国产盐酸舍曲林胶囊和片剂的人体药物动力学及生物等效性

国产盐酸舍曲林胶囊和片剂的人体药物动力学及生物等效性 国产盐酸舍曲林胶囊和片剂的人体药物动 力学及生物等效性 CentralSouthPharmacy.April2005,Vo1.3No.2中南药学2005年4月第3卷第2期 精密称取阿奇霉素标准品适量,加流动相分别制成浓度 为1.0,1.5,2.0,2.5,3.0mg?mI的溶液,依次进样 2OL,按上述色谱条件测定,记录色谱图.以阿奇霉素溶 液的浓度对峰面积作线性回归,得回归方程:y一1481984 X+54611,r一0.99996(“一5).实验结果表明,阿奇霉 素在1.O,3.0mg?mi呈良好的线性关系. 2.6精密度试验 取同一对照品溶液,重复进样6次,测定峰面积,RSD 为0.5,说明精密度良好. 2.7重复性试验 取同一批号阿奇霉素分散片样品6份,按”2.2.2”项 下制备供试品溶液并测定含量,RSD为0.9. 2.8供试品溶液稳定性 取阿奇霉素分散片供试品溶液,分别于0,2,4,6, 8h进样,测定峰面积,RSD为1.1,表明供试品溶液在 8h内稳定. 2.9回收率试验 精密称取已知含量的阿奇霉素分散片适量,共3份,分 别置25mL量瓶中,精密加入一定量的阿奇霉素标准品, 按照阿奇霉素分散片供试品溶液的配制方法配制溶液,依法 测定并计算回收率,结果见表1. 2.10原料药及其分散片的含量测定 分别取上述对照品溶液和供试品溶液,进样2O,按 上述色谱条件测定,记录色谱图,用外标法以峰面积计算含 量,结果见表2(原料药为按干燥品计的百分含量,分散片 为标示百分含量). 表1阿奇霉素回收率测定结果 样品批号含量() 原料药 分散片 3讨论 阿奇霉素为大环内酯类抗生素,紫外吸收较弱,取其末 端吸收210nlTl波长处测定,得到一定的响应值.且样品能 与辅料及溶剂峰充分分离:.本法精密度好,回收率高,操 作简单,迅速. 妻麦蔓 [1]胡昌勤.高效液相色谱法在抗生素质控分析中的应用() EM].北京:气象出版社,2001.78 国产盐酸舍曲林胶囊和片剂的人体药物 动力学及生物等效性 余奇,王黎青,胡哲益,郭歆,黄志壮,程泽能,赵绪元(1.中南大学药学院生物药剂学教研室,长 沙410013;2.巾南大学湘雅二医院药剂科,长沙410011) 摘要:目的研究国产盐酸舍曲林胶囊及片刘的相对生物利用度,药物动力学特征及生物等效性.方法采用随 机,开放,3×3拉丁方设计实验,18名男性健康受试者分别单剂量I:2服含舍曲林50mg的试验片剂,胶囊及参比 制剂.采用HPLC—MS/MS/MS法测定给药后不同时间的血药浓度,计算3者的药物动力学参数及其生物等效 性.结果18例健康志愿者口服参比制剂和试验制剂舍曲林胶囊及片剂后,参比制剂中舍曲林的主要药物动力学 参数f为(10.14?3.43)g?L;tma为(4.44?1.10)hiAU,96为(262.82?100.66)/*g?h?L;tl/2为 (29.19?4.91)h.试验制剂片剂中舍曲林的主要药物动力学参数c为(10.16?3.22)/*g?L;tma为(4.33? 1.85)h;AUCo,96为(269.71?107.47)g?h?I;t?为(30.99---t-6.49)h.试验制剂胶囊中舍曲林的主要药 物动力学参数c为(10.39?3.59)g?L;f,为(4.94?1.30)h;AUCo,96为(264.45?112.57)/*g?h? L;t为(29.68?5.25)h.试验制剂片剂和胶囊分别对参比制刑的相对生 物利用度F为(103.4?18.2), (99.8?13.6).结论经统计学分析,国产试验制剂胶囊剂和片剂与参比 制刑具有生物等效性. 关键词:舍曲林;药物动力学;生物等效性;HPLCMS/MS/MS 中图分类号:R971.43文献标识码:A文章编 号:16722981(2005)02OO94O4 作者简介:余奇(1978~),男,读研究生,从事约物代谢机制研究 (1964~),男,副主任药师,主要从事医院药学工作及药剂学教学工作 E—mail:yuqi1220@hotmail.corn*通讯作者:赵绪元 Te1:(0731)5524222—2271 5515196688吼吼吼 15—6321432???? 5511OOOOOO???????? 巾南药学2005年4月第3卷第2期 CentralSouthPharmacy.April2005,Vo1.3No.2 Pharmacokineticsandbi0equiValenceofdomesticsertraline hydrochloridecapsulesandtabletsinhealthyvolunteers YuQi,WangIAqing,HuZhc-yi,GuoXin,HuangZhi—zhuang,ChengZeneng,ZhaoXu—yuan.(Depart- mentofBiopharmaceutics,S(hooloJPharmaceuticalSciences,CentralSout hUniversity,Changsha410013:2. SecondXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410011) ABSTRCT:OBJECTIVETostudythepharmacokinetics, capsulesandtabletsin18healthyvolunteers.METHODS relativebioequivalenceofdomesticsertralinehydrochloride Asingleoraldoseof50mgdomesticsertralinehydrochlo ridecapsules,tabletsandtheircontrastivetabletswasgiventohealthyvolunteersinanopenrandomized2waycross overdesign.TheplasmaconcentrationsweredeterminedbyHPLC/MS/MSmethod.RESULTSThemainpharmaco kineticparametersofsertralinewereasfollows:fwas(1O.14?3.43)g?L,(1O.16?3.22)g?Land (1O.39?3.59)g?I; ,was(4.44?1.10)h,(4.33?1.85)and(4.94?1.3O)h;t1/2was(29.19?4.91) h,(30.99?6.49)hand(29.68+5.25)h;AUCo, 96was(262.82?100.66)g?h?L,(269.71?107.47)/xg ? h?Iand(264.45?112.57)/xg?h?Lforthereferencetablets,sertralinetabletsandcapsules.respectively. Therelativebioavailabilityofdomesticsertralinehydrochloridecapsulesandtabletswere(99.8?13.6)and (103.4?18.2)respectively.CONCLUTIONSStatisticanalysisshowedthatthereferencepreparationandthe testpreparationwerebioequivalent. KEYWORDS:sertraline;pharmacokinetics;bioequivalence;HPLCMS/M S/MS 舍曲林为5一羟色胺再摄取抑制药,能导致体内5一羟色 胺效应增强,主要用于治疗抑郁症或抑郁状态,是一种高效 安全的抗抑郁药.国外报道一,舍曲林对强迫症也有一定 的疗效.一般治疗剂量为5O,100mg?次,1次?d. 本试验用HPLC-MS/MS/MS法测定18名男性健康受试者 舍曲林的血药浓度,估算药物动力学参数,进行相对生物利 用度和生物等效性评价,为临床用药提供参考. 1药品与仪器 舍曲林胶囊和片剂(上海新亚药业有限公司提供,胶囊 每粒含舍曲林50mg,批号:C030501;片剂每片含舍曲林 50mg,批号:T030501);参比制剂舍曲林片剂(辉瑞制药 有限公司提供,每片含舍曲林50mg,批号:35872004); 甲醇为色谱纯(美国Tedia公司提供);水为本院自制重蒸 水;尼群地平(内标,中国药品生物制品检验所提供). Agilent1100型高效液相色谱系统;ABI公司API3000 TandemMS/MS检测器,配有电喷雾离子化源(ESI).数 据处理系统:SPSS10.0. 2试验 2.1试验对象 受试者均为男性,年龄为19,23岁,体重5O,75, 身高为164,183cm,无烟酒嗜好.试验前经病史询问,体 格检查和实验室检查未发现异常.受试者无药物过敏史和药 物依赖史,无精神病史以及其他慢性病史.2周内未服任何 药物.受试期间统一清淡饮食.受试者试验前均签署知情同 意.试验经中南大学药学院医学伦理委员会批准. 2.2试验方案 采用随机,开放,3×3拉丁方设计实验,18名受试者 随机分组.按照分组情况给药.给药剂量为:50mg? 次.试验前禁食12h,试验当日早晨在临床观察室空腹服 药(温开水200mL送IR).受试者服药后禁食2h,12h不 离开临床观察室.服药后12h内不严格限制饮水量.试验 期间统一清淡饮食.第一阶段试验于96h后结束.试验过 程中由研究人员记录准确采血时间和药物不良反应.每一阶 段试验之间洗脱1周. 2.3血样采集 于服药前(0)以及服药后1,2,3,4,5,6,7,8, 1O,12,24,36,48,72,96h各抽血3mL,置于肝素化 试管中,3000r?min_1离心7min,分离出血浆.于 一 2O?保存. 2.4血药浓度测定 2.4.1色谱条件色谱柱为InertsilC18(150nlin×2.1 nlin,3”m);流动相为水(含10mmol?L乙酸胺和 0.1甲酸)一甲醇一乙腈(10:10:8O,v/v);流速为200 I?min;柱温为2O?;进样量为3L. 2.4.2质谱条件液相流量:200I?min;离子源: ESI(+);解离电压:舍曲林46V,尼群地平81V;聚焦 电压:330V;入口电压:1OV;电喷雾电压:5500V;辅 助气温度:425?;喷雾气:10;门帘气:12;碰撞气:5 (Nz);分辨率:Q1Unit(单位质量分辨),Q3Low(低分 辨);MRM(选择反应监测):舍曲林306.3/275.1,碰撞 能19V,扫描时间150ms;尼群地平(内标)361.2/ 315.1,碰撞能13V,扫描时间150ms. 2.4.3样品处理移取0.2mL血浆于1mL离心管中,加 入0.4rnL乙腈(含内标5Ong?mL_.),旋涡振荡2min, 16000r?min离心5min,取上清液约300L至进样瓶, HPLC进样3”L. 0黉 CentralSouthPharmacy.April2005,Vo1.3No.2中南药学2005年4月第3卷第2期 2.4.4线性范围方法学考察结果显示,盐酸舍曲林在 0.2,4O.0ng?mL_.线性良好,典型的线性回归方程为: y一0.0931X(r一0.9997),该方法血浆中盐酸舍曲林的 定量检测限为0.1ng?mI,(S/N>10). 2.4.5精密度和回收率空白血浆中加入不同量的配制浓 度的盐酸舍曲林标准样品,配成血清浓度为2.5,5,12.5 ng?rnL,分别在同一Et内测定4次和每Et1次测定4d, 分别考察方法的Et内精密度,Et间精密度和回收率,结果见 表1,精密度与回收率均符合规定. 2.5数据处理 峰浓度(c一)和出峰时间(f一)为实测值.药物动力 学参数用3P87软件计算.统计分析用SPSS10.0统计软件 完成. 表1血清中舍曲林的精密度和回收率(?,n一4) 3结果 3.1色谱行为 图1显示盐酸舍曲林在HPICMS上分离效果好,空白 血浆中内源性物质不干扰盐酸舍曲林的测定. 3.2药物动力学参数 18例健康志愿者口服参比制剂后各受试者的血药浓度一 时问数据用3P87软件处理,其主要药物动力学参数和其他 药物动力学参数见表2,模型分析结果表明舍曲林在人体内 符合二室模型. 表218例健康志愿者口服参比制剂后的主要药物动力学参数和其 他药物动力学参数(?S,n一18) 参数计算值 A(g?L) B(gL) A(h1) B(h1) ka(h1) 2l(h1) lo(h) l2(h) fla(h) /1/2~(h) fl/eka(h) Vd/F(L) MRT(h) AUC(g?h?L) C1(L?h一1) f(h) f一(g?L) 14.98?22.07 7.04?4.83 0.85?1.93 0.03?0.01 0.59?0.73 0.10?0.22 0.22?0.58 0.55?2.27 2.79?2.16 32.01?17.67 6.78?11.26 3.49X103?2.69XlO0 36.97?5.42 289.O5?116.26 0.21×103?0.12×103 4.44?1.1O 10.14?3.43 注:峰浓度(r一)和达峰时间(f)为实测值. 3.3生物等效性分析 18名健康受试者单次口服50mg舍曲林受试制剂与参 比制剂后的血药浓度一时间曲线见图2.试验制剂和参比制 lOOe7 8.OOe6 6OOe6 4OOe6 2OOe6 3062 1291159019292651 1.6e4 1.2e4 80000 4000.0 00 O.510152.02.53.0t(min1 D278 图1盐酸舍曲林HPLCMS图 A,B分别为舍曲林和尼群地平的质谱图;C为空白血浆色谱 图;D为舍曲林和尼群地平标准品加入血浆的色谱图;E为受 试者典型样品色谱图,含曲林tR2.54,尼群地平琅2.75. 剂中舍曲林的AUC0,c一经对数转换后,进行方差分析, 结果表明:舍曲林的c一在不同制剂问和不同周期问差异均 无显着性意义;AUCo一在不同制剂间差异也无显着性意 义,在不同周期间差异无显着性意义.双单侧f一检验结果表 明AUC0,.,c一值的统计参数th和t-均大于单侧t(.-.s, (2.120).试验制剂和参比制剂中舍曲林的值经Mann- Whitney检验,不同制剂间无显着性差异.其他药物动力学 参数Vd/F,C1/F和t.,2经方差分析,在不同制剂间,不同 周期间差异均无显着性意义(P>0.05).试验制剂丁l(片 剂)对参比制剂的相对生物利用度F为(103.4? 18.2),AUC0,.和c一的9O可信区间分别为95.83, 104.35和96.16,108.21.试验制剂(胶囊剂)对 参比制剂的相对生物利用度F为(99.8?13.6), AUC0,.和c一的9O可信区间分别为97.76,106.44oA 和93.34,105.03.两种制剂的AUC0,.s和c一均落在 参比制剂规定的范围内.结果表明:所研究的国产试均 达峰时间为4.4h,t/z约为32h.药物动力学参数与文献报 道近似[3],说明舍曲林可以参考国外文献推荐的剂量应用. 本研究在健康自愿者中进行,口服剂量低于临床剂量,因 此,研究中不良反应的观察对指导临床用药意义不大.临床 应用时,在观察疗效的同时应当注意观察不良反应.本品半 衰期长,按照每日给药1次的给药方法给药可能会导致蓄积 中毒,因此应当注意根据临床疗效和不良反应及时调整剂 量.与其他抗抑郁药相比,舍曲林对肝脏药物代谢酶CYP4 5O的抑制作用很弱[4],因此较少与其他同时应用的药物发 生药物动力学环节的相互作用,联合用药较安全. 生物等效性研究表明,国产制剂与进口制剂生物等效. 舍曲林体内浓度较低,进行血药浓度监测须用HPICMS 法.在本品的临床药物动力学研究中还要注意研究血药浓度 与疗效和不良反应的关系. 参考文献 [1] [23 [3] E43 Coo&nanWK,McdouglecI,PriceL}LPharmacotherapyofob— sessive-compulsivedisorders[J].JClinPsychiatry,1992,52 (supp1):29 GreistJ,ChouinaradG,DuboffE,ela1.Double-blindpaalle1 comparisonofthreedosagesofsertralineandplaceboinoutpa— tientswithobsessive-compulsivedisordersEJ].ArchGenPsy— chiatry,l995,52(4):289 PreskornSH.Pharmacokineticsofantidepressants:whyand howtheyarerelevanttocreatmentEJ].JClinPsyckistry, l993,54(supp1):14 Go0dckPI.Pharmacokineticaptimisationoftherapywithnewer antidepressantsEJ].ClinPharmaz’okinet,1994,27(4):307 RP—HPLC法测定注射用乙酰谷酰胺的含量 罗邻涛,张丽娜,钟慧琼,吴雪钗(1.成都力思特制药股份有限公司,成 都610063;2.成都军区总医院药剂 科,成都610083) 摘要:目的建立测定注射用乙酰谷酰胺含量的反相高效液相色谱法. 方法采用AlltechC18色谱柱(250mmX4,6InIn? 5tan),pH5.8磷酸盐缓冲甲醇(9O:1O)为流动相,流速为0,8mL?T11in,检测波长为220nlTl.结果乙酰谷酰 胺在0.03325,1.064mg?mI峰面积与其测定浓度呈良好的线性关系 (r0,9998),平均回收率为99,97. 重复性试验RSD为0,51(一6).结论本法准确,简便,快速,适用于注射 用乙酰谷酰胺的质量控制. 关键词:乙酰谷酰胺;反相高效液相色谱法;含量测定 中图分类号:R927,2文献标识码:A文章编 号:1672—2981(2005)02009703 DeterminationofthecontentofacetylglutamideforinjectionbyRP—HPLC LuoLin—tao,ZhangLi—na”,ZhongHui—qiong,WuXue-chai.(1,ChengduLiSiTePharmaceuticalLimited—Lia bilityCompany,Chengdu610063;2.DepartmentofPharmacy,GeneralHosp italo/ChengduMilitaryCorn rnand,Chengdu610083) ABSTRACIr:oRIECrlVEToestablishanRP—HPICmethodtOdetermineacetylglutamide,METHODSThesepa rationwasperformedonanAlhechCl8column(250mmX4,6mm,5m),Them obilephasewascomposedofphos phatebuffer(pH5.8)一 methanol(90:10)withtheflowingrateof0,8mL?min,andthedetectivewavelen gth wasat220nIrLRESULTSTherewasagoodlinearitywithin0,03325, 1,064mg?mLofacetylglutamide(r 0,9998),Theaveragerecoverywas99,97,andtheRSDwas0.51(一 6).CONCLUSIONSThemethodiS accurate,simpleandrapid.Itissuitableforthequalitycontrolofacetylglutami deforinjection. KEYWORDS:acetylglutamide;RPHPLC;contentdetermination 作者简介:罗邻涛(1980~),男,药师,主要从事新药开发研究工作