第八章 胆红素代谢紊乱

第八章 胆红素代谢紊乱 第八章 胆红素代谢紊乱 正常胆红素(bilirubin)的代谢包括其生成、血液中运输，肝细胞对胆红素的摄取、运载、酯化、排泄以及肠-肝循环等过程;在某些病理情况下，可因胆红素代谢中一个或多个环节发生异常出现胆红素代谢紊乱。 第一节 正常胆红素代谢 1. 胆红素的来源与生成 (1)来源:体内胆红素的主要来源是衰老的红细胞，约占80%~85%，正常成年人，每天约有6g血红蛋白转变为胆红素。其余则为旁路胆红素，包括肌红蛋白、细胞色素以及骨髓中无效造血时的原料血红蛋白分解而产生。 (2)生成:衰老的红细胞在单核-吞噬细胞系统中被单核和巨噬细胞认别并吞噬，将血红蛋白分解成珠蛋白和血红素，后者在细胞内质网的血红素氧化酶的作用下，生成胆绿素。至于旁路性来源的其它物质因含有血红素或卟啉环的结构，也同样生成胆绿素。进入胞液中的胆绿素在胆绿素还原酶作用下，生成胆红素。这种胆红素为脂溶性，易透过细胞膜而进入血液，称非酯型胆红素(nonesterified bilirubin)。以前曾称间接胆红素、未结合胆红素或血胆红素。 2. 非酯型胆红素在血液的运输 非酯型胆红素在血液中主要与血浆白蛋白结合(少量的与α球蛋白结合)后运至肝细胞。它与白蛋白形成复合体，不能经肾从尿中排出。与白蛋白结合后的非酯型胆红素也不易透过细胞膜和血脑屏障，可减少对细胞的毒性作用。这种结合过程受血浆白蛋白含量和某些有机阴离子及氢离子浓度等因素的影响。 3. 肝细胞对胆红素的处理 肝细胞对胆红素的处理包括摄取、运载、酯化和排泄。 (1)摄取:Disse腔胆红素与白蛋白分离后，由肝窦侧肝细胞膜上特异载体或有机阴离子转运肽转运入肝细胞内。在生理条件下，约97%的非酯型胆红素被肝细 1 胞摄取，再加工处理，进行生物转化。 (2)运载:摄入肝细胞内的非酯型胆红素绝大部分与Y蛋白结合，运载至滑面内质网，只有当Y蛋白与胆红素结合量接近饱和时，z蛋白才与胆红素结合，参与胆红素的肝内运载。 (3)酯化:非酯型胆红素被运载至肝细胞的滑面内质网后，其中75%左右在胆红素-UDP葡萄糖醛酸基转移酶(bilirubin UDP-glucuronyl transferase,bilirubin-UDT)的作用下，将尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)中的葡萄糖醛酸转移到胆红素上，生成胆红素葡萄糖单酯(20%~30%)或双酯(70~80%)。另外25%左右的非酯型胆红素可与其它物质生成相应的胆红素酯，如胆红素甘氨酸酯、胆红素牛磺酸酯、胆红素硫酸酯和胆红素磷酸酯等。这些酯化的胆红素称酯型胆红素(esterified bilirubin)，以前曾称直接胆红素、结合胆红素或肝胆红素等。酯型胆红素为水溶性，其毒性作用小，且与白蛋白的亲和力较小，易解离。未与白蛋白结合的酯型胆红素可经肾小球滤出，随尿排出体外。 (4)排泄:肝细胞毛细胆管侧膜上有排泄胆汁ATP依赖的载体，其功能除运载酯型胆红素外，还可运载药物及其它有机阴离子物质。该载体功能障碍时，使酯型胆红素排泄障碍而反流入血。 4. 胆素原的肠肝循环 随胆汁排入肠道的酯型胆红素，在回肠和结肠的细菌β-葡萄糖苷酶作用下，脱下葡萄糖醛酸基再经多次加氢还原生成无色的胆素原(包括粪胆原、尿胆原)，80%~90%的胆素原随粪便排出体外，在肠道下段与空气接触，氧化成粪胆素，使粪便呈黄色。10%~20%的胆素原再吸收入血，经门静脉入肝，绝大部分再经肝细胞酯化后排入肠腔，这一过程称为胆素原的肠肝循环。只有极少量胆素原经肝静脉入体循环从肾脏随尿排出，遇空气氧化成尿胆素。 以上提到的胆绿素、胆红素、胆素原与胆素总称为胆色素，是体内铁卟啉化合物的代谢产物，胆红素是胆色素中的一种。从胆红素的正常代谢过程可看出，机体不断的产生胆红素，又经肝处理后，不断的排出，保持动态平衡。若胆红素代谢障碍，可引起高胆红素血症而导致黄疸。 2 第二节 黄 疸 黄疸(jaundice)是指由于血清胆红素浓度增高而引起的皮肤、巩膜、粘膜、大部分组织和内脏器官及某些体液的黄染。正常机体血清胆红素浓度为1.7~17.1μmol/L，高于19μmol/L称高胆红素血症(hyperbilirubinemia)，若超过34.4μmol/L，即可出现明显黄疸。若超过正常而又低于34.4μmol/L,且临床上尚未出现明显的皮肤、巩膜黄染时，则称隐性黄疸。 一、分类 黄疸的原因和类型很多。根据发病原因可将黄疸分为溶血性、肝细胞性和梗阻性三类，这是临床上最常见的三种类型黄疸;根据黄疸的病变发生部位可分为肝前性、肝性和肝后性三类;根据血清中增多的胆红素类型可分为非酯型胆红素增多型和酯型胆红素增多型两大类型。 二、病因与发病机制 (一)非酯型胆红素增多的黄疸 这类型黄疸主要是因非酯型胆红素生成过多，如溶血或旁路性胆红素生成增多。其次是肝细胞对非酯型胆红素的摄取、运载、酯化功能障碍，从而引起血浆中非酯型胆红素增多。 1. 溶血性黄疸(hemolytic jaundice) 这类黄疸是因各种原因引起大量红细胞破坏，非酯型胆红素生成明显增多，超过肝脏的处理能力，使非酯型胆红素在血浆内潴留而产生的黄疸。这是最重要的最常见的非酯型胆红素增高型黄疸，也是临床上最常见的三种黄疸之一，又是肝前性黄疸的典型代。 (1)引起溶血的原因:常见的原因有:?免疫性因素，如异型输血，自身免疫性溶血等。?生物性因素，如细菌、病毒、疟原虫等。?物理性因素，如高温、机械性损伤等。?化学性因素，如苯肼、氯酸钾、铅、萘、砷化氢等化学物质可破坏红细胞。?遗传性因素，如遗传性球形红细胞增多症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症等均可引起溶血。 3 新近研究葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，可分为两种类型，其中?型是指该酶显著缺乏(活性小于10%)，常不需诱因就可产生慢性溶血;而?型是指该酶中度以上缺乏，常因伯氨喹啉类等药物、蚕豆、感染等诱因的作用后引起溶血。 (2)机制:当非酯型胆红素生成增多时，肝脏可代偿性的增加对胆红素的处理，一般能比正常增加6倍的处理能力，但生成过多，超过肝脏的最大处理能力，就有非酯型胆红素在血中潴留而导致黄疸。 (3)特点:因溶血性黄疸是非酯型胆红素增高所致，故患者血清非酯型胆红素浓度增高。由于肝细胞对非酯型胆红素的摄取、运载、酯化和排泄功能代偿性增强，随胆汁排入肠腔的酯型胆红素增多，可引起粪和尿内的胆素原与胆素含量增多，使粪便和尿的颜色加深。血中非酯型胆红素不能经肾小球滤出，所以一般情况尿中胆红素测定为阴性，只有非常严重的患者可轻度增多。 2. 新生儿生理性黄疸 新生儿尤其是早产儿出生后最初几天，可出现轻度的非酯型胆红素增多的黄疸。1,2周后逐渐消退。其产生机制:?新生儿UGT发育不成熟，使胆红素酯化减少;?У蛋白相对不足，肝细胞对胆红素摄取、运载功能降低;?新生儿一过性的红细胞破坏，非酯型胆红素生成增多。 3. 其它非酯型胆红素增多的黄疸 造血功能紊乱时，骨髓内的“无效造血”，可使旁路性胆红素增多而引起肝前非溶血性黄疸;某些有机阴离子和某些药物(如新生霉素、黄绵马酸等)与胆红素竞争肝细胞膜的载体，或竞争与Y蛋白结合而使肝细胞摄取、运载胆红素的功能障碍而出现非酯型胆红素增高的黄疸;由于基因突变而导致的UGT活性改变引起的某些先天性黄疸，按酶活性减少的程度从高至低依次为Crigler-Najjar综合征?型、?型和Gilbert综合征，均因UGT活性降低而使肝细胞酯化胆红素的能力降低而出现非酯型胆红素增高的黄疸;极少数母乳中含有抑制UGT活性物质，可能为壬烷-3α,20β-二醇，从而使患儿血中非酯型胆红素增多，称为哺乳性黄疸。 (二)酯型胆红素增多的黄疸 此类型黄疸常是因肝细胞对酯化后的胆红素分泌排泄障碍或 胆汁淤滞而引 4 起酯型胆红素反流入血，导致血清中酯型胆红素增多。 1、肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice) 是指因肝细胞对胆红素的代谢障碍，尤其是对已酯化的胆红素的排泄功能障碍所引起的黄疸，是临床上最常见的三种黄疸之一，也是典型的肝性黄疸的代表。 (1)原因:?病毒性肝炎和肝脓肿等感染性肝疾病，尤以病毒性肝炎最为常见。?酒精、四氯化碳等肝毒物质损伤肝细胞。?肝硬化和肝癌等。 (2)机制:肝细胞受损后对胆红素摄取、运载、酯化和排泄等功能均发生障碍，使血清中的非酯型胆红素和酯型胆红素均增高。但因肝细胞对酯型胆红素的排泄过程需多种细胞器参与和耗能，因而最早最容易发生障碍，因此肝细胞受损以后，仍然是以酯型胆红素增高为主，其主要机制是:?肝细胞分泌排泄胆红素障碍使酯型胆红素反流入血。?相邻肝细胞的坏死引起毛细胆管破裂，酯型胆红素则随胆汁经破裂处反流入血。?胆栓阻塞毛细胆管、肿大肝细胞压迫毛细胆管使胆管阻塞，酯型胆红素随胆汁反流入血。?毛细胆管通透性增高，酯型胆红素经肝细胞入血。此外，血中非酯型胆红素也增多，其主要机制是:?肝细胞受损后摄取、运载和酯化功能降低。?酯型胆红素的排泄障碍，可反馈性抑制UGT活性和肝细胞对胆红素的摄取。?肝细胞受损时溶酶体释放的β-葡萄糖苷酸酶可将酯型胆红素分解为非酯型胆红素。 (3)特点:血清酯型和非酯型胆红素浓度均增加，但以酯型胆红素增加为主。粪中胆素原和胆素减少，使粪色变浅。经肠道重吸收的尿胆原虽然减少，但因肝细胞的酯化功能和排泄功能障碍，可使较多的胆素原经血液循环到达肾并随尿排出体外，从而尿中胆素原和胆素增多，且因血中酯型胆红素增高，可从尿中排出而使尿胆红素阳性，尿色加深。 2. 梗阻性黄疸(Obstructive jaundice) 指胆红素肝外排泄障碍引起的肝后性黄疸，又称梗阻性黄疸，是临床上最常见的三种黄疸之一。 5 (1)原因:两侧肝胆管或总胆管因结石、蛔虫、胆管癌或先天性胆道闭锁等原因引起内塞;或管周肿瘤、炎症瘢痕等因素引起外压，可发生完全或不完全阻塞，使整个胆道系统内压增高，酯型胆红素随胆汁反流入血。 (2)机制:胆道内压增高时，一方面毛细胆管和细胆管可发生机械性破裂，胆红素直接进入淋巴而反流入血;另一方面胆道内压增高可使肝细胞胆汁排泄障碍，胆红素从肝细胞的窦面质膜反流入血。 (3)特点:血清酯型胆红素浓度显著增高;粪便中胆素原及胆素减少，若完全阻塞，胆素原和胆素可消失，粪色变浅或陶土色;尿中胆素原及胆素减少或消失，尿酯型胆红素阳性，尿色加深。 3. 其它酯型胆红素增高型黄疸 临床上除了上述二种常见的酯型胆红素增高型黄疸外，还有因药物(如红霉素、雌激素、氯丙嗪等)、生物因素(如毛细胆管型病毒性肝炎)等引起肝内胆汁淤滞，使肝细胞内胆汁分泌器衰竭，导致胆汁内物质在肝内和血清内潴留而出现酯型胆红素增高型黄疸。此外，还有因常染色体遗传以致肝细胞对酯型胆红素的分泌排泄功能障碍而出现血清酯型胆红素增高的Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征，前者肝细胞内有粗大褐色颗粒，肝呈黑色，后者肝细胞内无色素沉着。 溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、梗阻性黄疸是最常见的三种类型黄疸。其血清、粪便、尿内胆红素变化特点小结如表。 三种常见类型黄疸血、粪、尿的变化特点 血清 粪便 尿 胆红素定量,μmol/L, 非酯总胆红酯型胆胆素原 型胆颜色 胆素原 胆素 胆红素 颜色 素 红素 或胆素 红素 正常人 <17.1 <13.7 <3.4 正常 黄色 1:20 正常 阴性 浅黄 正常或溶血性黄疸 ? ?? ? 加深 ? ? 阴性 加深 轻度? 肝细胞性黄疸 ? ? ?? ? 变浅 ? ? 阳性 加深 正常?或消 变浅或 ?或消?或消梗阻性黄疸 ? 或轻?? 阳性 加深 失 陶土色 失 失 度? 6 三、黄疸对机体的影响 非酯型胆红素为脂溶性，可选择性进入细胞，有细胞毒性作用，可干扰细胞正常代谢;特别是对中枢神经系统产生严重影响，可引起核黄疸(kernicterus或nuclear jaundice);酯型胆红素虽对机体危害较小，但往往伴有胆汁淤滞与反流，对机体功能代谢产生一定影响。 1、核黄疸 新生儿特别是早产儿，当血清非酯型胆红素浓度过高(阈值为307.8~342μmol/L),可通过血-脑屏障进入脑内，并主要沉积于大脑基底神经核的细胞内，使其发生黄染、凋亡、变性和坏死，即核黄疸。同时也有不同程度损害脑的其它部分，故又称胆红素性脑病(bilirubin encephalopathy)。临床表现为肌肉抽搐、全身痉挛和锥体外系异常等一系列神经、精神症状，甚至死亡。 发病机制 一般认为促使非酯型胆红素进入脑内的因素是:?新生儿血-脑屏障发育不成熟。?新生儿在分娩时因缺氧、酸中毒和创伤等原因可使血-脑屏障的通透性增高。?血浆白蛋白浓度低，使血中游离的非酯型胆红素增多，易进入脑内。进入脑组织的非酯型胆红素可损害脑细胞能量代谢和破坏细胞膜，导致脑细胞凋亡、变性、坏死等。最近研究证明疏水性较强的胆汁酸在核黄疸的发病中也起一定作用。 2. 胆汁淤滞与反流对机体的影响 胆汁淤滞与反流主要对消化系统、心血管系统等产生一定影响。 (1)消化系统:胆汁淤滞在肝可通过胆汁酸直接或间接的作用，损伤肝细胞，发生细胞凋亡、变性和坏死;由于胆汁淤滞在肝和反流入血，不能进入肠腔，影响脂肪消化和脂溶性维生素K、A、D、E等的吸收。由于维生素K的缺乏，凝血因子合成减少，凝血功能障碍而易发生出血。由于肠道内胆汁酸盐减少，抑制革兰氏阴性细菌生长作用减弱，可导致内毒素入血增多，进一步损害其他器官以及伤口愈合不良。 (2)心血管系统:胆汁反流入血后，可使心血管系统对去甲肾上腺素反应性降低，易发生低血压。 7 此外，大量胆汁酸和胆红素等从肾排出时可损害肾脏;胆盐潴留在皮肤，刺激 感觉神经末梢，可引起皮肤瘙痒。 8