福辛普利对去窦弓神经大鼠肠系膜阻力血管结构改变的影响

福辛普利对去窦弓神经大鼠肠系膜阻力血管结构改变的影响 福辛普利对去窦弓神经大鼠肠系膜阻力血 管结构改变的影响 ? 实验研究? 福辛普利对去窦弓神经大鼠肠系膜阻力血管结构改变的影响六 陶霞,苏定冯(1.第二军医大学长征医院药学部,上海市200003;2.第二军医大学药学院药理学教研 室,上海市200433) 965;R972.4文献标识码A文章编号i0010408(2005)21—1614—中图分类号R02 摘要目的:研究血管紧张素转换酶(ACE)抑制药福辛普利对去窦弓神经(SAD)大鼠肠系膜阻力血管结构改变的逆转作用.方 法:大鼠行SAD术后随机分为SAD组,福辛普利治疗组,另设假手术对照组,给药和(或)饲养16wk后处死大鼠,取肠系膜动脉二 级分枝,应用光镜和计算机图像技术观察组织病理学改变.结果:与SAD组大鼠相比,福辛普利治疗组大鼠肠系膜阻力血管的 壁厚,壁厚/内径比率,壁面积,平滑肌细胞核数/视野明显减小,而平滑肌相对面积比未发生显着改变.结论:福辛普利可明显抑制 SAD大鼠肠系膜阻力血管的结构改变. 关键词福辛普利;去窦弓神经;大鼠;血管紧张素转换酶抑制药;阻力血管 TheEffectsofFosinoprilontheStructuraIChangesofMesentericResistanceVesselsinSinoa ortic—den- ervatedRats TAoXia(Dept.ofPharmacy,ChangzhengHospital,TheSecondMilitaryMedicalUniversity ,Shanghai 200003,China) SUDingfeng(Dept.ofPharmacology,SchoolofPharmaceuticalScience,TheSecondMilita ryMedicalUn— iversity,Shanghai200433,China) ABSTRACTOBJECTIVE:Tostudythereverseeffectofangiotensin— convertingenzyme(ACE)inhibitor—fosinopri1on thestructura1changesofmesentericresistancevesselsinsinoaortic— denervated(SAD)rats.METHODS:Theratswereran— domlydividedintoSADgroup,fosinopriltreatmentgroupafterSADoperations;besides,anothershamoperationcontrolgroup wasestablished.Theratswereputtodeathaftermedicationand(or)feedingfor16weeks.Thehistopathologicalchangesof thesecondorderbranchofmesentericarterytakenfromtheratswereobservedby1ightmicroscopeandcomputer—assisted imageanalysis.RESULTS:Thewal1thickness,theratioofwal1thicknesstOinternaldiameter,thewal1area,theratioof numbersofsmoothmusclecellstofieldofviewofthemesentericresistancevesselsdiminishedsignificantlyinthefosinopri1 treatmentgroup:however,nosignificantchangewasnotedfortherelativeareaofthesmoothmuscleinthisgroupVS.theSAD group.CONCLUSION:Fosinopri1canefficientlyinhibitthestructura1changesofmesentericresistancevesselsinSADrats. KEYWORDSFosinopril;Sinoaortic—denervation;Rats;Angiotensin— convertingenzymeinhibitor;Resistancevessels 动脉压力感受性反射功能的正常发挥在维持血压稳定方 面具有重要作用.去窦弓神经(Sinoaorticdenervation,SAD) 后大鼠动脉压力感受性反射功能明显降低,血压波动性(Blood pressurevariability,BPV)持续增大】.SAD模型大鼠被认为 是研究单纯BPV增大的理想动物模型.笔者以往的研究I1 明,SAD模型大鼠表现终末器官损伤,包括心肌肥厚,血管 重构,肾脏损伤等,均与BPv增大有密切关系. 福辛普利(Fosinopril)是含次磷酸基团的血管紧张素转换 女国家自然科学摹金资助项目(39670831,30070871) #副主任药师.研究方向:心血管药理学.电话:021—63610109 73728 ' 1614'ChinaPharmacy2005Vo1.16No21 酶(ACE)抑制药,属前体药,在体内可转化为活性产物福辛普 利拉而发挥持久的降压作用.该药可明显降低充血性心力衰 竭,心肌梗死和动脉粥样硬化等心血管疾病的发病率和死亡 率】.笔者在本文中主要研究福辛普利对SAD模型大鼠肠系 膜阻力血管结构改变的影响. 1材料与方法 1.1材料 计算机二维形态定量分析系统由PS/280486DX33主机 (美国IBM公司),Muhisync3FGX型彩色显示器(日本NEC 公司),M600C型彩色监视器(美国WESCO公司),BH一2型 生物显微镜(日本Olympus公司),wV—CP410型摄像机(日 本Panasonic公司),CA6300真彩图像采集卡(科技嘉仪器仪 表有限公司)及通用颗料计算机图像分析软件(中国科学院自 动化研究所)组成. 福辛普利原料药(中美上海施贵宝制药有限公司);盐酸氯 胺酮注射液(上海旭东海普药业,规格:lOOmg/2ml,批号: 041005);地西泮注射液(上海旭东海普药业,规格:10mg/2ml, 中国药房2005年第l6卷第2l期 批号:031102). sD大鼠,舍,10wk龄,体重250mg--350rag,购自上海 SIPPR/BK实验动物有限公司. 1.2SAD模型大鼠的制备和分组Il8I 取大鼠30只,用盐酸氯胺酮注射液50rag/kg加地西泮注 射液5mg/kg腹腔注射麻醉.取仰卧位,颈部正中切开,分离出 双侧主动脉神经及喉上神经并切断.暴露颈动脉窦区域,去除 该区的支配神经,并用10%的苯酚溶液涂擦该部,最后缝合切 口术后将大鼠随机分为SAD组(给予标准饲料)和福辛普利 治疗组(将福辛普利加入大鼠标准饲料中,剂量为15(mg? kg)/d),另设假手术对照组,各组均饲养16wk. 1.3组织病理学检查 处死大鼠,打开胸腔,结扎胸主动脉近心端,行腹主动脉远 心端向心方向插管,用10%中性福尔马林液在90mmHg压力 下灌注30min,摘取位置相对固定的肠系膜上动脉二级分枝, 继续用10%中性福尔马林液固定24h,经各级酒精脱水,二甲 苯透明后,石蜡包埋连续切片(5m),再分别以苏木素伊红 (HE),Neubert酸性茜素蓝染色,观察组织病理学改变. 肠系膜动脉的形态学定量分析:选取HE染色切片,分析 血管外径,内径,管壁厚度,壁面积壁厚/内径比率和平滑肌细 胞核数/视野;选取Neubert酸性茜素蓝染色切片,分析平滑肌 相对面积比(Aa%). 1.4统计学方法 采用第四军医大学统计学教研室编制的SPLM软件包, 由计算机自动处理,数据用?s表示,用非配对资料t检验进 行显着性分析. 2结果 各组大鼠肠系膜阻力血管形态学变化详见表1. 表1各组大鼠肠系膜阻力血管形态学变化比较(?s) Tab1ComparisononthemOrphOlOgicalchangesofmese- ntericresistancevesselsamongeachgroupofrats(?s) 参数假手术对照组SAD组福辛普利组 n10 体重(g)508?27 夕径("m)280?43 内径(,um)229?47 壁厚(m)21.5?2.0 壁厚/内径(%)9.68?1.90 壁面积(10m)1.70?0.44 腔面积(10m)4.28?1.69 平滑肌相对面积比(%)38.2?2.0 平滑肌细胞核数/视野7.9?2.1 1010 457?24470?31 272?36275?43 211?32220?25 34.7?1.1238?1. 16.72?1841106?1.61 266?0392.09?0.41 1.193.65?121 3.57? 36.8?1.637.2?19 11.8?2.88.1?2.5 与假手术对照组比较:?P<0.01;与SAD组比较:AP<0.05, ??P<0.01 VS.shamoperationcontrolgroup:?P<0.01;VS.SADgroup: AP<0.05.AAP<0.01 由表1可见,与SAD组大鼠相比,福辛普利组大鼠肠系膜 阻力血管的壁厚,壁厚/内径比率,壁面积明显减小,但与假手 术对照组比较无显着性差异,血管内径,外径有减小趋势;平滑 肌细胞核数/视野明显增加,而平滑肌相对面积比未发生明显 改变,表明在肠系膜阻力血管的血管壁增厚过程中,血管平滑 肌细胞主要以增生为主. 中国药房2005年第16卷第21期 3讨论 血管重构是血管对血流动力学或体液因素的改变而发生 的适应性变化.阻力血管肥厚,管腔狭窄是高血压发生的重要 特征,阻力血管肥厚主要是血管平滑肌细胞增生和向内膜下迁 移,并在多种神经体液因素参与下发生的血管重构.在长期的 血管高压状态下,血管为适应血压而出现重构性变化,累及弹 性动脉和肌性动脉,主要表现为平滑肌细胞肥大增生及胶原等 非收缩成分增加,平滑肌,弹力膜等收缩成分相对减少,管壁增 厚,管腔缩小,壁/腔比值增大;另外,血压不稳定也可引起血管 重构.治疗高血压的最初目标是控制血压,但不同药物对血管 等靶器官保护作用却不一致.据报道0,ACE抑制药可逆转高 血压中的血管重构,自发性高血压模型大鼠在饮用加入依那普 利的水lOwk后,发现能逆转其肠系膜小动脉的病理性改变. 本实验结果显示,福辛普利可降低自发性高血压大鼠肠系 膜动脉壁厚/内径比率和壁面积,增加腔面积,改善血管超微结 构.本研究还发现,SAD模型大鼠可出现明显的阻力血管结构 重构,主要表现为血管壁厚,壁厚/内径比率,壁面积明显减 少.福辛普利治疗16wk后,可明显改善这些结构改变,可能与 改善血流动力学,调节血管内皮分泌功能,促收缩与舒张因子 达到平衡,抑制血管平滑肌细胞增生等有关,但其确切作用机 制尚需进一步研究. 参考文献 [1】SuDF,MiaoCY.Bloodpressurevariabilityandorgan [2】 [3】 [4】 [5】 [6】 [7】 [8】 damage[J】.ClinExpPharmacolPhysiol,2001,28(9): 709. 陶霞,缪朝玉,杨友才,等.去窦弓神经大鼠的心肌组 织重构【J】.第二军医大学,1998,19(3):219. 陶霞,缪朝玉,苏定冯.长期去窦弓神经大鼠胸主动脉 收缩和舒张功能的改变[J】.中国病理生理杂志,2000, 16(8):698. 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