喷昔洛韦微乳的制备及质量评价

喷昔洛韦微乳的制备及质量评价 食品与药品FoodandDrug2007年第9卷第o3A期ll 喷昔洛韦微乳的制备及质量评价 祝伟伟,翟光喜 (山东大学药学院,山东济南250012) 摘要:目的制备喷昔洛韦微乳并进行质量评价.方法用假三元相图法确定微乳处方,考察其 形态,粒径分 布及对喷昔洛韦的溶解性.结果微乳处方组成为:油酸乙酯4%,吐温一8030%,PEG40015%,水51%,所 得O/W型微乳澄清透明,平均粒径为34.8am.结论微乳制备方法简单,可明显提高喷昔洛韦 的溶解度. 关键词:喷昔洛韦;微乳;假三元相图法 中图分类号:R978.7文献标识码:A文章编号:1672—979X(2007)03—0011—04 PreparationandEvaluationofPenciclovirMicroemulsion ZHUWei—wei,ZHAIGuang—xi (SchoolofPharmaceuticalSciences,ShandongUniversity,以250012,China) Abstract:0bjectiveTopreparepenciclovirmicroemulsionandevaluateitsquality.MethodsTheformula of penciclovirmicroemulsionwasobt~nedthroughthewayofpseudoternaryphasediagram.Themorphol ogyand particlediameterdistributionofpenciclovirmicroemulsionandthesolubilityofpenciclovirinmicroem ulsionwere examined.ResultsThemicroemulsionwaspreparedwiththesystemofethyloleate(4%),Tween一 8O(3O%), PEG400(15%)andwater(5l%).Themicroemulsionwasclearandtransparentwithanaveragediameter of34.8 nn1.ConclusionThemicroemulsioniseasytoprepareanditcanimprovethesolubilityofpenciclovir. Keywords:penciclovir;microemulsion;pseudoternaryphasediagram 喷昔洛韦(penciclovir)是鸟嘌呤活性衍生物, 是一种广谱抗病毒药,对单纯疱疹病毒一I(HSV— I),HSV一?,水痘一带状疱疹病毒(VzV),乙 型肝炎病毒(HBV),EB病毒(EBV)和巨细胞 病毒(CMV)等病毒都有抑制作用”‘.目前上市 的剂型有片剂,胶囊剂,软膏剂,凝胶剂,滴眼 剂等,但喷昔洛韦的水溶性,脂溶性均较小,对生 物膜的渗透力差,口服生物利用度仅为5%-10%.近 年研究表明,微乳可以提高难溶性药物的溶解度, 促进药物透过生物膜f3】,提高药物的口服生物利用度 及对皮肤的渗透.本实验制备了喷昔洛韦的微乳制 剂,并考察了其理化性质. 1材料与仪器 1.1材料 喷昔洛韦对照品与原料药(丽珠集团常州康丽 制药有限公司);PEG400(天津南开化工厂); 吐温一80(天津永大化学试剂开发中心);油酸乙酯 (上海化学试剂公司). 1.2仪器 SK8200HP超声仪(上海科导超声仪器公 司);NDJ一1型旋转式黏度计(上海天平仪器厂); DDS一11C电导率仪(上海精科雷磁);阿贝折光仪 (石家庄光学仪器厂);DXD一11型电视显微电泳仪 (江苏光学仪器厂);JEM一100CX11透射电镜(日 本电子公司);N5亚微粒粒径分析仪(Beckman Coulter,Inc,英国);uV一2102PCS型紫外分光 光度计(尤尼柯仪器有限公司);THZ一82恒温振荡 器(上海常思工贸有限公司). 2实验方法与结果 2.1微乳的制备 收稿日期:2006.11—08 作者简介:祝伟伟(1982.),女,山东烟台人,硕士研究生,药剂学专业 Tel:(0531)88383077,E?mail:zww126-tomato@163.tom 12食品与药品FoodandDrug2007年第9卷第O3A期 2.1-1用假三元相图法确定微乳处方【6.1以油酸乙 酯作为油相,用不同质量的吐温.80(聚山梨酯80) 和PEG400(聚乙二醇400)制备假三元相图,考 察表面活性剂/助表面活性剂用量比(Km)对微乳 0000250.50075100 Tween80/PEG400K m穹12 EthYIOIeate 1.00 0.000.250.50075 Tween8EG400K m=2:1 区域的影响.结果表明,Km=2:l时,微乳区 域较大,见图1.考虑到微乳的稳定性和表面活性剂 的用量,从Km=2:1的相图中选取一点,含油酸 乙酯4%,吐温-8030%,PEG40015%,水51%. 1.00 0.000250.500751.00 Tween80/PEG400EthylOleate Km--1-1 1000.000.250.50075 EthYIOIeateTween80/PEG400K m=3:1 图1不同Km微乳的假三元相图 2.1.2空白微乳的制备称取油酸乙酯4g,吐温一 8030g,PEG40015g,搅拌混合均匀,然后加 入5lg蒸馏水,搅拌得澄清透明的空白微乳. 2.1.3含药微乳的制备称取油酸乙酯4g,吐温- 8030g,PEG40015g,搅拌混合均匀,然后加 入0.5g喷昔洛韦,充分混匀,再加入50.5g蒸馏 水,搅拌均匀,得澄清透明的喷昔洛韦微乳. 2.2微乳的质量评价 100 ElhylOleate 2.2.1性状微乳为黄色澄清透明的液体,流动性 好. 2.2.2形态与粒径分布取喷昔洛韦微乳适量滴在 铜网上,以2%的磷钨酸(pH4.47)负染色,晾 干后在透射电镜下观察,微乳呈圆球形,见图2. 用粒径分析仪测定平均粒径及粒径分布,平均 粒径为34.8nm,粒径分布较集中,90%以上的液 滴粒径在10—100nm范围内,见图3. 食品与药品FoodaJ1dDrag2007年第9卷第O3A期13 图2喷昔洛韦微乳的透射电镜照片(x29000) ? C 三 1214161811O1121141161181190 Size/nm【linear] 图3粒径分布 2.2.3理化性质考察l取空白微乳和喷昔洛韦微乳 适量,分别测定微乳的黏度,折光率,电导率, Zeta电位,结果见表1.由表1可见,微乳的黏度 较小,电导率较大且无双折射现象,可判断为O/W 型微乳【9l.加入药物后,微乳的Zeta电位升高,表 明喷昔洛韦的加入有利于微乳的稳定『l0.”l. 表I空白微乳和喷昔洛韦微乳的理化性质考察 (n=5) 黏度,mm,S折光率电导率,,锄ZcI协电位,nlV 2.3微乳中喷昔洛韦含量的测定 2.3.1分析方法的建立采用紫外分光光度法检测. 精密称取喷昔洛韦10.0mg,用适量的无水乙醇溶 解,定容至100mL,得贮备液.精密量取1mL, 用无水乙醇定容至10mL,在200-400nm范围内扫 描,得最大吸收波长为253nm,见图4. 图4喷昔洛韦在2~-400nm范围的uV图谱 精密量取0.3,0.5,0.8,1.2,1.5,1.8mL 贮备液,用无水乙醇定容至10mL,于253nm处 测定,以吸光度(A)对相应浓度(c)进行线 性回归,得标准曲线方程为:A:0.051686C+0.014 860,r=0.9999,表明喷昔洛韦在3,18g?mL 范围内线性关系良好.此法的高,中,低3种浓 度溶液的RSD分别为0.19%,0.25%,0.21% (n=3),回收率分别为98.9%,97.7%,98.6% (n=3). 2.3.2喷昔洛韦在微乳中溶解性质的考察将过量的 喷昔洛韦加入到处方量的油酸乙酯,吐温-80,PEG 400组成的混合溶液中,超声充分混匀,加入处方 量的水,混匀,振荡24h.然后4000r/min离心 30min,取上清液用无水乙醇稀释成适当浓度(以 相应空白微乳为空白),在253nm处测定吸收度并 根据标准曲线计算药物含量.同法测定喷昔洛韦在 水中以及处方量的吐温-80和PEG400组成的胶束溶 液中的溶解度.结果是喷昔洛韦在水,胶束溶液和 微乳中的溶解度分别为0.85,3.11,4.97mg/mL (n=3),表明微乳及胶束溶液对喷昔洛韦均有显着 的增溶作用,二者相比微乳对喷昔洛韦的增溶作用 更大(P<0.05),说明喷昔洛韦在油酸乙酯中也有 一 定的溶解性. 3讨论 3.1本实验以油酸乙酯为油相,吐温.80为表面活 性剂,PEG400为助表面活性剂.油酸乙酯为中链 单链脂肪酸酯,溶解性和成乳能力均较植物油类 好,适宜用作微乳的油相,同时空间位阻小,易与 处方中表面活性剂相互渗透,形成的微乳稳定.表 面活性剂选用毒性,刺激性,溶血性都很小的非离 子型表面活性剂吐温-80,安全性高且乳化能力强. 14食品与药品FoodandDrug2007年第9卷第03期 助表面活性剂除无毒,无刺激,无副作用外,还须 易分散于表面活性剂分子形成的界面膜中,以降低 界面膜的张力,增加膜的柔顺性及流动性,因而选 用PEG400.微乳体系中的各组分相互作用,形成 更适宜药物溶解的空间结构或环境,能更有效地提 高药物的溶解度. 3.2近年研究表明,微乳口服经由淋巴途径进入血 液可避免药物在体内的生物转化;此外,微乳粒径 小而均匀,且具有较低的表面张力,能更容易地透 过胃肠道黏膜及皮肤,进一步促进药物的吸收,因 此,将喷昔洛韦制成微乳并用于口服及经皮给药具 有应用价值. 参考文献 【11KleymannG.Agentsandstrategiesindevelopmentforim— provedmanagementofherpessimplexvirusinfectionand disease【J1_ExpOpinInvestDrugs,2005,14(2):135?61. 【2】Schmid—WendtnerMH,KortingHC.Penciclovircream— improvedtopicaltreatmentforherpessimplexinfections 【J】.SkinPharmacolPhysiol,2004,17(5):214—218. 【3】KawakamiK,YoshikawaT,YasushiM,ela1.Microemulsion formulationforenhancedabsorptionofpoorlysolubledrugs I.prescriptiondesign【J1.JControlledRelease,2002,81(1? 21:65—74. 【4】ArayaH,NagaoS,TomitaM,eta1.Thenovelformulation designofself-emulsifyingdrugdeliverysystems(SEDDS)type O/Wmicroemulsionl:enhancingeffectsonoralbioavailability ofpoorlywatersolublecompoundsinratsandbeagledogs【J1. 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((食品与药品文稿的英文文题,摘要,关键词应与中文相对应.知 识介绍和中外信息不需英文文题和摘要.英文文题中实词首字母大写,余小 写,字体加黑.中国作者姓名用汉语拼音,姓全部大写,名的首字母大写, 双名者在中间加连字符.单位,地址用斜体,写明市,国家.邮编用正体. 英文摘要中不应单独出现非公知的符号.文稿中拉丁文均用斜体,外文字母 符号的大小写,正斜体,上下角标均请明确.