【doc】 非压迫性髓核致脊神经根和脊神经节损伤的实验研究进展

【doc】 非压迫性髓核致脊神经根和脊神经节损伤的实验研究进展 非压迫性髓核致脊神经根和脊神经节损伤 的实验研究进展 ? 702?中国骨伤2005年11月第18卷第11期ChinaJOrthop&Tmurna,Nov.2005,vo1.18,No.11 非压迫性髓核致脊神经根和脊神经节损伤的实验研究进展 Experimentalprogressofnon-compressivenucleuspulposusinducedspinal nerverootand spinalganglioninjuries 张思胜,赵继荣,赵健雄0 ZHANG一sheng,ZHAO以一tong,ZHAO-,一xiong 关键词脊神经根;脊神经节;脊髓损伤;综述文献Keywordsspinalnerveroots;Spinal ganglia;spimlcordinjuries;Reviewliterature 腰椎间盘髓核(nuc~uspulposus,NP)突出引起下腰痛和 坐骨神经痛的确切机制尚不清楚.临床和影像学资料明腰 椎间盘突出患者的神经根受压程度与患者的临床症状和疼痛 并无直接关系,提示机械性压迫并非是惟一的因素.近年来 大量的研究提示:NP的炎症反应可能在根性神经痛的发生 中起着重要作用. 1非压迫性NP刺激脊神经根,神经节模型的制作 近年来随着对研究的不断深入,建立了多种非压迫NP 损伤脊神经根(spinenerveroot,SNR),神经节(dorsalrootgan一 on,DRG)的动物模型.此类模型的制作方法多采用自体 NP放置于硬膜外,与SNR,DRG紧密接触.Olmarker等…1采 用雄猪麻醉后,侧卧位经腹膜后暴露腰椎,切除.椎间盘, 收集NP组织备用.切除第二尾椎的双侧椎板,暴露硬膜,覆 以自体NP.Kayama等_2J则是用外科手段在犬椎间盘的纤维 环上划一切口,造成NP组织的少量渗露,模拟NP突出的过 程.但是由于这些动物受制作模型时麻醉和手术难度大,还 有价格昂贵,饲养困难等原因,使研究工作受到限制.后来有 些学者利用大鼠尾椎多,价格低廉等特点制造动物模型,借助 显微外科技术将鼠尾截断,收集尾部的自体NP,然后行腰部 半椎板切除,暴露SNR和DRG,将自体NP放置于相应的硬 膜外腔_3.4J,较为理想,但移植NP时由于需借助显微外科技 术操作,有一定的技术难度,技术不熟练者常因麻醉和手术时 间过长,易导致失血过多而死亡.陆志东等_5J将大鼠尾椎自 体NP制成混悬液,用穿刺针行硬膜外穿刺将混悬液注射到 硬膜外腔.此种模型方法简单,创伤小,对实验要求条件不 高,但因所收集的NP呈半液态,有一定的黏弹性,故有不能 很好定位的不足. 2NP对SNR,DRG损伤的组织形态病理学改变 NP刺激后可在硬膜外腔产生肉眼可见的明显炎症反 应,包括明显的组织水肿,纤维蛋白沉积及大量的多形核白细 基金项目:甘肃省科委科学事业基金项目(QS-C33—017) 1.兰州市城关区中医骨伤科医院,甘肃兰州730000;2.甘肃省中 医院(现为甘肃中医学院在读硕士研究生);3.兰州大学中西医结合 研究所 通讯作者:张思胜Tel:093J一3932217E-mail:z~hl~163.? ? 综述? 胞浸润及少量的混合组织细胞,淋巴细胞,浆细胞浸润,并可 见肉芽组织形成.SNR的损伤主要包括神经内膜间隙水肿 充血,轴突肿胀,轴浆密度增加,髓鞘稀疏,劈裂,并有时可见 雪旺细胞胞浆明显肿胀和稀疏,吞噬鞘磷脂,施密特一兰特曼 切迹显着肿胀等【2,6,7l. 自体髓核刺激可破坏血一神经屏障,导致DRG,SNR的 神经内膜水肿,内膜下液压增加,引起间室综合征的发 生_3.8J.间室综合征可以引起DRG,SNR的血供下降,限制 静脉的回流,使内膜下液压进一步增加,并形成恶性循环.长 期的水肿又会导致纤维母细胞的活化,引起胶原的沉积.且以 神经外膜明显,神经内膜的内外空间也可看到纤维母细胞活 化.纤维化可能是炎症消除后疼痛仍然存在的原因之一.自 体髓核刺激还可引起神经节与同侧后肢血流量下降[8,,其原 因可能与自体髓核引起交感神经反应有关.自体髓核还具有 神经毒性作用,可以抑制培养的神经节神经元的轴突生长【10]. 3NP对神经电生理,神经行为的影响 多者的研究证实NP刺激可造成痛觉过敏.术后3, 14d出现机械刺激痛觉过敏,其中5,9d最为明显,但对热 刺激则很少出现痛觉过敏_6].有的学者还证实在NP刺激造 成痛觉过敏的基础上,如再给予机械性压迫,可使痛觉过敏的 程度增加[1ll. NP引起的炎症刺激SNR及DRG使神经传导速度下降, 术后6--9d最为明显_6’7l.另外NP还可以延长SNR异常 放电时间,术后4周SNR异常放电的频率仍明显高于对照组 与假手术组【J.Takebayashi等【13]发现硬膜外给予NP刺激 后,DRG神经元自发放电的频率逐渐增加,幅值也升高,同脂 肪刺激组比较有明显的差异;而且在没有机械刺激的情况下, 周期性放电与爆发性放电的现象比较常见,DRG对机械刺激 的敏感性也增加. 4NP组织中炎性介质与细胞因子的致炎性作用 现已证明突出的髓核中含有白细胞介素la(IL一1a),白细 胞介素16(IL一16),白细胞介素6(IL一6),肿瘤坏死因子a (TNF—a),一氧化氮(N0)等细胞因子和磷脂酶A2(PLA2),前 列腺素E2(rX;E2)等炎性介质,其中IL一1a能增加PGE2的产 生,PGE2具有极强的致炎作用,局部达到10M浓度就可以 2005年l1月第18卷第l1期ChinaJOrt!塑型!:QQ:Q: 直接致痛,即使在更小的浓度(约10-暑M)也可使SNR对缓激 肽,白三烯等其他炎性致痛物质的敏感性增加l1.IL-113能 使DRG释放P物质(substanceP,SP).SP可直接作用于微 循环并导致血浆外渗,刺激PGFe和胶原酶的释放而损伤 SNR[15].突出NP病理过程中有自身免疫机制的参与,IL-6 可通过调节免疫细胞的功能而促进免疫反应炎症,造成SNR 的损伤[16].NO可使SNR中毛细血管渗透性增加,神经传导 速度下降,介导热痛觉过敏的产生l1.P作用于SNR, DRG,一方面通过产生的炎症介质,使神经发生炎性改变,变 得敏感;另一方面PLA2直接作用于神经的细胞膜,使其发生 脱髓鞘改变.这些改变导致神经的电生理功能发生变化,神 经变得敏感,对机械刺激的阈值降低,甚至在生理范围内的体 力负重也引起下腰痛和坐骨神经痛ll引. 以往的研究对P的作用比较重视,目前,在SNR功 能及病理作用的机制上,由于TNF-a与NP的病理效应极为 相似而引起了人们的兴趣,现在TNF-a被认为在触发与维持 神经源性疼痛的过程中是一个关键性病理因子.TNF-a可以 促进P的释放,激活基质金属蛋白酶一2(MMP-2),经毒 性,能诱导疼痛行为变化.因此,TNF—a对髓核诱发反应起着 重要的作用LJ. 5神经肽的致炎作用 近年来研究发现DRG及椎间盘的纤维环外层,后纵韧 带,小关节囊等部位富含SP和降钙素基因相关肽(calcitonin generelatedpeptied,CGRP)等神经肽,sP和CGRP除了维持 正常神经信息的传递,调控以及伤害性感受器感觉的神经递 质和调节功能外,还可以引起炎症反应,即其本身也是一种炎 性介质.sP可直接作用于微循环并导致血浆外渗,还可通过 促进组织胺的释放间接扩张血管,增加血流量和组织充血水 肿;CGRP也具有扩张血管的作用,并导致血管通透性增加和 炎性渗出,这种现象被称为”神经活性肽介导的炎性反 应”【14,20].sP还可使内皮细胞释放弛缓因子,促进各种炎性 介质如白细胞介素(IL),肿瘤坏死因子(TNF)和花生四烯酸 的释放.此外,这些神经肽还可直接刺激外周伤害性感受器, 导致疼痛的产生和易化.SP作用于DRG细胞可降低其细胞 膜电位,使之对伤害性刺激更加敏感[21J. 6NP刺激损伤的药物治疗 目前的研究结果表明非压迫髓核致SNR,DRG损伤主要 的原因在于炎症,目前所用的实验性治疗主要是针对炎症用 药,以减轻或阻断炎症的激联合反应.有些学者在试用抗 TNF.a药物如环孢霉素,己酮可可碱,皮质类固醇类或IblO, TGF-13等治疗根性神经痛J.抗TNF.a药物可阻止背根神 经节内神经内膜液压升高,从而阻止了髓核诱发的DRG间隔 ? 703? 综合征.Brisby等[23]发现全身给予氨基胍(NOS的抑制剂) 后则可降低NP引起的SNR水肿,抑制神经传导速度的下 降.王宸等[24]报道外源性白细胞介素一1受体拮抗剂(IL_ 1)可抑制兔椎间盘髓核组织PG,PGF1,5-HT的产生,推 测IL-1Ra能够对抗髓核突出对SNR的损伤,起到保护SNR 的作用.贺石生等[25,26]证实P抑制剂阿的平,米帕林对 大鼠硬膜外移植自体髓核后所致的后肢痛觉过敏和神经功能 损害有明显的减轻和保护作用,但因其有明显的胃肠道等不 良反应,临床上用来治疗腰椎间盘相关的神经功能损害尚比 较困难.因此,研究开发有效实用的特异性炎症抑制剂有可 能进一步提高腰腿痛患者的治疗. 7问题与展望 压迫髓核致SNR,DRG损伤引起的神经源性疼痛机制非 常复杂,炎症介质及细胞因子引起的非特异性炎症,神经肽引 起的神经源性炎症和髓核作为抗原引起的免疫性炎症等之间 可能形成一个复杂的网络,相互影响,共同参与炎症的形成而 损伤SNR,DRG,但其确切机制尚不清楚,因此,深入研究探 讨尤其是从分子水平了解NP造成SNR,DRG形态和功能改 变的机制,寻找有效的防治策略,可能是今后的方向. 参考文献 lOlmarkerK,RydevikB,NordborgC.Autologousnucleuspulposusin- ducesneurophysiologicandhistologicchangesinporcineeaudaequina nerveroots.Spine,1993.18:1425-1432. 2KayamaS,KonnoS,OlmarkerK,eta1.Incisionoftheannulusfibrosus inducesnodwalootmorpholegic,vascular,andfunctionalchanges. Spine,1996,21:2539-2543. 3YabukiS,KikuchiS,OlmarkerK,eta1.Acuteeffectsofnucleuspulpo- SUSonbloodflowandendoneurialfluidpressureinratdorsalrootgan- glia.Spine,1998,23:2517-2523. 4KawakamiM,TamakiL,I-IayashiN,eta1.Passiblemechanis~nof painfulradiculopathyinlumbardischerniation.ClinOrthop,1998, 351:241.251. 5陆志东,金群华,陈志荣.大鼠非压迫性髓核突出模型的建立.中国 矫形外科杂志,2003,11(19,20):1361.1363. 6贺石生,侯铁胜,单晓巍,等.硬膜外移植自体髓核对大鼠神经根结 构和功能的影响.第二军医大学,2001,22(5):435.438. 7陆志东,金群华,陈志荣.硬膜外移植自体髓核对大鼠神经根功能 和组织学的影响.中国矫形外科杂志,2004,12(3,4):244.247. 8OndaA,YabukiS,KikuchiS,eta1.Effectsoflidocaineonbloodflow andendoneurialfluidpressureinaratmodelofherniatednucleuspul- pOSus.Spine,2001,26(20):2186-2191. 9YabukiS,IgarashiT,KikuchiS.Applicationofnucleuspulposustothe nerverootsimultaneouslyreducesbloodflowindorsalrootganglion andcorrespondinghindpawintherat.Spine,2000,25(12):1471- 1476. 10LidslotL,OlmarkerK,KayarnaS,eta1.Nucleuspulposusinhibits theaxonaloutgrowthofcultureddorsalrootganglionceils.Eur Spine,2000,9(1):8—13. 11KawakamiM,TamakiT,I-IayashiN,eta1.Mechanicalcompressionof thelumbernodwarootalterspain-relatedbehaviorsinducedbythenu- cleuspulposusintheroot.JOrthopRes,2000,18(6):257-264. 120ZawaK.AtsutaY.KatoT.Chroniceffectsofthenucleuspulposus appliedtonerverootsonectopicfiringandconductionvelocity. Spine,2001,26(24):2661.2665. 13TakebayashiT,CavanaughJM,CuneytOA,eta1.Effectofnucleus pulposusontheneuralactivityofdorsalrootganglion.Spine,2001,26 (8):940.945. 中国骨伤2005年l1月第18卷第11期 ChinaJOrthov&Trauma,Nov.20o5Vo1.18,Io. 14彭宝淦,贾连顺.腰椎间盘突出症炎症机理研究概述.中华外科杂 志,1998.36(12):724-726. 15InoueA,IkomaK,MoriokaN,eta1.Interleukin一1beatinducessub— stancePreleasefromprimaryafferentneuYonsthroughthecyclooxy— genase-2system.1neuroChem,1999,73(5):2206—2213. 16刘松桥,王宸.白细胞介素一6与腰椎间盘突出症.现代医学,2003, 31(2):136—137. 17唐家广,侯树勋,张伟佳,等.一氧化氮在神经根性疼痛中的作用. 中国矫形外科杂志,2003,11(21):1484—1486. 18张文煜,郑祖根,高铁民,等.磷脂酶A2在腰椎间盘突出症髓核中 的表达及相关临床研究.颈腰痛杂志,2003,24(1):11-13. 19杨洋,王拥军,施杞.根性神经痛与TNF-a.中国中医骨伤科杂志, 63. 2002.10(1):61— 20RyoyaO,SatohM,FujiN.Caleitoningenerelatedpeptidepromotes mechanicalnociceptionbypotentiatingreleaseofsubstancePfromthe spinaldorsalhominrats.BrainResearch,1987,403:350—354. 21司军强,李之望.P物质对大鼠?神经元胞体膜的作用.生理 .1996,48(1):8-14. 22LeithauserML.RobPM.S8ckK.PentoxifyUinecyclosporineA,and taurolidineinhbitendodoxin-stimulatedtumornecrosisfactor—alpha productioninratmesangialocellcultures.ExpNephrol,1997,5:100— 104. 23BrisbyH,ByordG,OlmarkerK,eta1.NitireoxideaSamediatorof nucleuspolposus-intucedeffectsonspinalnerveroots.OrthopRes, 2000.18(5):815820. 24王宸,李强,吴小涛,等.白细胞介素一1受体拮抗剂对兔椎间盘髓 核前列腺素和5一羟色胺代谢的影响.中国脊柱脊髓杂志,2004,14 (1):26—28. 25贺石生,侯铁胜,蔡斌,等.磷脂酶A2在腰椎间盘突出相关坐骨神 经痛发病中的作用.现代康复,2000,4(6):860—861. 26贺石生,侯铁胜,崔毅,等.米帕林对硬膜外移植自体髓核大鼠马 尾电生理损害的保护作用.中国行为医学科学,2002,11(5):485— 487. (收稿日期:2004—12—22本文编辑:连智华) 孟氏外固定支架治疗外旋型踝关节骨折脱位32例 王振海,孙乃明,王翠萍 (潍坊市中医院,山东潍坊261041) 我院骨科自1988年以来,应用闭合复位孟氏支架固定治 疗外旋型踝关节骨折脱位32例,效果满意,报道如下. 1临床资料 本组32例,男20例,女12例;年龄18,62岁,平均 36岁.致伤原因:行走时摔倒扭伤11例,运动损伤6例,车 祸伤15例.其中闭合性损伤25例,开放性损伤7例.受伤 时间-2短2h,最长1周.按Laugh-Hansen分类[赵定麟.现代 骨科学.北京:科学出版社,2004.497—499],旋前外旋型?度4例, 旋前外旋型?度10例,旋后外旋型?度5例,旋后外旋型 ?度13例. 2治疗方法 硬膜外麻醉或坐骨神经与股神经阻滞麻醉,常规皮肤消 毒,铺巾.按胫骨结节骨牵引及跟骨骨牵引方法打人2枚 2.51TLrn或3.0ITlrn克氏针,然后由两助手作纵向牵引,术者 按逆创伤机制复位法复位,旋前外旋型将足内旋,踝关节内 翻;旋后外旋型则将足部内旋,踝关节外翻位.电视x线机 证实复位良好后,安装孟氏固定支架,并调整,拧紧各螺母. 开放性骨折先行清创缝合术再按上述方法整复固定骨折.术 后固定6,8周后去除外固定支架,改行超踝小夹板外固定, 8,12周后去除外固定并进行踝关节功能锻炼,配合中药熏 洗,并逐步负重行走. 3结果 本组病例均获随访,时间1,15年,平均5年.参照 Leeds分级[赵定麟.现代骨科学.北京:科学出版社,2004.497—499]: 优,步态正常,踝关节无肿胀,前胫腓韧带及三角韧带无压痛, 踝关节背伸和跖屈活动范围达到健侧的75%,旋前至旋后范 ? 短篇报道? 围0.,10.,足无畸形,恢复原工作,X线片前后位测量,距腿 角(talocruralangle)与健侧对比,差别?5.,内侧清晰间隙 ?4rnln,距骨倾斜?2rnln,18例;良,步态正常,踝关节轻微 肿胀,前胫腓韧带及三角韧带轻度压痛,踝关节背伸和跖屈活 动范围达健侧50%,旋前至旋后范围10.--20.,有轻度扁平足 或马蹄足畸形,运动后可出现踝关节轻微肿痛,易疲倦,x线 片测量同优,11例;差,跛行,踝关节肿胀明显,前胫腓韧带及 三角韧带压痛明确,踝关节背伸和跖屈活动范围达健侧50% 以下,旋前至旋后范围>20.,有明显扁平足或马蹄足畸形,关 节疼痛,僵直,运动能力差,不能胜任重体力工作,x线片测量 距腿角,内侧清晰间隙及距骨倾斜均异常,3例. 4讨论 对非稳定性踝关节骨折脱位的治疗,传统的方法是闭合 复位,石膏或夹板固定,由于整复后不能有效地对骨折加以固 定或消肿后石膏松动造成骨折再移位.孟氏支架固定可通过 调节两侧调节杆将足部固定于旋前或旋后位,通过调节远侧 滑杆以调整足的外旋或内旋位.对有后踝骨折,距骨向后脱 位倾向者,局部可放一纸压垫.对开放性骨折脱位,可先将孟 氏支架消毒,待清创结束后,再用支架固定,可有效避免因内 植物造成术后感染等并发症,亦可避免因手术后取内固定物 而带来的二次损伤问题.整复过程中应注意纠正距骨外移及 踝关节脱位,半脱位状态,注意外踝(腓骨)的力线,维持踝穴 的正常宽度.对高位外踝骨折(腓骨远端骨折),整复后不稳 定者,可于外踝部闭合穿针固定. (收稿日期:2005—04—05本文编辑:连智华)