【doc】有机酸代谢障碍的研究进展

【doc】有机酸代谢障碍的研究进展 有机酸代谢障碍的研究进展 ? 6?中国优生与遗传杂志2003年第11卷第4期 有机酸代I谢障碍的研究进展f=|I.胥又,.明了I晖H’J’I厥 钱宁杨艳玲(北京大学第一医.~--,I!.科,IvOvJ~) 中图分类号:R589文献标识码:A文章编号:1OO6—9534(2oo3jO4一oon6—03 有机酸是氨基酸,脂肪,糖中问代谢过程中所产生的 羧基酸.由于某种酶的缺陷,导致相关羧基酸及其代谢产物 的蓄积.有机酸代谢障碍又称有机酸血症(organicacidemia) 或有机酸尿症(organicaciduria).1966年Tanaka运用气相 色谱一质谱联用(C-C/MS)技术发现了首例异戊酸血症, 迄今已陆续发现了50多种疾患,并在发病机制,诊断,治疗 及分子生物学研究方面取得了很多进展.虽然每种疾病发 病率较低,但因病种较多,整体来看则较高.临床表现方面, 部分患者可以呕吐,代谢性酸中毒,低血糖,昏迷等形式急性 起病,部分患者则表现为进行性神经系统损害,如不能及时, 正确治疗,死亡翠很高,存活者多遗留严重智力残疾.近年 来.从原因不明的智力低下,神经变性疾病患者中各国均陆 续发现了许多患者.因此.本组疾患受到了神经内科领域的 广泛重视.被称为脑性有机酸血症(cerebralorganic acidemia)【引. 表1有机酸血症的分类 物质代谢障碍类型疾惠 分枝链氨基酸甲基丙二酸血症丙酸血蕉,8一酮毽解酶缺乏 症,异戊酸血症,甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺 乏症,羟甲基戊二酸血症 芳香族氨基酸 赖氨酸一色氨酸 丙酮酸 三羧酸循环 酮体 多部位代谢障碍 谷胱甘肽循环 甘油酸 线粒体脂肪酸8酸化 黑酸尿症 戊二酸血症I型,2一酮脂酸尿症,黄尿酸尿症 丙酮酸脱氢酶缺乏,丙酮酸羧化酶缺乏,磷酸 烯醇丙酮酸羧化激酶缺乏症 延胡索酸酶缺乏症 (B一酮硫解酶缺乏症,细胞质型乙酰酰基辅酶 A硫解酶 戊二酸尿症?型,多种羧化酶缺乏症,E3一硫 辛酰胺脱氢酶缺乏症 氧舍脯氨酸酶缺乏症,谷胱甘肽合成酶缺乏,7 一 谷氨酰半胱氨酸合成酶缺乏症,7一谷氨酰 转欣酶缺乏症 复合型甘油尿症,散发性甘油尿症,甘油不耐症 肉碱转移酶缺乏痊,肉碱棕榈酰转移酶l缺乏 症,肉破艨榈酰转移酶2缺乏症,肉碱移位酶 缺乏症,极长链脂肪酸乙酰辅酶A脱氢酶缺乏 症,三头酶缺乏症,中链乙酰辅酶A脱氢酶缺 乏症,短链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症,短链3 一 羟基酰辅酶A毽解酶,中链3一羟基乙酰 辅酶A硫解酶缺乏症,电子传导黄素蛋白缺乏 症,电子传导黄素蛋白脱氢酶缺乏症 其他中问代谢障碍canavan病,D一2一羟基戊二酸尿症,L一2一 羟基戊二酸尿症,4一羟丁酸尿症,高革酸尿症 ?型(L一甘油酸尿瘟) 一 ,有机酸血症的种类 现已发现了30余种有机酸代谢异常,主要疾患见表1. 根据代谢阻断的途径可分为以下几类iF2]. 1.氨基酸代谢过程障碍:约占半数以上,多为氨基酸代 谢第2,3步之后的中间代谢障碍.其中以分枝链氨基酸中 间代谢障碍最多,也可见于芳香族氨基酸,赖氨酸,色氨酸的 代谢障碍.生化特点以有机酸蓄积为主,一般不伴有氨基酸 蓄积. 2.氨基酸以外的代谢异常:即糖,脂肪的中问代谢异 常,如:乳酸,丙酮酸,三羧酸循环,酮体,谷胱甘肽循环,甘油 酸等代谢障碍. 3.多部位的代谢障碍:某种因子的缺乏可导致一组酶 的功能障碍,如:生物素代谢障碍所致多羧酶缺乏症,电子传 导黄素蛋白缺乏导致戊二酸尿症?型(多种乙酰辅酶A脱氢 酶缺乏症). 4.线粒体脂肪酸8氧化异常(8氧化异常):部分有机酸 代谢异常以急性脑病,瑞氏综合征,要幼儿猝死的形式起病. 脂肪酸p氧化异常则为其中的一组代表性疾患.脂肪酸 氧化异常导致脂肪酸及其相关代谢产物的异常增加,能量代 谢障碍. 二,有机酸血症的发病机制 某阶段的代谢障碍造成其前身有机酸类物质的异常蓄 积,引起代谢性酸中毒及脑,肝,肾,心脏,骨髓等脏器功能损 害.除前驱物质的蓄积外,旁路代谢增加,其他相关有机酸 的产生亦随之增多,体液分析伴随多种有机酸异常.如:甲 基丙二酸血症,丙酸盅症,体内除甲基丙二酸,丙酸的蓄积 外,合并甘氨酸,丙酮酸,谷氨酸的蓄积,线粒体能量合成功 能下降.并且,由于体内蓄积的有机酸需转化为乙酰肉碱向 尿中排泄时,肉碱消耗异常增加,导致继发性肉碱缺乏 症【2一引. 除酶缺陷以外,辅酶的代谢障碍也可导致相关有机酸代 谢异常.如:维生素Bl2代谢障碍所致维生素Bl2依赖型甲基 丙二酸血症,生物素代谢障碍所致多羧酶缺乏症【卜引. 三,有机酸血症的临床表现 既往曾认为氨基酸代谢异常多以慢性进行性形式起病, 而有机酸代谢异常多为急性经过.随着诊断技术的提高与 的积累,发现有机酸血症临床表现远为复杂【】. 1.发病形式: 各类有机酸血症常有其近似的发病形式(表2).但同一 病种亦存在显着的个体差异.大致可归类为以下五种形式. (1)新生儿,婴儿早期急性起病:约占有机酸代谢异常 中国优生与遗传杂志2003年第11卷第4期?_,? 的半数以上.常于生后2,3日起出现哺乳困难,反应差,呼 吸急促,并随惊厥,呕吐,意识障碍的出现急速进展,新生儿 期死亡率极高. (2)间歇性发作:安定期正常,常因感染,腹泻,饥饿等 表2有机酸代谢异常的发病形式与疾患 1)新生儿,耍儿早期急性起病 2)间歇J巨发作 3)耍幼儿猝死 4)进行性神经系统损害 5)其他(如:湿疹,结石等) 丙酸血症,甲基丙二酸血症,异 戊酸血症,羟甲基戊二酸尿症, 2一羟基戊二酸尿症,戊二酸尿 症,D一甘油酸尿症,甘油尿症, 多种羧化酶缺乏 口一酮硫解酶缺乏症,异戊酸血 症,全羧酶缺乏症,甘油尿症, 戊二酸尿症?型(迟发型),脂 肪酸口酸化异常症 脂肪酸8氧化异常症,羟甲基 戊二酸尿症,甲基巴豆酰甘氨 酸尿症 戊二酸尿症I型,a一酮滕酸尿 症,甲羟戊酸尿症,延胡索酸酶 缺乏症,4一羟基戊二酸丁酸尿 症,生物素激酶缺乏症 多种羧化酶缺乏(生物素基酶 缺乏癌),高草酸尿症I,?型 诱发急性发作,临床表现为呕吐,无力,惊厥,意识障碍,常有 一 些患儿被误诊为再发性呕吐,一些疾患发作时可能出现肝 肿大,心肌损害,低血糖,高血氨等生化异常.如:异戊酸血 症. (3)婴幼儿猝死:如脂肪酸8氧化异常,安定期可无明显 异常,但在感染,腹泻,饥饿,疲劳等状态下,由于葡萄糖类能 量供给不足,脂肪酸代谢亢进,诱发急性发作,出现惊厥,呕 吐,意识障碍,猝死.由于骨骼肌,心肌,肝脏等器官对于脂 肪酸8酸化能源依赖性较高,因此,肌张力低下,心脏扩大, 心肌损害,肝肿大,肝功能损害,高乳酸血症,高氨血症较为 常见.部分患儿表现类似瑞氏综合征. (4)进行性神经系统损害:许多有机酸血症以中枢神经 系统损害为主,新生儿期可无明显异常,常于婴幼儿期起病, 部分患者可于学龄期或成年后起病,表现为智力运动发育障 碍,癫痫,肌张力低下,震颤,共济失调,喂养困难等异常,并 逐渐加重.部分患者脑CT,MRI等影像学检查可能表现为 脑萎缩或变性病样表现. (5)其他:如全羧酶缺乏症,生物素基酶缺乏症.婴幼儿 期常表现为顽固性湿疹,有时被误诊为过敏性皮炎.高草酸 尿症,甘油酸尿症早期表现为尿路结石,而黑酸尿症早期仅 为尿色异常.学龄期前后逐渐出现关节畸形,软骨损害等. 2.发病时期 各类有机酸血症因病种及个体有较大的差异.据山口 清次氏的调查,107例有机酸代谢异常患者中新生儿期发病 者占53%,1个月,1岁起病者占32%,合计85%为1岁内 发病【引.如:脂肪酸8酸化异常与p一酮硫解酶缺乏症,新生 儿期常无异常.而于婴儿期后出现间歇发作者,其初次发作 多为2岁以内[卜引.因此,从早期发现的角度,婴儿早期是 最重要的时期【l,,引. 3,临床经过 因病种与年龄有所不同,新生儿期多以哺乳困难,呕吐, 肌张力低下,呼吸急促,意识障碍,惊厥为主.婴幼儿期临床 表现则以发育落后,肌张力低下,惊厥,哺乳困难,体重增加 不良,顽固性呕吐为多见.生化异常以贫血,代谢性酸中毒, 酮症,低血糖,高氨血症,高乳酸血症,肝肾功能异常,心肌酶 谱异常等较常见【?4’6l. 相同病种在不同的时期有不同的表现.急性期临床表 现常为呕吐,呼吸急促,惊厥,意识障碍,肌张力低下,肝肿 大,常伴随酮症,代谢性酸中毒,高氨血症,低血糖,肝功能损 害,心肌酶谱增高等生化异常.如不能及时治疗,急性期死 亡率极高.存活者多遗留严重神经系统残疾.重度有机酸蓄 积可造成骨髓抑制,引起贫血,粒细胞减少症,血小板减少. 氧合脯氨酸血症患儿急性发作时可伴随溶血性贫血.部分 疾病缓解期常有喂养困难,呕吐,体格发育落后,智力损害, 癫痫等异常,病情进行性加重.但亦有部分患儿平素无症 状,只在发热,腹泻,外伤,手术,饥饿等应激状态下诱发发 作3,4,6l. 四,有机酸血症的诊断 应基于临床诊断一生化诊断一酶学诊断的原则,对于临 床可疑的患儿,及早筛查.由于有机酸血症临床表现复杂, 症状均为非特异性,临床诊断困难,诊断需依赖生化分析. 尿酮体,血糖,血气,血氨,电解质,肝肾功能,心肌酶谱, 乳酸,丙酮酸,尿氨基酸过筛试验可作为一般临床筛查方 法【,,引.运用气相色谱质谱联用(gaschromatography/mass spectrometry,GC/MS)尿有机酸分析可诊断多数有机酸血 症[1,].急性期的尿液更有助于发现异常,必要时应反复 检测.对于重症患儿可进行膀胱穿刺,一般留取5,10毫升 尿液即可进行有关分析【3.7].而脂肪酸代谢异常则需采用 串联质谱联用酰基肉碱分析或安定同位体酰基甘氨酸分析 进一步生化诊断.血清氨基酸,有机酸,脂肪酸,肉碱测定亦 有助于诊断.采用皮肤成纤维细胞或淋巴细胞可进行酶学 诊断及基因分析[3?’?91. 由于本类疾患死亡率很高.部分患儿可能在确诊前猝 死.对高度可疑的患儿,应争取保存必要的标本或组织,如: 尿,血清或血浆,血液滤纸,抗凝血,冷冻组织(肝,肾,脑,皮 肤),用于死亡后确诊及遗传咨询与优生优育指导[l5,. 五,有机酸血症的治疗 1.急性期 应以葡萄糖静脉点滴,纠正酸中毒为主,必要时进行血 液透析或腹腔透析(表3).对于合并高氨血症的患儿,应适 当禁食或限制蛋白质摄人,同时,应保证充足的热量供给,防 止机体蛋白分解【2??l0】.鉴于有机酸代谢异常急性发作时病 情危重,死亡率极高.存活者易遗留严重神经系统损害,临床 高度怀疑时可在确诊前给进行治疗u.l. 2.长期治疗 ? 8?中国优生与遗传杂志2003年第11卷第4期 病情稳定后根据病种进行相应的饮食控制.对于与氨 基酸代谢有关的病种适当限制天然蛋白质,补充特殊氨基酸 粉或奶粉10,.例如:丙酸血症和维生素B无反应性甲 基丙二酸血症.有计划地补充去除异亮氨酸,蛋氨酸,苏氨 酸,缬氨酸的特殊氨基酸粉或配方奶粉,可有效地提高疗 效11—13l.而对于脂肪酸代谢异常则应适当增加碳水化合 物,限制前驱物脂肪酸,预防饥饿.对于喂养困难的患儿,必 要时应采用鼻饲喂养[t10,. 表3有机酸血症的治疗 1.急性期生物素多羧酶缺乏症,生物素基酶缺乏症 1)禁食,限制蛋白质入量维生素B各种疾患所致高乳酸血症 2)保证热量,减少机体蛋白分解维生素B2戊二酸尿症?型 1O%,15%葡萄糖静脉点滴,保证水分与葡萄糖维生素B6各种疾患所致高乳酸血症 3)碱性药物:纠正酸中毒维生素E氧合脯氨酸血症 4)透析,换血:去除体内毒性蓄积物质维生素C黑酸尿症 2.长期维持治疗脂黄素部分脂肪酸代谢异常 1)饮食治疗巴氯芬戊二酸尿症I型 限制前驱物质.保证热量,维生素,矿物质与微量元素二氯醋酸钠各种疾患所致高乳酸血症 2)药物治疗甘氨酸异戊酸血症 左旋肉碱多数疾患有效肾上腺皮质激素甘油尿症 辅酶Q.各种疾患所致高乳酸血症电解质甘油尿症 维生素B12维生素Bl2有效型甲基丙二酸血症 根据不同的病种可给予适当的药物治疗(:夷3)3,10,H], 如:维生素BJ2对于维生素B】2反应型甲基丙二酸血症,生物 索对于生物素基酶缺乏症,维生素C对于黑酸尿症常有戏剧 性效[0t,H].维生素B】,维生素B6,辅酶Q】0,二氯乙酸钠 对于各类疾患所致高乳酸血症的控制均有一定疗效..y一氨 基丁酸,激素等药物对部分疾患有显着疗效.左旋肉碱有益 于多数有机酸代谢的控制,一般剂量为30,100mg/(kg?d), 急性期可达到100200mg/(kg?d)[0ttl. 丙戊酸,扑热息痛,红霉素,四环素等药物常加重有机酸 血症甚至诱发瑞氏综合症.治疗中应加以回避[,0t?]. 六,有机酸血症的预后 有机酸血症患儿急性期病情危重,死亡率极高,早期诊 断,合理治疗是决定预后的关键.近年来,随着Gc/Ms等质 谱分析技术的普及,有机酸代谢异常的早期确诊率大幅提 高,一些先进国家开展了有关筛查研究.运用羊水有机酸测 定,胎盘绒毛或羊水细胞的酶学分析与基因诊断技术.在产 前诊断方面也取得了成功.随着有机酸血症诊断技术的提 高与治疗经验的不断积累,许多疾患的预后明显改善,国内 外均有不少患儿健康成长.而部分患者如高乳酸血症则预 后较差[1t3,l4l. 参考文献 [1]WilliamL.Nyhan,Pinart.Ozand.Organicacidemias.In:Arias ofMt~bolicDiseases[M]?Chaptman&Hall,London,1998:1— 93 [2]ChalmersRA;DisordersofOrganicAcidMetabolism.TheInherit— edMetabolicDisease~M].Chuchilllivingstone,Ix)ndon.1987:141 — 214 [3]山口清次,清水信雄,渡边宏雄,等.有机酸代谢异常症发症时 期与预后[J].日本,bjL科学会志,1992.96:1058—1064 [4]KennethF.Swaiman.AminoacidopathiesandOrganicAcidemias ResultingfromDeficiencyofEnzymeActivityandTransportAbno— malities[M].PediatricNeurology.principle&practice.3thedi— 410 tion.Mosby,Inc.1999:377— [5]王慕逖.导致神经系统伤残的遗传性代谢缺陷病(I)[M].见: 左启华.,bjL神经系统疾病.第二版.北京:人民卫生出版社. 2002:444—458 [6]杨艳玲,山口清次,田上泰子,等.有机酸尿症71例临床分析 [J].北京大学医学版,2002,34(3):214—218 [7]GeorgF.Hoffmann,WimamL.Nyhan,JohannesZsehoeke,eta1. OrganicAcidAnalysis:ApproachtotheDiagnosisofOrganic Acidurias.In:InheritedMetabolicDiseases[M],Lippincott W’fllim’as&Wilkins.Phfladelphia,2002:319—327 [8]XiaoweiFu.MisagoIga,MasahikoKimura,Simplifiedscreeningfor organicacidemiasusingGC/MSanddriedurinefilterpaper:astudy onneonatalnlassscreening[J].EarlyHumanDevelopment.2000, 58:41—55 [9]JohannesZsehoeke,GeorgF.Hoffmann.ClassicalOrganic AciduriasIn:VademecumMetabolicum(ManualofMetabolic 44 Paediatrics)[M],Stuttgart,NewYork,1999:42— 【1O]IrajRezvani,DavidS.Rosenblatt.Valine,Leucine,Isoleucine, andRehtedOrganicAeidemias[M].NelsonTextbookofPedi. atrics.narccollrtPublishersLimited,2000,16edition.354—362 [11]高柳正树.有机酸血症食事疗法[J],小儿内科,1994,26(增 刊号):126—131 [12]杨艳玲,张月华,袁向东,等.甲基丙二酸血症的诊断与治疗分 析[J].中华围产杂志,2000,1:30—32 [13]杨艳玲,张月华,山口清次,等.六例丙酸血症的诊断和治疗分 析[J].中华儿科杂志,2001,3:170—171 [14]罗小平.有机酸代谢障碍[M].见:左启华.小儿神经系统疾病. 第二版.北京:人民卫生版社,2002:472—500,3:170—171 收稿日期:2003—02—13