胸腺法新论文

胸腺法新论文 解放军302医院医学博士刘士敬(100039) 1(合法的权威性 胸腺肽α1是最新2008版《亚太地区慢性乙型肝炎(CHB)治疗指南》中确定的治疗乙肝的一线药物，也是我国2005版《慢性乙肝防治指南》明确的可以用于治疗乙肝的药物，而这些权威的指南并没有将这种“许可证”颁发给任何其他的胸腺肽制剂。各国的肝病防治指南是在大量的循证医学证据基础上制定的，具有一定的权威性和合法性，也是各国医生临床用药参照和遵循的行业标准。胸腺肽α1上市10余年以来，经过与其他不断涌现的新药的比较和研究，能够依然确立在治疗乙肝的一线药物中地位，是对其疗效的认同和肯定。 2(公认的有效性 (1)治疗乙肝病毒e抗原阳性病例有效。胸腺肽a1在国内通过16个医疗单位(包括上海华山医院、瑞金医院、北京友谊医院、地坛医院、佑安医院、302医院等及广州、重庆等地各大医院)治疗慢性乙型肝炎有数百例的经验，它与干扰素联合用药可使HBeAg及HBVDNA的阴转率分别达到64.8%和70.3%，若单用胸腺肽a1亦有40%左右的疗效。由台湾长庚医学中心廖运范等所作的研究对98例进行分析，其中用药组66例，对照组32例。停药一年后完全反应率(即e抗原及DNA同时阴转)达41%，对照组9%。肝活检分析确实用药组有组织学上改善。值得注意的是用药组病人停药后，病毒清除率有向上的趋势。其中一病例在停药后7月ALT发生波动，达330IU/L;在随后的随访中DNA转阴、e抗原血清转换、ALT复常，说明胸腺肽a1有较强的后续力。 (2)治疗乙肝病毒e抗原阴性乙肝有效。意大利Andreone 最早报导，胸腺肽a117例与a干扰素16例(5百万单位每周3次)治疗6个月比较。完全反应定义为HBV DNA阴性及ALT复常。治疗结束时，完全反应在胸腺肽a1组及干扰素分别为29.4%及43.8%。随访6个月，胸腺肽a1组为41.2%而干扰素组为25%。香港陈满堂使用胸腺肽a1(半年)与拉米夫定(1年)联合疗法，治疗12个月结束时，所有20例患者均DNA阴性。停药后3个月，有70%患者其DNA仍持续性。广东李绍光单用胸腺肽a1有12例，治疗6个月结束时完全应答率50%，随访9个月，一例复发，另2例应答;3年随访的持续应答率为58.3%。对照组干扰素6百万单位每周3次6~9月，治疗结束时应答率为60%，3年随访的持续应答率为33.3%。最近土耳其报导21例联用胸腺肽a1每周二次连用半年及1千万单位干扰素每周三次连用一年的结果。治疗52周时，88%患者有应答;随访半年，仍有76%患者有持续应答。有应答者，组织学上亦得到改善。 (3)治疗失代偿期肝硬化有效。病者肝功能失代偿，主要表现是黄胆升高，凝血时间延长，或出现腹水。此类病人如果使用a干扰素，常导致白血球或血小板计数急降而需停药。广州中山三院用胸腺肽a1治疗33例乙肝后肝硬化患者，其中15例合并肝癌，均为失代偿性乙肝后肝硬化，曾经或当时有腹水、自发性腹膜炎、肝性脑病，食道或胃底静脉曲张等并发症。所有患者在保肝退黄，补充人血白蛋白的基础上，用胸腺肽a1每日一次，4天后改为每周二次，总疗程为16周。结果33例患者临床症状有不同程度的改善，70%患者ALT恢复正常。30%抗原阴转，33%患者HBV DNA阴转，AFP下降50%以上者占63%，肝纤维化四项指标有不同程度下降，以NA下降明显，未见严重不良反应。说明本品治疗活动性乙肝后肝硬化具有抑制乙肝病毒复制，抑制肝癌生长和抗肝纤维化作用，且安全有效。深圳市人民医院黄自存在10例失代偿期肝硬化，有腹水感染的病例中加用胸腺肽a1，配合其它综合治疗，全部病例腹水消退，感染受到控制。全部病例存活出院。 (4)治疗重型肝炎有效。重型肝炎时，治疗前血中内毒素、TNF、IL-2R、IL-6等水平均增高，经胸腺肽a1处理后它们的活性均降低，说明胸腺肽a1是一种良好的抗炎因子，能降低重型肝炎时的内毒素水平，抑制TNF、IL-6等炎性细胞因子的活性，减低肝脏损伤的程度。综合千禧年全国胸腺肽a1会议所收录文章分析，共24个医疗单位应用胸腺肽a1治疗346例，成功抢救249例，存活率72%。提示胸腺肽a1早期用药可能对慢重肝有良好的治疗作用，细菌感染也较易控制。 (5)用于治疗干扰素失败病例依然有效。重庆医科大学肝炎研究所张定凤教授报导2例难治性乙肝病例，单独使用胸腺肽a1的疗效特别优异。2例e抗原及HBV DNA均转阴，1例出现于第4个月，1例出现于第5个月。意大利Rasi教授在96年报告应用胸腺肽a1并用干扰素来治疗慢乙肝，15例患者包括11例以前曾用a干扰素但无效者，病人接受6个月疗程和随访12个月。60%患者(9/15)，包括6例曾用a干扰素无效者，对治疗作出有效反应，乙肝病毒DNA阴转和ALT水平复常。9例有反应者，7例乙肝e抗原阴转，6例乙肝表面抗原阴转，没有任何显著的付作用出现。北京地坛医院徐道振教授报导经a干扰素3-6百万单位4-6个月治疗无效的慢乙肝8例，用胸腺肽a1联合疗法后，3例ALT复常，2例HBeAg及HBV DNA阴转。在这些干扰素无效病例，联合疗法的阴转率仍有25%。 (6)治疗乙肝相关肿瘤有效。意大利首先报导用胸腺肽a1治疗肝硬化患者的肝肿瘤(HCC)的成功经验，应用肝动脉栓塞 化疗(TACE)同时加用胸腺肽a1每周2次共半年，患者3年存活率显著地提高，提示胸腺肽a1在这方面可能有重大的潜在应用价值。据此，美国FDA于2000年5月给予胸腺肽a1孤儿药地位，联合TACE治疗肝癌。国内使用胸腺肽a1治疗肝癌的经验正在累积中，上海长海医院用胸腺肽a1联合TACE法治疗32例肝癌病人，除所有症状如肝区疼、食欲、乏力等得到改善外，一年存活率有78%。上海中山医院肝癌研究所报导8例肝癌病人，用TACE法介入化疗，同时用胸腺肽a1，每周打5天，每天1支，为期半年，病人主观感觉良好，其中2例达到完全缓解。 (7)治疗慢性丙肝有效。在98年4月号Hepatology肝病学杂志上，美国Sherman教授发表了他们的研究成果。110例病者分为3组，胸腺肽a1干扰素联合用药组，单用干扰素及空白组，共103例完成了,个月的疗程。联合用药组41.9%完全应答，及12.9%部份应答，总疗效是54.8%，单用干扰素组及空白组的总疗效分别是33.3%及2.7%。Sherman亦报导10例对干扰素治疗无效者，给予胸腺肽a1联合疗法6个月。结果4例转氨酶ALT复常，3例作出完全反应，血清中不检出病毒。80%(8/10)病者病毒滴度下降大于50%。意大利Rasi亦用胸腺肽a1联合疗法治疗慢丙肝。共15例完成试验。治疗12个月结束时，11例(73%)包括2例曾用干扰素无效者，血清HCV RNA阴转。11例有应答者，8例ALT复常，2例下降超过50%。随访6个月后，11例有应答者，6例HCV RNA仍持续地阴转。总计有40%患者在治疗18个月后，血清HCV RNA持续阴转，病情缓解。6例中5例ALT复常。此外，Rasi亦报导6例因为不能耐受干扰素的丙肝病者。单用胸腺肽a112个月后，4例取得完全应答，随访6个月后，3例仍持续应答。2002年4月，赛生公司在美国开展超过40个中心的慢丙肝三期临床。预计入选1千例对干扰素治疗无效的丙肝患者。治疗联用胸腺肽a1及罗氏药厂长效干扰素。 (8)与拉米夫定联合使用可以提高疗效。美国芝加哥Loyola医学中心Van Thiel教授已开始这联合用药方案治疗慢乙肝的研究。香港陈满堂和梁英杰亦有联用的经验。据广州中山 三院所作研究指出，联用组31例，单用拉米夫定组37例，每天口服100mg为期一年，联用组加用胸腺肽a1每周二次疗程半年。治疗52周时，联用组e抗原转阴率为51.6%(16/31)，明显高于拉米夫定组5.4%(2/37)。停药一年，持续的HBeAg血清转换率分别为42%(13/31)和8%(3/37)。治疗过程中，两组HBV DNA定量明显下降，联合组下降更显著，但停药后反弹。 3(极高的安全性 选用胸腺肽α1治疗不必担心副作用以及病毒变异耐药等问是该药医大亮点。合理用药的四原则之首就是要强调用药的安全性。纵观目前治疗乙肝的其他一线药物都存在较多的安全问题，例如:干扰素存在的诸多不良反应，有可能致使治疗无法开展或半途而废。、核苷类似物治疗的病例越来越多，但是由此而引发的病毒变异耐药问题逐渐凸现出来，例如拉米夫定以每年15%左右的速度发生YMDD等形式的变异，替比夫定和阿德福韦发生变异的概率也不小，处理这些问题相当棘手，一旦发生耐药变异，需要进行“补救治疗”，“补救治疗”，意味着治疗费用倍增以及病毒发生变异耐药的风险增大。而使用胸腺肽α1就没有这些问题。 胸腺肽α1是一个小分子量的蛋白质分子，由人体胸腺所分泌，正常地流通在人体血循环内。外源性本品注入人体内是极安全的。已有超过100000名各种病人注射过胸腺肽a1，其诊断包括各种晚期癌症、肝炎、病毒及细菌感染;儿童和壮年原发性免疫缺陷等;由儿童到老年病者;血液透析病者。已应用的剂量范围由0。6mg/m2，用药期从一天到一年或更长时间(一般每周注射2次)，并曾与化疗药物、放疗或淋巴因子(干扰素，白介素2)联合应用，均未见与本药治疗有关的明显局部或全身不良反应。 自1997年在中国上市后，数以万计病者使用过本品，约少于0。5%病者出现过敏性皮疹，及偶尔在注射部位疼痛的报告。 在活体内，胸腺肽α1广泛地用于各种动物和人类细胞的急性试验，旨在寻找其毒性。在那些老鼠和美洲猴使用高于人类推荐剂量435倍的胸腺肽a1剂量，也没有动物死亡或是临床上的副反应发生。使用于大白鼠和狗(剂量11倍高于人类推荐剂量)亦如是。此外，使用43倍人类剂量于老鼠和美洲猴的亚急性和慢性试验，也没有动物死亡或副作用发生。胸腺肽a1亦没有在生殖系统，基因毒性或是免疫毒性试验中，出现显著性的副作用。本品是一个小分子量的蛋白质分子，由人体胸腺所分泌，正常地流通在人体血循环内。外源性本品注入人体内是极安全的。已有超过10,000名各种病人注射过胸腺肽a1，其诊断包括各种晚期癌症，老年患者，血液透析者，肝炎，免疫缺陷，病毒感染，儿童和壮年原发性免疫缺陷等。已应用的剂量范围为0.6mg/m2到9.6mg/m2，用药期从一天到一年或更长时间(一般每周注射2次)并曾与化疗(顺铂，鬼臼乙叉苷，阿糖胞苷，异环磷酰氨，Dacarbazine 及表阿霉素)放疗或淋巴因子(干扰素，白介素2)联合应用，均未见与本药治疗有关的明显局部或全身不良反应。在中国约7000例用药者，仅6例出现过敏性皮疹，及偶尔在注射部位疼痛的报告。 “一般来说，本药的耐受性良好。在超过990例各种年龄患者的临床试验，没有任何由于本药引起副作用的报告，在一早期试验使用与目前配方不同的Tα1制剂，3例出现注射处有灼热感和1例作短暂性失去肌质。所有4病例都是使用同一批号药物和当转用另一新批号时所有症状均消失。在一单剂量范围试验 ;一例接受2.4 mg/m2剂量后出现高热，2例接受4.8和9.6 mg/ml剂量后有恶心。这些剂量都是超过推荐剂量900 ug/m2。正如其它新药一样， 某些极稀少发生的副作用可能在大量商业销售使用后被发现。而这些副作用在小规模临床试验下均未能观察出。慢乙肝病人接受本药治疗时，可能ALT水平短暂上升到基础值的两倍(ALT波动)以上，当ALT波动发生时本药通常继续使用，除非有肝衰竭的症状和预兆出现”。(选自该药使用说明书) 在其他肝病用药遇到无法克服的一些自身缺陷的对比下，胸腺肽α1赢陈和显现上有效和安全性能兼顾的优势。 4(疗效的后劲十足 这是一个非常值得关注的问题，目前乙肝抗病毒治疗的主要药物，例如干扰素、核苷类似物等，有这样的特点:治疗早期效果较好，可以在短时间内见到成效，这具有相当大的吸引力，不少医生和患者都喜欢看到立竿见影的效果，但是随着治疗时间的延长，后续效果逐渐不好，如病毒耐药变异、病毒学突破等等，使得前功尽弃。胸腺肽α1则不同，治疗开始阶段，成效尚无充分显现出来，随着治疗时间的延长，疗效日益体现出来，可谓是“路遥知马力，日久见药效”。汇萃分析收录单用胸腺肽a1治疗慢乙肝的5个临床研究;其中美国两个，台湾、新加坡及意大利各一个，共353例。分析结果显示，胸腺肽a1治疗时疗效并不显著，但在停止治疗后，病毒清除率有上升的趋势。结论是胸腺肽a1是一抑制乙肝病毒的有效药物，且有很强的后续效应。 5(广泛的适应症 胸腺肽α1可以用以治疗慢性乙肝、慢性丙肝、肝炎后肝硬化(包括代偿期和失代偿期)、原发性肝癌、病毒性重型肝炎。几乎所有肝病都可以使用胸腺肽α1。 6(较少的禁忌症 在选择治疗各种肝病用药时，必须考虑到药物使用的禁忌症。例如治疗乙肝或丙肝选择干扰素，就有许多禁忌症，包括:1.绝对禁忌症:包括妊娠、精神病史、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒或吸毒、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数,1.0×109/L和治疗前血小板计数,50×109/L者。 2.相对禁忌症:包括甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素,51μmol/L，特别是以间接胆红素为主者。 这样一来，属于上述禁忌症中任何一种情况的肝炎患者就不能使用干扰素了，这的确非常遗憾，因为符合以上禁忌症的患者非常之多。而胸腺肽α1恰恰克服了这些弊端，该药禁忌症极少，在其使用说明书中写道“禁用于那些有对Tα1或注射液内其它成份有过敏历史的患者。因为本药治疗是通过增强患者的免疫功能，因此在那些行免疫抑制疗法的病人(例如器官移植受者)是禁用的，除非治疗带来的好处明显地大于危险”，除此之外有没有什么太多担忧了。 7(一药多能性 根据临床实际情况看，不少肝病患者和并有这样或那样的疾病，令人头痛，例如肝源性糖尿病，根据统计乙肝患者合并肝源性糖尿病的患者比率达到7%左右，这些病人不能使用干扰素治疗，如果选用胸腺肽α1治疗不仅对肝病有积极疗效作用，而且对糖尿病同样有效。另外肝病患者还常常合并有慢性支气管炎、肿瘤以及各种免疫性疾病，此时使用胸腺肽α1不仅可以治疗基础病也可以兼顾并发疾病的治疗，真可谓是一箭多雕，一药多用。胸腺肽a1的调节作用是双向性的。对于那些有益的细胞因子例如干扰素、IL-2等，它可以上调;反之，它下调那些有害的炎症因子，例如白介素质、白介素6、TFN等。在重症肝炎和败血 症休克等危急情况下的病人，他们的内毒素及有害细胞因子均处于高水平。临床观察证实了胸腺肽a1可以将高水平下调，甚至回到正常。成熟的T辅助淋巴细胞(CD4)经过诱导后，可以转化成辅助细胞I型或辅助细胞II型。此两种细胞分泌不同的细胞因子，在功能上也是互相拮抗。其中辅助细胞I型主要分泌IL-2与g干扰素。现已证实肝炎病毒的清除是与辅助细胞I型有关。其他过敏性疾病如哮喘、皮炎等，或糖尿病等，均与细胞I型及II型的失衡有关。本品促使更多辅助细胞I型的生成，其好处是明显的。 8(老年以及小儿肝病患者同样可以使用 干扰素和核苷类似物治疗肝病都有一定的年龄限制，例如干扰素要求孕妇、乳母、儿童和老年人慎用。胸腺肽α1对于老人和儿童都是安全的。胸腺之父美国金斯汀博士:“据我所知，胸腺肽a1在小儿的安全度与成年人一样。虽然目前经验还不是太多，但还没有有关肾上腺功能或胸腺受到抑制的报道。美国加州Irvine医学中心采用胸腺肽a1治疗胸腺发育不全综合症，美国耶鲁大学医学中心用胸腺肽a1治疗患严重类风湿性关节炎的儿童;此外，胸腺第5组份曾应用于数十名儿童超过10年而没有任何抑制肾上腺及胸腺的报告。深圳东湖医院刘惠明联用胸腺肽a1及干扰素治疗小儿慢乙肝7例，未见不有良反应。 9(可以用于乙肝等疾病免疫接种的佐剂 不少健康的儿童和成人，为了预防乙肝，都积极进行乙肝疫苗接种，但是总有10%左右的人员不产生相应的抗体，如果没有相应的抗体形成，就无法形成对乙肝的有效保护，这时如果使用胸腺肽α1作为免疫佐剂，对于机体产生乙肝病毒保护性抗体很有帮助。免疫损害病者的免疫增强剂 免疫系统功能受到抑制者，包括接受慢性血液透析者和老年病患，本药可增强病者对病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫应答。对血液透析患者所作研究显示，在接种流感疫苗后，应用本药作为佐剂者有65%病人产生抗流感病毒抗体滴度水平增高4倍以上，安慰剂组只有24%患者作出此反应。 10(同类中的佼佼者 与其他胸腺肽相比，胸腺肽α1从化学结构、药理实验、临床疗效上讲都有优势。一般胸腺素制剂主要制备方法是从小牛胸腺抽取而制成的。由于不同厂家所用提取方法不一，使得不同厂家生产的制剂其内含物未能标准化。而且由于胸腺来源各异，即便同一厂家，不同的生产批号其成份含量也不尽相同。有别于由动物胸腺抽取，胸腺肽a1主成份是由人工化学合成。目前所用的胸腺素(肽)制剂都是来自动物胸腺的半纯化粗提物，称之为胸腺肽第5组(TF5)或较TF5更粗的TF5样制剂。这TF5或TF5样制剂大约含0.6~1%的活性成份(Ta1)，不纯杂质超过99%，其中大部份的分子结构未能被检出。这些外源的动物蛋白可能是非常具抗原性，可能会引起过敏性休克，特别是重复给予高剂量静注时。国内仿造的胸腺肽α1从分子结构、旋光度、国际认可程度以及临床报道都无法与原产胸腺肽α1相比。胸腺五肽是目前国内治疗乙肝使用较多的胸腺肽制剂，但是其作用也不及胸腺肽α1，胸腺肽α1与内源性胸腺肽α1的结构相同，而胸腺五肽只是内源性胸腺生成素?(49肽)其中5个氨基酸组成的寡肽;胸腺肽α1的血清半衰期长达2小时，而胸腺五肽只有30秒。 11(改善肝病患者的基本症状 由于临床上观察到胸腺肽a1有止呕吐作用，因此，在传统轻微止吐方案下加入胸腺肽a1，可望改善病人的生活质量。此南京多中心研究成果已于2000年5月在美国全球肿瘤学会议上(ASCO)宣读。与对照组相比，胸腺肽a1组病人不论在食欲、一般感受、睡眠、疲倦、日常活动、化疗副作用及面部表情等7个指标上皆有显著的改善。胸腺肽a1组54例中，产 生II级及III级呕吐恶心者占13例及1例，非胸腺肽a1组分别为19例及11例。然病毒指标例如表面抗原，e抗原，病毒DNA的阴转等需要较长时间才能测出，但是大多数病者在用药后一月主观感觉良好，病者自觉精神愉快，食欲增进，疲倦减少，面容改善，巩膜黄染减轻等。多数患者能回复正常工作。由于没有副作用，病人无需恐惧流感样，发热等症状出现。 12(胸腺肽α1是国家治疗乙肝和丙肝的医保乙类药物 这样一来患者自己只需要付较少的费用，就可以用得起胸腺肽α1了。