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前列腺素E分子网络对哺乳动物生殖的调控_cropped

2017-09-21 18页 doc 57KB 29阅读

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前列腺素E分子网络对哺乳动物生殖的调控_cropped前列腺素E分子网络对哺乳动物生殖的调控_cropped 3 前列腺素 E分子网络对哺乳动物生殖的调控 #? 栾黎明 陈 () 瑛 杨增明 东北农业大学生命科学学院 ,哈尔滨 150030 摘要 磷脂酶 A 2、环氧合酶以及前列腺素 E 合成酶是前列腺素 E 合成途径中顺序起作用的重要 酶类 ,其中前列腺素 E合成酶有两种不同的亚型 ,分别介导不同的前列腺素 E 合成反应 。前列腺 素 E可与其受体特异性结合 ,并通过旁分泌和自分泌两种形式调节细胞反应 ,参与多种生理过程 。 近来研究发现 ,前列腺素 E受体不仅存于质膜 ,...
前列腺素E分子网络对哺乳动物生殖的调控_cropped
前列腺素E分子网络对哺乳动物生殖的调控_cropped 3 前列腺素 E分子网络对哺乳动物生殖的调控 #? 栾黎明 陈 () 瑛 杨增明 东北农业大学生命科学学院 ,哈尔滨 150030 摘要 磷脂酶 A 2、环氧合酶以及前列腺素 E 合成酶是前列腺素 E 合成途径中顺序起作用的重要 酶类 ,其中前列腺素 E合成酶有两种不同的亚型 ,分别介导不同的前列腺素 E 合成反应 。前列腺 素 E可与其受体特异性结合 ,并通过旁分泌和自分泌两种形式调节细胞反应 ,参与多种生理过程 。 近来研究发现 ,前列腺素 E受体不仅存于质膜 ,而在核膜上也大量存在 。前列腺素 E 核受体介导 的信号转导途径与膜受体介导的信号途径不同 ,对于基因转录的调控机制也不同 。本文综述并探 讨了上述分子所组成的网络系统在哺乳动物生殖 ,尤其是雌性生殖过程中所发挥的重要作用 。 关键词 生殖 ;前列腺素 E;前列腺素 E合成酶 ;前列腺素 E受体 中图分类号 Q 254 LUAN L i2M ing, Regu la t ion of Pro sta g lan d in E M o lecu la r Ne twork in M amm a lian Reproduc t ion ( CH EN Ying, YAN G Zeng2M ing C ollege of L ife S ciences, N o rtheast A g ricu ltu ra l U n iversity, H a rb in )150030 A b stra c t P ro stagland in E mo lecu la r ne two rk inc lude s cyc looxygena se, p ho sp ho lip a se A2 , p ro stagland in E, p ro stagland in E recep to rs, and p ro stagland in E syn tha se. R ecen tly, it wa s found tha t PGE2 recep to rs loca lized no t on ly on the ce ll m em b rane bu t a lso on the enve lop e of nuc leu s. They a re d iffe ren t in the sig2 na ling p a thways and in regu la tion m echan ism be tween nuc lea r recep to rs and m em b rane recep to rs. They compo se a de lica te ne two rk, wh ich p lays impo rtan t ro le s in m amm a lian rep roduc tion, e sp ec ia lly in mo st p roce sse s of fem a le rep roduc tion. Key word s R ep roduc tion; P ro stagland in E; P ro stagland in E syn tha se; P ro stagland in E recep to r ( ) 磷脂酶 A 2 p ho sp ho lip a se A 2 , PLA 2 将花生四 PGE 2系 统 成 员 的 生 化 特 性 及 信 号 转 一 、 导 ()通路烯酸 AA 从膜磷脂中释放到细胞基质后 ,由环氧合 ( )酶 Cyc looxygena se, COX催化 AA 转变为前列腺素 PGE2 在哺 乳 动 物 体 内 的 分 布 及 作 用 极 为 广 泛 ,其化学本质是含有一个五元环及两条侧链的二 ( )( ) H2 PGH2 ,随后再由各种特异性前列腺素 PG合 十碳不饱和脂肪酸 。 PGE2 合成后不能在细胞内贮 成酶 将 PGH2 进 行 异 构 化 , 从 而 合 成 相 应 的 PG。 存 ,迅速释放于血浆中 ,而其在血浆中的半衰期也很 PGE2的受体是一类与 G蛋白相偶联的跨膜蛋白 。 () 短 仅为 1 ,2 分钟 ,因此 PGE2在临近靶组织中发 它们分别与 PGE2 结合之后 ,通过各自的第二信使 挥作用后 ,迅速水解成为非活性形式 。除其本身不 稳定 外 , PGE2 在 体 内 还 存 在 酶 降 解 途 径 , 因 此 途径介导 PGE2 的不同生理功能 ,从而参与对哺乳 [ 1 ] PGE2是一种作用短暂的局部激素 。 动物生殖过程的调节 。 COX又称前列腺素 H 合成酶 ,是合成 PGE2 的 随着研究的深入 , 人们发现 PGE2 系统在哺乳 前体 PGH2的关键酶 。 COX 有两种同工酶形式 ,即 动物生殖的各个环节中都发挥着重要的作用 。为解 决家畜生产中的早期胚胎损失 、妊娠效率低下以及 人类的不 孕 不 育 症 等 许 多 棘 手 问 题 , 人 们 更 关 心 COX21 和 COX22 , 它 们 分 别 由 不 同 的 基 因 编 码 。 PGE2系统在哺乳动 物雌 性 生殖 过程 的 作用 机制 , COX21 在许多组织中呈组成型达 ,对各种刺激物 并于近年来取得了一系列有意义的成果 。本文综述 反 应不敏感 ; 而 COX 22为一种诱导型酶 ,在 一些 刺 了近年来在哺乳动物的卵泡发育 、胚胎着床 、子宫蜕 3 ( ) 国家 重 点 基 础 研 究 发 展 规 划 项 目 973 资 助 课 题 膜化以 及 分 娩 等 一 系 列 重 要 的 雌 性 生 殖 过 程 中 , ( )G1999055903 # PGE2系统所发挥的 各 种重 要生 理功 能 , 旨 在揭 示 ( 现工 作 单 位 : 哈 尔 滨 医 科 大 学 附 属 第 二 医 院 哈 尔 滨PGE2分子网络对哺乳动物生殖的调控及可能的调 )150086 ? 通讯作者 控机制 。 [ 2 ] ()() m PGES21也可以通过 COX21 产生 PGE2 图 1 。激物 如细胞因子 、丝裂原和激素 的诱导下表达上 调 。此外 ,近年来有人提出存在 COX23。 COX23 为 从细胞定位的角度考虑 , COX21定位在内质网 , cPG2 COX21的衍生物 ,其 mRNA 主要分布在心脏和大脑 ES定位在细胞质中 ; COX22 定位在核膜上 , m PGES2皮 层 , 活 性 的 表 达 依 赖 于 该 分 子 的 糖 基 化 过 程 1在核周围 。所以 ,细胞内位置的邻近可能是功能 ( ) Chand ra sekha ran等. 2002 。 ( )偶联的基础 。此外 , M u rakam i等 2003 在一些细胞 ( 前列 腺 素 E 合 成 酶 p ro stagland in E 系中发现 , m PGES22 也可以与 COX21 和 COX22分别 syn tha se, )发生偶联 ,通过快速和慢速合成反应合成 PGE2。 PGES是 PGE2 合成途径中的末端限速酶 。根据在 细胞中的定位 , PGES可以分为四种类型 : 膜相关的 ( ) ( PGES21 m PGES21 、m PGES22、胞 质 型 PGES cPG2 μ)ES和 GST。m PGES21 是诱导型酶 ,许多促炎症反 (β应因子 包 括 能 诱 导 COX22 合 成 的 L PS、IL 21和 )αTN F2都可以诱导 m PGES21 的合成 。近年来的研 究 ,在 PG合成途径中 , m PGES21是继 COX22 之 后发现的另一个与癌 症 发生 相关 的 酶类 。 Tan ioka ( )等 2000 在直肠癌 、子宫腺癌等细胞中发现 , COX22 和 m PGES21的表达水平异常升高 ,导致 PGE2 的含 量升高 。因此 , COX22 /m PGES21 导致的 PGE2 的异 常升高可能与癌细胞的异常增殖和分化有关 。 cPG2 ES是组成型酶 ,在许多组织的细胞质中均有表达 , 它与 m PGES21 在酶学特点 、细胞定位以及基因的表 达和调控等 各方 面均 不 相同 , 并 且其 表 达不 受 IL 2 [ 2 ]图 1 COX2PGES功能性偶联模式图 β( )α 1和 TN F2等的影响 。近来 Tan ikawa等 2002 从在 PGE2 的快速合成过程中 , 促钙离子释放因子使细胞膜上的 牛心脏中克隆得到另外一种膜相关的 PGES,并命名 cPLA2 释放 AA ,后者通过组成型表达的 COX21 / cPGES途径迅速形 成 PGE2;而在慢速 合成过 程中 , 促 炎症因 子使 cPLA2 缓 慢释 放的 为 m PGES22。m PGES22 的 分 子 结 构 及 表 达 部 位 均 AA ,通过诱导表达的 COX22 /m PGES21 途径代谢产生 PGE2。此外 , 与 m PGES21 差 别 较 大 , 并 且 , 不 同 于 m PGES21 和 当短时间内突然 被大 量诱导 产生 cPLA2 时 , m PGES21 也 可 以 通 过 ( ) cPGES, m PGES22 活性不依赖谷胱甘肽 GSH 的作 COX21 产生 PGE2 μ用 。 GST则是另外一类胞质型 PGES,主要在人的 μμ(大脑皮层中表达 。已经证明 GST2和 GST3 而不 μ( )) 是 GST4 可以参与 PGE2的合成 Rowe等 . 1997 。 PGE2 的受体 EP 属于 G蛋白偶联的受体超家 μ目前对 m PGES22 和 GST的研究尚处于初始阶段 , α族 ,具有 7 次跨膜的疏水 2螺旋 、胞外的 C 2末端以 本文主要介绍涉及 m PGES21 和 cPGES的 PGE2 信 及胞内的 N 2末端三个结构域 。根据配体结合和 G 号途径 。 PGE2有两种不 同 的合 成方 式 , 即 快 速 合 成 和 蛋白 偶 联 特 性 的 不 同 , PGE2 的 受 体 可 分 为 EP1、 慢速合成 。在快速合成过程中 ,细胞质中的钙离子 EP2、EP3 和 EP4 四种亚型 。 EP1 和 EP3 激活后通 浓度在刺激因子作用几秒钟后就迅速升高 ,随即产 常导致平滑肌收缩 ,因此也称收缩型或兴奋型受体 ; 生大量的 PGE2 ,这个过程有助于合成维持组织代谢 而 EP2和 EP4激活后通常导致平滑肌松弛 ,所以也 平衡所需的 PGE2。相对地 ,在慢速合成过程中 ,促 称松弛型或抑制型受体 。此外 ,不同种属中 EP3 的 炎症因子刺激相当长一段时间后 ,才有 PGE2 的合 成 。由于 cPGES在各类细胞和组织中呈组成型表 同工型 数 目 也 不 相 同 。其 中 , 小 鼠 的 EP3 又 分 为 达 ,所以它更容易和组成型表达的 COX21 相偶联 , αβγ EP3、EP3及 EP33 种异构体 ,大鼠 、牛 、兔 、人分 在短时间内释放大量的 PGE2。在慢速的 PGE2 合 [ 3 ] 别有 5 种 、4 种 、5 种和 9 种 EP3 异构体 。尽管不 成中 , m PGES21 与 COX22 均高水平表达 , 且互相偶 同的 EP 受体与不同的 G蛋白结合 ,但它们普遍与 联 ,共同启动 PGE2的慢速合成过程 。此外 ,当短时 cAM P水平的下调以及钙离子的释放有关 。 ( ) 间内突然 大 量 诱 导 产 生 胞 质 型 PLA 2 cPLA 2 时 , 二 、PGE2系统在卵巢中的作用 哺乳动物的排卵是在下丘脑 、垂体和卵巢激素 协同作用下进行的周期性生理活动 ,包括卵泡的发 育 、成熟 、破裂及排出等一系列复杂过程 。 PGE2 是 该过程中关键的调控因子 ,参与调节排卵前 LH 的 性黄体的形成起重要的调节作用 。 ( 9 Grow th d iffe ren tia2 卵子分泌的生长分化因子 2( )释放和卵泡排出过程 。L im 等 1997 用基因敲除实 )βtion fac to r29 , GD F29 是转化生长因子 超家族中的 验证实 , COX21 缺失的雌性小鼠可育 , 而 COX22 缺 一员 。在体外用 GD F29 处理小鼠颗粒细胞时 , COX2 失的小鼠不能排卵 ,从其卵泡中取出的卵母细胞内2、PGE2及孕酮水平分别于处理后第 2、6和 12小时 看不到第一极体 ,也不能受精 。单独注射促性腺激 增加 ,并且 COX 的 非 特 异 性 抑 制 剂 ———消 炎 痛 对 ( ) 素 PM SG 或 hCG时 , COX21 缺 失 小 鼠 卵 巢 内 的 GD F29 诱导的孕酮合成具有抑制作用 。 EP2 的激动 PGE2水平升高 ,排卵恢复正常 ;而 COX22 缺失小鼠 ( ) 剂 ———布他前 列 素 bu tap ro st则 可 以 削 弱 这 种 抑 没有变化 ;但若同时注入促性腺激素和 PGE2 ,则可 [ 6 ] 制 ,促进孕酮 的 合 成 。以 上 结 果 表 明 , COX22 和 [ 4 ] 以诱发 COX22缺失小鼠正常排卵 ,这说明 COX22 PGE2可能是 GD F29 的下游分子 , 且颗粒细胞中孕 缺失的小鼠不能排卵和受精可能是由于卵母细胞的 酮的合成 受 COX22 / PGE2 / EP2 信 号 转 导 通 路 的 调 成熟受到影响导致的 ,排卵前卵泡颗粒细胞合成的 ( ) 控 。H a rris等 2001 在人中也证实 ,卵巢颗粒细胞 PGE2对排卵是必需的 ,并且这一过程主要由 COX22 表达功能性 的 EP1 和 EP2 , PGE2 能 够 刺激 颗粒 细 介导 。胞内 cAM P水平的升高和孕酮的合成 。可见 , PGE2 卵丘扩展是排卵过程中的一个重要事件 ,该过 可能通过不同的受体介导的细胞内信号通路 ,在卵 程可使卵母细胞 很容 易 从破 裂的 卵 泡内 释放 。在 巢中诱发不同的生理效应 。 PM SG处理的小鼠卵泡膜细胞及卵丘细胞内可检测 在人 、牛 、绵羊 、猪和兔的早期黄体中 , PGE2 通( ) 到 EP2 mRNA 表 达 。M a tsumo to 等 2001 发 现 , 当 过刺激腺苷酸环化酶来增加 cAM P 的水平 ,同时增 EP2基因缺失后 ,小鼠的排卵数和受精率都显著降 β加 32羟基脱氢酶和细胞色素 P450 的表达 ,从而促 [ 7 ] 进孕酮的 合 成 。可见 , PGE2 对早 期 黄体 的发 育 低 ,产下的幼仔体形也明显较小 。野生型小鼠的卵 ()和功能也有调节作用 。已经证实 ,一氧化氮 NO 和 丘 2卵母细胞复合体在受 FSH 和 PGE2 刺激后发生 αPGF2都是重要的溶黄 体因 子 。对 假 孕兔 黄体 的 卵丘扩 展 , 而 EP2 缺 失 小 鼠 中 则 不 发 生 卵 丘 扩 研究表明 ,在早期黄体中 , PGE2 可抑制早期黄体中 [ 5 ] 展 ,说明卵泡颗粒细胞释放的 PGE2 与卵丘细胞 () 一氧化氮合酶 NO S的活性 ,从而抑制 NO 的溶黄 膜上的 EP2 结合后 , 同促性腺激素协同作用 , 使卵 体作用 ,而 PGF2的溶黄体作用不明显 ,是由于刚形 成的黄体细胞中缺少其功能性受体 。在中 、晚期黄 丘细胞发生扩张 ,从而保证受精的正常进行 。此外 , 体中 , PGE2 的促黄体作用较弱 , 主要是由于 PGE2 ( ) N a rko 等 2001 还发现 , EP2 和 EP4 在围排卵期的 β人卵泡颗粒细胞内表达 , 并且 IL 21对它们的表达 有显著的促进作用 。 Segi等在小鼠的超数排卵过程 [ 8 ] 中发现 ,注射 hCG 3 小时后 , EP2和 EP4 mRNA 在颗 受体脱敏 ,不再与腺 苷 酸环 化酶 相 偶联 的缘 故 。粒细胞和卵丘细胞中均开始表达 ; 9 小时后 ,也就是 这些结果表明 , PGE2 通过与其受体及 NO S的相互 在排卵之前 , EP4 的表 达 变化 不大 , 而 EP2 表达 下 作用参与黄体形成过程 ,但黄体的形成机制具有较 [ 5 ] 调 。因此 , EP2和 EP4 在小鼠排卵前卵泡中具有 大的种属特异性 , PGE2 在 其中 所起 的 作用 也不 尽 时空特异性的表达差异 ,并且 PGE2 及其受体在卵 相同 。 泡内表达受促性腺激素的调节作用 。三 、PGE2系统与胚胎着床及子宫蜕膜化 由此可见 ,排卵前促性腺激素诱导卵丘细胞表 PGE2 在围排 卵期 输卵 管 中的 分 泌 增 加 , 从 而 达 EP2 , 同 时 促 进 颗 粒 细 胞 中 COX22 表 达 增 加 , 可以增强输卵管的收缩能力 。输卵管的适宜收缩对 COX22来源的 PGE2 作用于 EP2 引起 cAM P水平升 于配子运输 、受精和早期胚胎发育具有重要的作用 。 高 ,进而作用于 LH 受体 。所以 , PGE2 系统通过参 体内成熟卵泡释放的雌激素 、退化期黄体合成的孕 与 LH 信号 的级 联 放大 反应 来 促进 卵丘 细 胞的 扩 酮以及垂体分泌的 LH ,都能诱导牛围排卵期的输卵 展 ,从而引发排卵 。 管产生大量的 PGE2 ,从而使输卵管加速收缩以利于 哺乳动物排卵后剩余的卵泡组织形成黄体 ,黄 早期胚胎的快速移动 。与此相反 ,新形成黄体释放 体是一种临时性内分泌器官 ,主要功能是产生孕酮 。 的催产素则通过抑制 PGE2 的释放来减缓输卵管的 [ 9 ] 正常的黄体形成和退化对于维持妊娠 、启动分娩以 收缩 ,以利于胚胎运输到子宫 。进一步研究还发 ( )现 ,在围排卵期 ,肿瘤坏死因子 TN F可显著上调输 及在没有受精的情况下进入下一个生殖周期是必需 [ 10 ] 卵管上皮细胞 PGE2的分泌水平 ,暗示 TN F可能 的 。 PGE2 是一种关键的促黄体生成因子 , 对功能 与 E2、P4 和 LH 三种激素协同作用 ,调节收缩相关 和 COX22 在子宫内膜和子宫肌层常有共表达现象 。 我们发现 ,在小鼠子宫中 , EP1 在妊娠第 1 ,5 天的 物质的释放 ,进而调控输卵管内早期胚胎的运输 。 PGE2引起 的 输 卵 管 收 缩 可 能 与 收 缩 型 受 体 所有细胞类型中非特异性地低水平表达 ,但在第 6 EP1和 EP3的表达有关 ,但目前还未见它们在输卵 ,8 天 , EP1 mRNA 集中在子宫系膜侧蜕膜区细胞管内表达的报道 。已经证明 , 四个 EP 受体与不同 [ 12 ] 中表达 。由于 EP1 与钙离子通道相偶联 ,而钙离 的信号通 路相 连 : EP2 和 EP4 可 提 高 cAM P 水 平 , 子在血管发生中发挥作用 ,所以 EP1 可能参与胎盘 EP3则降低 cAM P 水平 。此外 , EP4 定位 于 小鼠 输 [ 5 ] 卵管的上皮细胞 , 而 EP2 则定位于平滑肌层 , 暗 ( 形成 过 程 中 的 血 管 发 生 。 EP2 在 小 鼠 L im 等. 示不 同 的 肌 细 胞 中 表 达 不 同 的 EP 受 体 , 分 别 与 )( ) 1997 和牛 A ro sh 等 . 2003 妊 娠早 期 的子 宫腔 上 PGE2结合后 ,通过不同 的信 号 通路 交替 刺 激和 抑 皮特异性表达 ,在着床前后达到最高水平 ,而且卵巢 制环行肌及纵行肌 ,以完成输卵管的收缩 。 [ 12 ] 雌激素对其表达有明显的上调作用 ,表明 EP2可 哺乳动物的胚胎也可以产生 PGE2。胚胎来源 能与着床前所需的子宫腔上皮分化有关 ,并且着床 的 PGE2有助于胚泡液积累 ,胚胎孵出透明带 ,以及 前雌激素峰的重要作用之一很可能是诱导 EP2 的 ( ) 胚泡的扩展 。Cha rp igny等 1997 在绵羊妊娠第 10[ 12 ] [ 13 ] 瞬时高表达 。在小鼠 和大鼠 早期妊娠的子宫 ,17天胚胎滋养层细胞中 ,未检测到 COX21 信号 , 肌层中 , EP3均有大量表达 。根据 EP3 的作用机制 但发现 COX22高表达 ,并且其表达模式与母体妊娠 ( )τ识别信号 IFN 2十分相似 。W ilson等 2002 在猪的 推测 , PGE2 / EP3可能参与子宫肌层收缩 ,调整胚泡 晚期胚胎中也检测到 COX22 表达 ,而在早期胚胎中 之间间隔 ,使之在子宫中均匀分布 。小鼠胚胎着床 却检测不到 。上面的结果显示 ,在妊娠的识别和建 前后 , EP4 mRNA 在子宫腔上皮的表达显著增加 ,胚 立过程中 ,胚胎是通过 COX22途径产生 PGE2 的 ,并 [ 12 ] 胎着 床 后 在 蜕 膜 基 质 中 也 有 大 量 表 达 , 暗 示 且胚胎中 COX22的分泌与子宫腔中 PGE2的增强是 PGE2 / EP4信号通路可能主要参与着床和蜕膜化过 相关的 ,它们通过相互作用来促进胚胎和母体子宫 内膜的同步发育 ,为随后的胚泡着床做准备 。另外 , 程 。 ( )EP4 2/ 2小鼠的胚胎在子宫中可以正常发育 ,但出 我们的研究表明 , m PGES21 与 cPGES在小鼠着 生后 ,仅有不到 5 %的小鼠能生存下来 ,组织学检查 床和蜕膜化的过程中起着重要的作用 。在小鼠胚胎 发现 ,生存下来的小鼠的动脉管是部分关闭的 ,死去 着床期 , m PGES21 mRNA 与蛋白在着床胚泡周围的 [ 11 ] 的小鼠中的动脉管则是完全开放的 ,这进一步说 蜕膜细胞中高水平表达 ,但在同期的假孕小鼠子宫 明 PGE2系统可能通过自分泌方式促进胚胎的正常 或处于延迟着床的子宫均无表达 。在人工蜕膜化动 发育 。物模型中 , m PGES21 mRNA 和蛋白在对照侧子宫均 哺乳动物的胚胎着床是一个多种信号分子相互 没有表达 ,而在人工诱导的蜕膜化子宫的次级蜕膜 作用的复杂过程 。 PGE2 系统对围着床期子宫的机 区 , m PGES21 mRNA 和 蛋白 强表 达 , 近 腔侧 蜕膜 区 能状态 、细胞的增殖与分化具有重要的调节作用 ,许 [ 14 ] 及子宫腔上皮均无表达 。 cPGES mRNA 和蛋白 多类固醇激素和细胞因子都是通过 PGE2 系统来调 在着床胚泡周围的腔上皮上表达很强 ,同样在同期 节胚胎着床过程 。 的假孕小鼠子宫或处于延迟着 床的 子 宫中 没有 表 前列腺素家 族 中 , PGE2 在 哺乳 动 物 的 着 床 位 达 。在人工蜕膜化动物模型中 ,仅在对照侧子宫腔 ( )点及蜕膜区表达丰富 。Chen等 1995 发现 ,在人和 上皮上检测到少量的 cPGES mRNA 表达 。而在 人 猪的胚胎着床前期 ,随着胚胎延伸 ,子宫腔中产生的 工蜕 膜 化 子 宫 腔 上 皮 上 , cPGES mRNA 表 达 很 βPGE2增多 ,并且 IL 21在体外可促进人黄体期子宫 [ 15 ] 强 。 cPGES 仅 在 着 床 位 点 的 腔 上 皮 表 达 , 而 ()内膜细胞 PGE2的释放 ,而白血病抑制因子 L IF对 m PGES21 仅在 蜕 膜细 胞 中 表 达 , 证 明 COX21 / cPG2 PGE2的释放影响不大 。在围着床期 , PGE2 受体的 ES、COX22 /m PGES21 两条通路在着床位点处的子宫表达也发生相应的变化 ,以适应 PGE2 对子宫内膜 内膜互相配合或补偿 ,共同对胚胎的粘附及后期的 状态的 调 节 。除 EP1 外 , EP2、EP3、EP4、COX21 和 蜕膜化过程起作用 。 ( () COX22均在大 鼠 Pap ay等 . 2000 和牛 A ro sh 等 . 四 、PGE2系统与分娩 )2004 围着床期子宫中呈时空特异性表达 ,并且 EP2哺乳动物的分娩包括母体 、胎儿 、胎盘和胎膜间 的相互作用 ,其调控机制十分复杂 。分娩主要是由 血液中孕酮浓度 的 迅速 降低 而 引发 的 。在 妊娠 晚 期 ,循环血中的高浓度孕酮使子宫保持松弛 ,而在临 产前的短时间内 ,血液中的孕酮浓度突然迅速降低 , ,而在分娩期组织中 ,其 酶在细胞的胞质中广泛表达 () 使子宫收缩能力提高 。由于受子宫收缩以及子宫颈 蛋白表达呈点状分布 M eadow s等 . 2003 。这种表 和阴道扩张的刺激 ,下丘脑开始释放催产素 。催产 达方式的转变 ,在时间上恰与胚胎组织中脂滴的增 ( ) 素作用于子宫后 ,刺激其合成 PGE2和 PGF2等前列加相吻合 Sonek等 . 1991 ,估计这些脂质颗粒可能腺素类物质 ,进一步增强子宫收缩 ,由此形成一个正 是花生四烯酸的来源 ,或者是生长停滞的细胞开始 [ 16 ] 反馈环 ,加速分娩过程 。 凋亡的标志 ,此外 ,这些脂滴也有可能参与信号转导 和代谢过程 。 已经证明 ,除了子宫可以合成 PGE2 外 ,羊膜在 分娩期间也能合成 PGE2 ,并且该过程在体外受到许 cPLA2 的活性在大鼠妊娠前 15 天都保持较低 α 多因子 的 影 响 。在 体 外 , IL 21处 理 羊 膜 细 胞 后 的水平 ,在分娩期活性升至最高 ,主要表达于子宫肌 αPGE2水平增加 , IL 21和 C2 2神经酰胺共同处理增 () 层和子宫颈 Uozum i e t a l, 1997 。此外 ,在豚鼠和 () 加更为明显 N akam u ra 等. 2001 。类似地 , 地塞米 绵羊等动物中也报道过 cPLA 2 在分娩期间的子宫 松处理羊膜细胞后 PGE2 的合成增加 ,用地塞米松 [ 17 ] 和磺胺吡啶共同处理后 ,增加更为明显 。其它因 颈中活性增高 。这暗示 cPLA 2 可能通过调 节局 部 子如安匹西林 、促肾上腺皮质激素释放激素等也可 的 PGE2浓度来调节分娩过程 。 cPLA 2 基因敲除的 刺激 PGE2 在羊膜内的合成 ,并能增强子宫肌层的 小鼠在分娩方面有缺陷 ,主要表现为产仔数量减少 , [ 18 ] 收缩 性 。由 此 可 见 , 分 娩 期 间 羊 膜 细 胞 合 成 幼仔的体重较轻且存活率低 ,而且分娩的时间也延 PGE2受许多因素的调节 ,这间接证明 PGE2 可能参 [ 19 ] cPLA2在小鼠分娩过程中起重要作用 。 迟 ,证明与分娩的启动和维持 。 当 COX21 基因敲除后 , 小鼠可以正常交配 , 胚胎也 在分娩期间 , 伴随 PGE2 水平的增加 , PGE2 的 受体 EP 也发生一定的变化 。大鼠分娩期间 , 子宫 能正常发育 ,但分娩时间比野生型小鼠延迟 ,且胎儿 ( ) 内 EP4的水平较妊娠期大幅下降 Ch ien等 . 2003 。 多在围产期死亡 , 但若在 妊 娠第 19. 5 天 给 COX21 与此相似 , 狒狒在妊娠期间 , EP1、EP2 和 EP3 在子 敲除小鼠补加外源 PGE2 ,则可在 24 小时内诱导其 宫肌层的表达均较高 , 临近分娩时 , 只有 EP4 表达 [ 20 ] 正常分娩 。因此 , COX21 为正常分娩所必需 , 并 ( ) 降低 Sm ith等. 2001 。而绵羊分娩期间 ,子宫肌层 中 EP3和 EP4水平增加 , EP1和 EP2 则基本检测不 且其重要作用不能被 COX22 替代 。当把野生型小 () 到 O lson等 . 2003 。分娩期间子宫肌层内 EP的上 鼠胚胎移入 COX21 敲除雌鼠的子宫中时 ,同样不能 调 可 能 与 其 收 缩 功 能 有 关 。多 数 情 况 下 , EP1 和 [ 20 ] 正常分娩 , 从 而 进 一 步 证 明 主 要 是 母 体 COX21 EP3在肌细胞中诱发收缩性反应 ,而 EP2 和 EP4 则 在分娩过程中发挥作用 。妊娠 晚期 , COX21 mRNA 介导松弛性反应 ,这是由它们所偶联的 G2蛋白不同 在子宫中的含量增加了 40倍 ,而在卵巢中的水平却 所致 。因此 ,不同物种中 PGE2 可能通过相应的收 [ 20 ] 缩性受体参与分娩的启动 ,并进一步维持分娩期间 没有 变 化 , 这 从 另 一 个 角 度 说 明 启 动 分 娩 的 子宫肌层的收缩活动 。 PGE2主要是子宫来源的 。 ( ) M a rtin等 2002 在绵羊的胎盘中发现 , m PGES2 五 、结语与展望 1 定位于 母 体 的 血 管 内 皮 细 胞 和 胎 儿 的 滋 养 层 细 PGE2 分子网络系统除了在以上探讨的各过程 胞 ,随着分娩的临近 ,表达水平有增高趋势 ,这可使 发挥重要作用外 ,对睾丸的发育 ,精子的发生 、成熟 PGE2在胎盘中大量 合 成 , 来 调 节胎 盘的 血 流量 和 和顶体反应 ,以及输卵管内配子和胚胎的运输等过 分娩的启动 。在人分娩过程中 , cPGES仅在羊膜上 程也 起一 定作 用 。由 cPLA2、COX、PGE2、PGES 等 皮表达 ,而 m PGES21 在羊膜上皮和绒毛膜滋养层中 成员组成的 PGE2 分子网络系统 ,在分子和细胞生 均有表达 ,但分娩前 后它 们 的表 达水 平 不像 PGE2 物学 、信号转导途径 ,以及对哺乳动物生殖的调控等 () 那样变化明显 M eadow s等. 2003 ,推测可能有其它 方面已经逐渐被人们了解 。同时 ,人们对近年来发 因子参与 PGE2 在胎膜中的合成 , m PGES21 水平并 (现的一些与该系统相关的新分子 如 COX23、m PG2 非该过程的唯一限制因子 。值得注意的是 ,在人的 μ ) ES22、GST等 也 产 生 了 浓 厚 的 兴 趣 。今 后 几 年 分娩前期组织和分泌期组织中 , m PGES21 和 cPGESμ内 ,关于 COX23 是否参与 PGE2 的合成 , GST与哪 在的细胞内定位有明显的不同 。在分娩前期 ,两种种 COX相偶联 , 磷脂酶 A 2 中除了本文提到的 cP2 LA 2 外 , sPLA 2 和 iPLA2 等 其 它 类 型 是 否 也 属 于 PGE2系统 ,以及 EP是否为该系统作用的唯一靶分 子等一系列疑问 ,必将成为该领域中新的研究方向 和热点 。 nan t rabb it in vitro. J Endoc rino l, 2001, 168: 141,151. 此外 ,人们已经证明 , PGE2 与炎症反应和肿瘤 9 W ijayagunawa rdane M P, M iyamo to A , Taquaha sh i Y, e t a l. 发生有密切的关系 。由于 COX21 / cPGES和 COX22 / In vitro regu la tion of loca l sec re tion and con trac tion of the m PGES21两条信号转导途径可以对 PGE2 合成的量 bovine oviduc t: stim u la tion by lu te in izing ho rmone, endo the2 进行时间和空间上的调控 ,因此 ,这两条途径与许多 lin21 and p ro stagland in s, and inh ib ition by oxytoc in. J En2 炎症和肿瘤的病理状况相关 。在临床上 , COX 的抑 doc rino l, 2001, 168: 117,130. 制剂 N SA ID 已经作为一种预防和治疗性药物在许10 W ijayagunawa rdane M P, Gab le r C, Killian G, e t a . l多疾病中得到广泛的应用 ,而对 cPLA2 和 PGES抑 Tumo r nec ro sis fac to r a in the bovine oviduc t du ring the 制剂的研究还属于很初步的阶段 。 e strou s cyc le: m e ssenge r rna exp re ssion and effec t on se2 综上可见 ,对于 PGE2 系统的网络结构和信号 c re tion of p ro stagland in s, endo the lin21, and angio ten sin 通路的具体作用 机 制 , 尚 需 作进 一步 深 入的 研究 。 II. B io l R ep rod, 2003 , 69: 1341,1346. Segi E, Sugimo to Y, Yam a sak i A , e t a l. Pa ten t duc tu s a r2 11 而这些研究必将有助于人们对哺乳动物的生殖机制 作全面的了解 ,同时必将对避孕药的开发 ,人类不孕 te rio su s and neona ta l dea th in p ro stagland in recep to r EP4 2 不育症和癌症的治疗 ,以及提高动物的繁殖率等 ,提 defic ien t m ice. B iochem B iop hys R e s Comm un, 1998, 供理论依据 。 246: 7,12. Yang ZM , D a s SK, W ang J , e t a l. Po ten tia l site s of p ro s2 12 tagland in ac tion s in the p e riimp lan ta tion mou se u te ru s: d if2 参 考 文 献 fe ren tia l exp re ssion and regu la tion of p ro stagland in recep to r gene s. B io l R ep rod, 1997, 56: 368,379.1 M u rakam i M , Kudo . I R ecen t advance s in mo lecu la r b io logy Sha rif NA , Xu SX. Pha rm aco logica l cha rac te riza tion and i2 13 and p hysio logy of the p ro stagland in E22b io syn the tic p a thway. den tifica tion of EP3 p ro stano id recep to r b ind ing site s in P rog L ip id R e s, 2004, 43: 3,35. ham ste r u te ru s homogena te s. J Pha rm Pha rm aco l, 2004, M u rakam i M , N a raba H. 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