以水作为溶剂,拆分外消旋甲氨基苯丙酮

李健府等是用各类左旋樟脑磺酸及其溴代物作为拆分剂（包括左旋樟脑—10—磺酸，左旋樟脑—8—磺酸，左旋—3—溴—樟脑—10—磺酸，左旋3—溴—樟脑—8—磺酸），以水作为溶剂，拆分外消旋甲胺苯丙酮。将此盐溶于水，，加入与水不相溶的有机溶剂（如甲苯、氯彷、乙醚）中，向其加入加入等当量氨水或氢氯化钡，回流12h，将水层和有机层分离，有机溶剂减压蒸去，从有机溶剂中得到左旋甲胺苯丙酮，向母液中加硫酸，除去无机盐酸氨。拆分后的母液加入等当量的氨水或氢氯化钡，加热消旋后，加入等当量的硫酸，过滤除去无机盐硫酸氨，母液冷却结晶，拆分出左旋甲胺苯丙酮，或直接将母液在酸保护下加热进行消旋，冷却结晶出左旋甲胺苯丙酮盐。 直接加热使甲氨基苯丙酮消旋： 我们可以采用直接加热使（R）-（-）-α-甲胺基苯丙酮消旋的方法，不需要另外加入酸碱，即可使使（R）-（-）-α-甲胺基苯丙酮消旋。成盐溶剂有醇，含水的醇，醚（四氢呋喃，二氧六环），脂中的一种或混合溶剂。混合溶剂有醇与脂的混合物，含水醇与脂的混合物，醇与醚的混合物，含水醇与醚的混合物，混合溶剂的体积与甲胺基苯丙酮重量的比例为：1-25ml：1g。 用于结晶和重结晶的常用溶剂有：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、冰醋酸、二氧六环、四氯化碳、苯、石油醚等。此外，甲苯、硝基甲烷、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等也常使用。二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的溶解能力大，当找不到其它适用的溶剂时，可以试用。但往往不易从溶剂中析出结晶，且沸点较高，晶体上吸附的溶剂不易除去，是其缺点。乙醚虽是常用的溶剂，但是若有其它适用的溶剂时，最好不用乙醚，因为一方面由于乙醚易燃、易爆，使用时危险性特别大，应特别小心；另一方面由于乙醚易沿壁爬行挥发而使欲纯化的化学试剂在瓶壁上析出，以致影响结晶的纯度。 结晶，重结晶的溶剂使用经验技巧： 我们做出的产品，用乙醇结晶，在冷溶剂里几乎不溶，加热到沸点，能溶，但冷下来后，得到的是黄色固体，遇到这情况不要着急，换溶剂就好了，结晶过快，晶粒太小，所以看到的是固体。换溶解度大一点的溶剂会好些。我们可以改用石油醚，乙醚，等等得到白色的结晶。 产品是黄色粘稠的，减压蒸馏后沾在烧瓶里，加入乙酸乙酯、丙酮等极性小一点溶剂析出产物，我做的效果很好。与“相似相溶“背道而驰就行了，大极性的东西，用中等极性的溶剂结晶；小极性的东西，用大极性的溶剂。乙醚是最常用的有机溶剂，因为可方便地用旋转蒸发仪将其除去。乙酸乙酯也是很好的溶剂，但是它相对比较难被除去。应该尽量避免使用二氯甲烷，因为二氯甲烷比水重， 容易形成难以处理的乳状液和复杂的物质。 不要轻易冷冻，用让溶剂自然挥发的方法。关于用乙醚结晶。回流乙醚时，要加一冷凝管。不断从上口加乙醚，直至混浊消失，有时是因为溶解的较慢，而不是不能溶，所以要有耐心。如果加入很多乙醚还有少量沉淀不溶，则将其滤去，滤液浓缩至有固体析出，再加热，加入少量乙醚使澄清。自然放冷，可得晶型较好的结晶。过滤。用少量乙醚洗晶体。洗涤液合并入母液，在盛母液的瓶口蒙一层滤纸，或塞一团卫生纸，让乙醚自然挥发，而不能落入灰尘。每天早晨看一眼，直到有满意数量的晶体出来，别太贪了，挥发干了就又要重来了：） 我曾经用此法成功拆分了左旋和右旋的生物碱。当然了，这是我运气比较好。 洗涤有机层以除去杂质。洗涤相的体积通常是有机相体积的1/10~1/2。最好重复洗涤2~3次。酸洗（通常用10％HCl）可以除去胺，碱洗（通常用饱和NaHCO3或10％NaOH）可以除去酸性杂质。大多数情况下，当杂质既非酸性又非碱性时，可用蒸馏水洗涤，以除去各种无机杂质。（注意：在摇动分液漏斗中的混合液体时，记住要经常排气，排气时使分液漏斗上沿口朝下，然后上举，在防护罩后面打开活塞。这样可以释放在摇动液体时产生的气体压力。此外，在分液漏斗中放出液体之前，记住首先应打开盖子。） 磨口仪器，在使用完后，一定要及时拆卸，否则，时间一长，磨口则可能粘得很紧。 请记住：分液漏斗中要装得下溶剂及洗涤液，两者在漏斗中必须能完全混合。 1999年，于晓丽等〔侧以(1尾3习一+()一樟脑酸为拆分剂，与(士)一54置于乙醇中，加热溶解，冷却结晶，分离除去非天然麻黄碱构型的(劝一(+)一54。(1尾35)一(+)一樟脑酸盐;母液中存留的符合天然麻黄碱构型的(功一。)一54。(l况35)一(+)一才章脑酸盐在更换溶剂体系后可析出，拆分光学收率95.3%。目前赤峰制药厂以该法生产(1况2功一C)一麻黄碱。但该法首先析出不需要的构型，需更换溶剂体系才能获得所需产物，操作方法较繁琐。我们重复了该方法，未能兑现所报道的结果。随着知识产权保护力度的增强，我们必须通过深入研究寻找新的拆分方法以避开专利，同时我们也希望提高拆分效率、简化操作以便工业化生产。 我们进行的稳定性实验观察到(士)一54及其弱酸盐在加热情况下(大于50℃，特别是在质子性溶剂中)是不稳定的，因此用加热、冷却结晶的方法实现(士)一54的拆分不太合适。那么，是否可反其道而行之，即在成盐后不改变体系温度，而是改变溶剂的极性和总量，使溶解度较小的非对映异构体选择性析出。我们查阅了拆分的专著和综述，没有发现以这种方法进行拆分的报道。我们进行了以下实验:室温下使(士)一54与C)一DBT.AI一120于甲醇中成盐，体系澄清。加入一定量的乙酸乙酪至体系浑浊，再补滴甲醇至体系澄清，室温静置，有晶体析出，两天后过滤，烘干，拆分光学收率近100%，产物的比旋度与文献值1481相近，副产物也较少。该实验的成功说明我们上述设想是可行的，为工艺优化提供了线索。经优化，拆分光学收率远超过通常意义上的拆分，高达156%，说明在拆分过程中实现了不对称转化。 进一步研究表明:本拆分只需在(士)一54与拆分剂成盐后，通过控制混合溶齐」的比例和总量，便可选择性地析出溶解度较小的〔(匀一介)一5412·(一)一DBTA盐，拆分结果与加料方式无关，即无论是将(士)一54与G)一DBTA在醇中成盐或是在脂中成盐，一也无论体系是否澄清，只需在成盐后控制混合溶剂的比例和总量在指定范围内，搅拌一段时间或搅拌后放置一段时间，便可达到拆分的目的。 如前所述，以乙酸乙醋为溶剂进行拆分，【(功一介)一54〕2·(一)一DBAT及「(RS)(士)一54〕2·(一)一DBTA的溶解度均太小，三者一同析出，没有实现非对映异构体的分离;在甲醇中加入一定量的乙酸乙醋是为了调节溶剂的极性，降低「(匀一(一)一54」2·(一)一DBTA在体系中的溶解度，使大部分拆分产物析出，从而打破非对映异构体之间的平衡，实现不对称转化。进一步的研究表明:如果使(士)一54与。)一DBT.Azllo在室温下的乙醇中成盐，可获得目标产品，但拆分光学收率仅为70%。可见，溶剂在本品拆分过程中起着关键作用。 研究发现，适当条件下，(土)一甲胺基苯丙酮在醇与脂组成的混合溶剂中均能实现不对称转化，醇类与醚类的组合也能实现不对称转化，且醇/醚组合的光学收率同醇/脂组合相当，基于安全性和溶剂回收率，应采用醇/脂组合为宜。在实验室中重结晶时通常对体系不加搅拌，而是静置结晶。在本拆分方法中，如果静置结晶，则拆分光学收率和比旋度不太稳定。在工业生产中一般在重结晶时要加以搅拌，因此我们在拆分过程中也进行搅拌。为获得较高的拆分光学收率，通常将时间控制在24h左右，如果延长拆分时间，拆分收率虽有少量增加，但工作效率却有所降低。 4溶剂含水量对拆分的影响 为降低成本，曾以95%乙醇代替无水乙醇进行拆分，但含水量的增加却导致拆分光学收率显著下降。如果拆分剂过量，拆分光学收率会降低。由于拆分体系中存在一个平衡，所以母液中还有少量的〔(匀一介)一54〕2.介)一DBTA及相当量的〔(劝一(+)一5412·(一)一DB’rA，为降低成本，需对两者进行消旋以回收利用。 我们在拆分过程中实现了不对称转化，提示该过程中必定存在自发的消旋化反应，根木有别于前述消旋方法。经研究发现:只需将拆分母液于50t’加热30nIin，便可实现2一甲胺基一1一苯基一1一丙酮的消旋。然后加入盐酸，搅拌，分离出拆分剂;(士)一2一甲胺基一l一苯基一1一丙酮盐酸盐存在于水层，纯化后可套用于下一批拆分。 报道(习一C)一54·Hcl不易消旋，在50℃下放置数小时后，其水溶液的比旋度基本不变，说明该化合物的光学稳定性较好。但如前所述，该化合物为强酸性盐，不适用于RnayeNi;如以KBH;还原，该化合物中的强酸组成部分会额外消耗KBH4，因此(万升(一关54·HCJ或其它强酸盐也不是适应金属硼氢化合物还原。我们容易理解(匀一介)一54在中性及碱性条件下易消旋，但为何(匀一C)一54在弱酸中的消旋速率较快，而与强酸成盐后其光学稳定性较好?其原因尚不十分清楚。推测可能是(匀一(一)一54是一软碱，弱酸一般是软酸，按“硬亲硬，软亲软”原则，软碱与软酸的亲和力较强，在软酸作用下(匀一C)一54容易发生烯醇式转化而消旋;而强酸一般是硬酸，与软碱的亲和力较弱，因此强酸不易使(功一C)一54发生烯醇式转化而消旋。光学活性的蔡普生容易在Et3N一甲苯体系中消旋，而在Na以{水溶液中很难消旋，其原因可能也是如此因蔡普生是一软酸，Et3N是软碱，而Naoll是硬碱，因此蔡普生与Et八的亲和力比N0aH强，在Et3N-甲苯体系中也更易消旋。 从反应原料和反应产物的溶解度分析，最适宜的溶剂应是水和甲醇。 KBll;在水中的溶解度较好，而【(匀一C)一54」:·(一)一DBAT在1一5℃的水中的溶 解度较小，但反应产物在水中的溶解度尚可。随反应进行，【(功一C)一54〕2· 。)一DB’Ar逐渐消失，反应体系在某一阶段呈均相，TLC显示反应基本结束。 〔(匀一。)一54〕2·(一)一DBTA在甲醇中的溶解度较大，而KBH;在甲醇中的溶解 度比在水中略小。研究发现，即使在一巧℃左右投入「(匀一C)一54〕2.C)一DBAT， 不待全溶便分批加入KBH;，反应亦可顺利进行，反应原料逐渐消失。即使放置 过夜也无沉淀析出，说明反应产物在甲醇中溶解度也较好。 〔(匀一卜)一54〕:.卜)一DBTA和KBH;在乙醇中的溶解度较小，反应产物在乙醇中 的溶解度也较小，如以乙醇为溶剂，反应很慢，而且产物也在乙醇中析出，成为 多相反应体系，还原不完全:提高温度虽可使反应继续进行，但〔(匀一令)一5412 . C)一DBTA部分消旋，所以乙醇不是理想的反应溶剂。 甲醇的比热较小，在还原过程中温度升高较快，而稳定性研究表明 〔(功一介)一54」2，(一)一DB’I、A的消旋速率随温度升高而加快，KBH4的分解速率也相 应加快，所以宜在低温下还原。将甲醇预冷至0℃，搅拌下加入「(功一卜)一54]2. (一)一DBTA，然后分批加入KBH4，控制反应温度低于5℃。采用以上措施后，如 表十二所示，还原产物的光学纯度较高，说明在还原过程中反应原料基本没有消 旋。 如以水为溶剂，则控温小于5℃，因水的比热较大，温度上升不快。 至此，我们通过傅克反应、澳化、甲胺化、拆分和还原合成了(I，R2习一C)一麻 黄碱。并以“一锅合成法”自丙酸合成(士)一54·Hcl，深入研究了嗅化、甲胺化 过程中的副产物的生成机理，并据该机理采用了相应优化方法，提高了收率;在 (士)一54的拆分过程中实现了不对称转化，拆分光学收率达156%;以甲醇或水 为溶剂、KBH;为还原剂对〔(扔一〔)一54]:·(一)一DBAT进行还原，还原过程中底物未 发生消旋，KBH;的利用率较高，还原产物中赤型产品占绝大多数，不需用草酸分 离苏型产物，只需将还原产品的盐酸盐进行一次重结晶便可获得高纯度的目标产 品，光学纯度为99.4%，总收率为41%(以丙酸计)， 2一甲胺基一1一苯基一1一丙酮[(士卜541的合成中，如.33.1所述，若以乙醇为溶剂，其收率比用苯为溶剂要低许多; 2一甲胺基一1一苯基一1一丙酮盐酸盐(54·HCI)合成过程中的副产物的 分离 将1一苯基一1一丙酮(48)及苯置于反应瓶中，缓慢滴加澳11.99，刚开始褪色较 慢，待红色消失后，降温至O℃继续滴加余下的澳，颜色消失很快，加完后继续 于O℃搅拌30min。以水洗涤反应液，分去水层;苯层中搅拌下加入20%碳酸钠 水溶液至体系呈弱碱性，静置分层，水层弃去，再以水洗涤苯层，分去水层后得 化合物53的苯溶液。 室温下(25℃)将苯层及25%甲胺水溶液18.5ml混合，搅拌下滴加50%NaH0， 水溶液缓慢加热至50℃，15min加完，控温小于60℃继续反应1.h0。 冷至室温，静置，水层弃去。苯层稍浓缩以除去部分甲胺，加入4N盐酸至 强酸性，搅拌30mni，静置。分出酸水层和苯层。 酸水层处理如下:浓缩，得糖浆状物，加入30ml丙酮，搅拌，析出大量固 体，过滤、烘干得9.59黄色固体，收率64.0%，TLC(展开剂:CHcl3瓜eOI一1= 10:)l显示产物有两个组分。 第一组分:将黄色固体以乙醇重结晶两次，得1一苯基一1一甲胺基一2一丙酮盐酸 第二组分:浓缩上述重结晶母液，得黄色固体8.09，取2，g0柱层分离(洗脱剂: eHel3侧eoH=15:一)，得2一甲胺基一l一苯基一1一丙酮盐酸盐(54·HCI)1.09，以乙醇 一丙酮混合溶剂重结晶，得0.59(白色固体)，mp178.0一18O 将，22一二澳一1一苯基一1一丙酮(62)溶于苯，加热至50℃左右，搅拌下滴加甲胺水 溶液，约15min加完，继续滴加50%NaOH水溶液，约15min加完，控温小于60 ℃继续反应30min，TLC显示无1一苯基一1，2一丙二酮(69)生成。 将哟一a一苯乙胺18.09(149.3mmol)加入化合物5315.99(74.6mmol)的苯溶液 中，加热至60℃，分次加入含NaO卜16.19(149.3mmol)的50%Na0H水溶液，反应 h6。冷至室温，分去水层，苯层以水15mlxZ洗涤，‘水层弃去，苯层浓缩，得粘稠液休，加入丙酮3Oml及HCI一E0tH溶液(2.5m()1/L)25耐，得一紫红色液休，5 ℃一F静置，缓慢析出针状晶体，过滤、洗涤、烘干得(况功一55·HCI5.49，收 率25.1%， 滤液浓缩得褐色固体，以EtOH一Et0Ac混合溶剂重结晶，得一固体混合物(有 两种晶形，一种为针状晶体，另一种为棱柱状晶体)7.19，收率33.0%，TLC显 示为两点，R代l)=0.35，R代2)二0.25(展开剂:CHC13/MeOH=60:l)。 拆分母液中(劝一(+)一54的消旋 将实验巧中的拆分母液于50℃左右加热30min，冷至室温，搅拌下加入N4盐酸至体系呈强酸性，静置，分层，得水层和有机层，分别处理如下: A.水层浓缩，得糖浆状物，加入25ml丙酮，搅拌析出固体。过滤，少许丙 酮洗涤滤饼，烘干得3.29，mp172一175oc(lit.175一179ocl48])，L匕旋度为零，回 收率46.5%(以拆分母液中化合物54的总量计算)。 B.有机层以饱和NaHC场水溶液洗涤至体系Plls左右，静置分层，得有机层 和水层，其有机层经干燥、分馏后可重新利用:水层合并，以浓盐酸调Pll至强 酸性，有油状物析出，以乙酸丁醋15mlx2萃取，合并醋层，浓缩，得油状物， 与水共沸以除去残留的乙酸丁醋，得淡黄色固体，烘干， 54(土)一IHCI 将游离的化合物545.09(3o.6mmol)溶于甲醇，加入KBH;1.79(31.smmol)， 加热至50℃反应3Omin，TLC显示反应完全。 浓缩至干，得粘稠物，加入水IOml，搅拌一「滴加50%Na0I一l水溶液至体系的 Pll强碱性，有油状物析出，以60℃甲苯10mlx4萃取，合并甲苯层(取少许甲苯 溶液，浓缩得粘稠物，其’HNMR见附图(24)，赤型:苏型、1.06:.037)。 浓缩甲苯溶液至干，得粘稠物，加入水10ml，以饱和草酸溶液调体系的洲7.0 左右，析出白色固体，过滤，以少许水洗涤。将滤饼置于水10ml中，以50%NaOH 水溶液调体系pH强碱性，以60℃甲苯10mlx4萃取，合并甲苯层。以州盐酸 调甲苯层的pHS一6，分去甲苯层，水层浓缩，得盐酸盐粗品。盐酸盐粗.钻经90 %乙醇重结晶，得3.29(士关麻黄碱盐酸盐(粒状晶体)，收率51.8%，mp 188.0一190.0℃ 将游离的化合物545.09(3o.7mmol)溶于甲醇loml，搅拌下滴加T二酸1.8 g(153:limol)和甲醇10ml组成的溶液，滴毕继续搅拌lomin，冷至一15Co，分次 加入KBH;0.89(14.smmo1)，控温小于oCo，加完继续反应30min。浓缩反应液得 粘稠物，以20%Na份I水溶液调节体系的pH至强碱性，有油状物析出，以60℃ 甲苯10耐x4萃取，合并甲苯层(取少许甲苯溶液，浓缩得粘稠物，其IHNMR 见附图(25)，赤型:苏型勺1.00:.001)。 以4N盐酸调甲苯溶液PI巧一6左右，分去甲苯层，水层浓缩，得白色固体， 烘干得盐酸盐粗品5.59，收率88.7%。 盐酸盐粗品经90%乙醇重结晶，得(士关麻黄碱盐酸盐(粒状晶体)4.49，收 率70.9%(化合物54计)，Inp158.0一190.0℃ 将化合物70·HCI0.409(2.ommol)溶于甲醇10ml中，搅拌下加入KBH4 .040g(.74mmol)，放热，并有大量气体生成，反应30min，浓缩得白色固体，加 水10ml，以50%Naoll水溶液调体系pll至强碱性，用60℃甲苯IOmlx3萃取， 合并有机层，以}ICI一Etoll溶液(2.5m0/L)调体系的洲至强酸性，浓缩得白色固 体，烘干得1一甲胺基一1一苯基一2一丙醇·HCI粗品0.259，以无水乙醇重结晶，得 1一甲胺基一l一苯基一2一丙醇·Helo，19，收率25%，mp一57一189Co