部囊性肿物,脐尿管囊肿可能性大.拟 诊:肠系膜囊肿,肠管畸形.患儿择期手术,插管全麻下行剖 腹探查术.术中可见于升结肠管沟处一似结肠样囊性肿物, 与正常肠管颜色一致,平行于升结肠,与升结肠有共同系膜, 长约25cm,直径约5.5cm,上下均为盲端,与结肠,小肠无 通路.钝性加锐性游离切除肿物并剖开,见肿物内充满灰黄 色黏稠液体,两端均为盲管.术后病理诊断:结肠重复畸形. 2讨论 结肠重复畸形是一种较少见的消化道畸形,约e/3于新 生儿和婴幼儿期发病,以囊肿型居多,管状型少见.管状型 重复畸形的肠管一般发育不完整,多发生于肠系膜内与原肠 道伴行或发生在腹膜后.据文献报道,结肠重复畸形发病率 占消化道重复畸形的13.3,可见于任何年龄,女性多于男 性.本病以反复腹痛,便血,腹部包块,便秘或原因不明的肠 梗阻为主要临床症状.钡餐检查或钡剂灌肠是常用检查手 段.B超,CT检查能判断重复畸形的部位,大小和性质,以 及了解囊肿内有无分泌物充盈和囊肿与消化道的相互关系, 但很难鉴别结肠重复畸形和肠系膜囊肿.I床治疗根据病 变的部位,大小,性质而定,目的是去除病变和通畅肠道. (收稿日期:2006—10—20) 一一,一一一一,一一一一一,,一一一 234567