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间质性肺病的治疗进展

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间质性肺病的治疗进展间质性肺病的治疗进展 间质性肺病的治疗进展 王晴周建英 国际呼吸杂志2007年第27卷第9期IntJRespir,May2007,Vo1.27.No.9 【摘要】间质性肺病是一组异源性肺部弥漫性疾病,其病因各异,故治疗方法及对药物的反应也各不 相同.近年来,在对药物反应不佳的间质性肺疾病的治疗方面涌现了不少新的药物,本文将对各类间质性 肺病的治疗以及近年来提出的可用于治疗问质性肺病的药物作一简要的概述. 【关键词】间质性肺病;药物治疗;肺移植;特发性肺间质纤维化 Advanceintreatmentofinte...
间质性肺病的治疗进展
间质性肺病的治疗进展 间质性肺病的治疗进展 王晴周建英 国际呼吸杂志2007年第27卷第9期IntJRespir,May2007,Vo1.27.No.9 【摘要】间质性肺病是一组异源性肺部弥漫性疾病,其病因各异,故治疗方法及对药物的反应也各不 相同.近年来,在对药物反应不佳的间质性肺疾病的治疗方面涌现了不少新的药物,本文将对各类间质性 肺病的治疗以及近年来提出的可用于治疗问质性肺病的药物作一简要的概述. 【关键词】间质性肺病;药物治疗;肺移植;特发性肺间质纤维化 AdvanceintreatmentofinterstitiallungdiseaseWANGQing,ZHOUJian—ying.Departmentof RespiratoryMedicine,ZheJiangFirstHospitalAffiliatedtoZhejiangUniversityofMedicalSciences, Zhejiang310003,China [Abstract]Interstitiallungdisease(ILD)refersto3kindofdiffusedlungdisease.Themanagementof thediseaseandtherespondsestOthetherapyaredifferentfromeachotherbecauseofitsdifferentetiologic al factors.Recently,3lotofnewdrugshaveemergedinthetreatmentofILDwhoseresponseispoortOthe presentdrugs.Thisarticlewillmake3briefreviewaboutthetherapyofvariouskindsofILDandthenew drugswhichnOWconsideredcanbeusedtOtreatILD. [KeywordslInterstitiallungdisease;Drugtherapy;Lungtransplant;Idiopathicpulmonaryfibrosis 间质性肺病(ILD)是一组主要累及肺间质,肺 泡和细支气管的肺部弥漫性疾病.尽管其临床 现,影像学特点,肺功能测定及病理学改变均有某些 相似之处,但ILD的治疗并没有统一的方案.目前 主要的治疗方法有抗炎,抗纤维化,抗氧化剂,抗蛋 白酶抗凝剂,细胞因子拮抗剂,基因治疗及肺移植 等,本文将就这些治疗方法作一简要的概述 1间质性肺病分类及治疗概述 间质性肺病(interstitiallungdisease,ILD)也 称弥漫性实质性肺疾病(diffuseparenchymallung disease,DPLD),指主要累及肺间质,肺泡和(或)细 支气管的一组肺部弥漫性疾病,它是弥漫性肺疾病 的主要类型.累及范围几乎包括所有肺部组织,但 细支气管以上的各级支气管除外.间质性肺病主要 包括:已知原因引起的ILD,如职业/环境,药物诱 发,感染,恶性肿瘤,移植排斥反应等.病因不明的 间质性肺病:?肉芽肿所致的ILD,如结节病.,?罕 见,但具有临床病理学特征的ILD,如肺朗格汉斯组 织细胞增生症(PLCH),肺泡蛋白沉着症.?特发 性间质性肺病,包括特发性肺间质纤维化 (idiopathicinterstitialpneumonia,IPF)/普通性间 质性肺炎(UIP)及非普通型间质性肺病.其中包括 内科 作者单位:310003杭州,浙江大学医学院附属第一医院呼吸 脱屑型间质性肺炎(DIP),呼吸性细支气管炎性间 质性肺病(RB—ILP),急性间质性肺炎(AIP),隐源性 机化性肺炎(COP),淋巴细胞型间质性肺炎(LIP) 及非特异性间质性肺炎(NSIP). 尽管其病因各异,但临床表现,影像学特点,肺 功能测定,发病机制及病理学改变等均有某些相似 之处或共性.但ILD的治疗并没有统一的方案,大 多数ILD目前所采用的治疗方法通常是综合性而 非特异性治疗,主要包括以下三个方面:?发病机制 与免疫有关的ILD:常使用糖皮质激素和免疫抑制 剂等抗炎治疗,减轻炎症反应,达到阻止或减轻肺纤 维化的发展;对慢性和(或)反复发作肺实质炎症导 致肺纤维化的ILD可加用抗纤维化药物治疗.? 全身症状和特定器官并发症的治疗:如出现咳嗽和 咳痰给予对症治疗;机会性感染的预防和治疗;出现 低氧血症时可给予氧疗,严重的呼吸衰竭可选择机 械通气治疗;对肺血管炎引起的顽固和反复的肺泡 出血,糖皮质激素与免疫抑制剂无效时,可选择血浆 置换.?评估疗效和监测药物的不良反应:多数 ILD对现有的治疗方法反应不同,难以预测,且大多 需要长时间服用抗炎治疗,难免有药物的副作用出 现,需要经常对患者进行疗效评估,及时停用,发现 和处理药物的不良反应. 2去除病因或诱因 对已知的具有病因和诱因的ILD,首先必须去 国际呼吸杂志2007年第27卷第9— IntJRespir,May— 2007,Vo1.27.No.9 除病因及诱因,如吸人无机粉尘者(矽肺,煤尘肺 等),首要的治疗应是脱离粉尘的作业环境.药物引 起的ILD,应立即停用一切致纤维化的药物.与吸 烟有关的PLCH,DIP,RBILD等_】],必须立即戒烟. 有部分患者在脱离病因及诱因后,可自然缓解,不需 要应用激素治疗. 3抗炎药物 3.1糖皮质激素及免疫抑制剂对于未明原因的 间质性肺病,即特发性间质性肺疾病(idiopathic interstitialpneumonia,IIP),其发病机制目前尚不 十分清楚.传统理论认为炎症导致的损伤和纤维化 是该病的病理特点,即最初的炎症细胞和免疫效应 细胞在肺泡间质聚集,并持续存在,引起肺泡壁,血 管和气道的损伤,随后发生不适当的修复,纤维形 成,最后导致肺实质不可逆重构,气体交换功能受 损引.基于这种理论,长期以来糖皮质激素是传统 的治疗ILD的主要药物,它可抑制炎症和免疫过 程,减轻肺泡炎,从而缓解肺纤维化的进程.进一步 研究发现,激素可减少肺泡巨噬细胞的数量,并抑制 其分泌的白介素一13(IL-13),肿瘤坏死因子一a(TNF— a)和转移生长因子一l3(TGF—l3)等细胞因子j.虽然 皮质激素被普遍应用,临床上亦能改善患者的呼吸 困难症状,但缺乏大样本,多中心,随机,双盲,对照 的临床试验来评价其效果.目前的研究认为,糖皮 质激素对结节病,外源性过敏性肺泡炎,药物引起间 质性肺炎,慢性嗜酸粒细胞肺炎,急性放射性肺炎具 有肯定和良好的疗效.对胶原血管病及血管炎也有 良好的疗效. 在特发性间质性肺炎中,DIP,RBILD及COP 的患者对糖皮质激素效果较好,60以上的患者对 糖皮质激素治疗有反应.NSIP的治疗一般选用糖 皮质激素联合一种免疫抑制剂,疗程至少6个月. 然后根据患者症状,血气分析及肺功能的前后对比 决定是否继续治疗.AIP是一种具有潜在逆转可能 的急性肺损伤性疾病,对糖皮质激素反应尚好,主张 应早期,大量和长期的使用.通常应用糖皮质激素 治疗,总疗程不宜短于1年.如果病情凶险,可使用 冲击疗法,同时联合应用免疫抑制剂.但最新研究 及临床观察显示,糖皮质激素治疗AIP并不能取得 确切的疗效,其有效的病例很可能是诊断上出现偏 差,也可能是AIP本身自限性的表现.LIP患者的 治疗一般使用糖皮质激素,大部分患者可控制病情 和改善症状,约1/3的患者可进展为肺纤维化.治 疗是否影响病程和改善肺功能目前尚不清楚. IPF的患者预后较差,及时,足量的糖皮质激素 治疗虽可部分缓解病情,但从总体上尚不足以改变 其自然病程和预后.目前缺乏大样本多中心的双盲 试验来评价激素治疗对于IPF的效果,但有一些回 顾性的研究分析认为,激素治疗者中有少部分可出 现短暂的临床反应,但在延长生存期方面与未治疗 组相比无明显差异,而对治疗有反应者的年龄多在 50岁以下,女性居多j.Flaherty等报道41例IPF 患者使用糖皮质激素治疗后,其中ll例有效,所有 患者均有不良反应发生,平均随访期3.3年,生存率 54_5].故目前的证据表明在IPF中,激素不应作 为单一的治疗方法,主张加用免疫抑制剂如硫唑嘌 呤,环磷酰胺,环孢素A等.但在Raghu等对硫唑 嘌呤加糖皮质激素组与糖皮质激素单一组的比 较_6],Johnson等对环磷酰胺加糖皮质激素组与糖 皮质激素单一组的比较_7],Douglas等对环孢素加 糖皮质激素组与糖皮质激素单一组的比较中[引,并 未发现加入免疫抑制剂后对于IPF患者的生存期 及保留肺功能方面有明显差异. 多数ILD在使用糖皮质激素和免疫抑制剂治 疗时,时间长,不少患者会出现严重的药物不良反 应,因此给ILD患者应用免疫抑制剂时必须权衡利 弊.特别对IPF患者而言,潜在的收益者只限于一 小部分IPF患者,因此应优先考虑这种治疗方案的 利弊,而不是制定这类治疗方案.如果决定应用糖 皮质激素和免疫抑制剂治疗,就必须遵循美国胸科 协会及欧洲呼吸学会(ATS/ERS)推荐的用法,并且 经常对患者进行评估,把不良反应发生的可能性降 到最小. 3.2阿奇霉素阿奇霉素具有抗炎和免疫调节功 能,可抑制NF-~B的活性,阻断NF—KB与TNF—a, TGF—J3形成的恶性循环,逆转IPF患者体内辅助性 1型T细胞/辅助性2型T细胞(Thl/Th2)比例失 调,抑制肺泡炎性阶段巨噬细胞分泌的胶原酶.李 立等研究了阿奇霉素治疗IPF的临床疗效,将34例 IPF患者随机分为阿奇霉素组(20例)和泼尼松组 (14例).结果显示虽然两组患者的临床表现,肺功 能的改善程度无显着性差异,但阿奇霉素组患者药 物的副作用显着少于泼尼松组.因此,阿奇霉素治 疗IPF具有与口服泼尼松相当的疗效但副作用少, 临床值得推广,目前主张小剂量(0.25g/d)长期口 服. 4抗纤维化治疗 慢性和(或)反复发作的实质炎症导致病理性纤 维化的病理生理模式是多种问质性肺炎进展为慢性 纤维化的共同归宿.但某些ILD,尤其是IPF,目前 国际呼吸杂志2007年第27卷第9期IntJRespir,May2007,Vo1.27.No.9 认为在其病理生理过程中,纤维化则占主导地位,而 间质性炎症相对比较轻.故目前许多研究致力于阻 断肺部纤维化进程,寻找新的抗纤维化药物,并尽可 能在疾病的早期进行干预治疗. 4.1秋水仙碱(Colchicine)秋水仙碱可抑制成纤 维细胞形成胶原的过程并且可以增加胶原的降解, 同时它可以抑制肺泡巨噬细胞生长因子和纤维结合 蛋白所介导的肺纤维化过程.许多体外实验研究显 示秋水仙碱可以减缓纤维化进程.口服秋水仙碱 0.6mg,每日1次或2次,可单用或与免疫抑制剂合 用,曾经被推荐为IPF的第一线治疗或治疗激素抵 抗者.但Douglas等的大样本研究显示[9],用秋水 仙碱治疗的患者与用激素或未接受治疗者相比,在 减缓肺功能下降及延长生存期方面无明显差异,但 患者对其的耐受能力相对较好.故秋水仙碱的确切 疗效仍需验证. 4.2干扰素7(IF7)现已证实在细胞水平, IFN一7有抑制多种细胞增殖,抗纤维化的功能.在 整体水平,由于机体多种细胞及细胞因子的存在,以 及IFN一7的多种生物学效应,决定了其作用的复杂 性:一方面,IFN一7可抑制成纤维细胞增殖,并促进 其凋亡,减少胶原合成;另一方面,IFN一7又是炎症 介质,可促进淋巴细胞趋化,单核细胞增殖活化,继 而分泌多种促增殖因子,如血小板衍化生长因子( PDGF),表皮生长因子(EGF),IL一1等,间接促进 细胞增殖和组织纤维化,同时IFN一7可通过生成一 氧化氮(NO),加剧肺泡损伤.最初,Ziesche等在一 项开放性随机对照研究中将18例激素或其它免疫 抑制剂治疗无效的IPF患者随机分为两组,治疗组 用IFN一71b(皮下注射)加泼尼松,对照组单用泼尼 松,一年后发现治疗组患者的病情有明显改善,其疗 效令人鼓舞[1..,但该研究病例数少,以后大样本前 瞻性临床试验并未重复到其良好的临床效果.一项 探索性的分析提示,对于用力肺活量(FVC)>预计 值5O或一氧化碳弥散量(DCO)>预计值3O的 患者,用IFN一71b治疗后可明显提高生存率口,但 并没有发现IFN一71b对病情更加重的患者有明显 的益处.且IFN一7还有很多副作用,甚至可以发生 急性呼吸衰竭(ARF)及弥漫性肺泡损伤.如何利 用IFN一7有利因素,减少其副作用,避免发生ARF 将是进一步研究的课. 4.3吡啡尼酮(pirfenidone)吡啡尼酮在体外试 验中能减少与纤维化有关介质基因的表达,如转移 生长因子(TGF—B)和血小板衍生因子(PDGF),从而 抑制纤维化.在体内试验中发现其能抑制TGF-/3 所引起的胶原合成,减少细胞外基质的产生,阻断 PDGF的促有丝分裂作用,抑制成纤维细胞的增生. 动物试验发现它能改善博莱霉素诱导的肺损伤. Raghu等对54例激素治疗无效或不能耐受激素治 疗的IPF患者采用吡啡尼酮治疗,提示吡啡尼酮可 以帮助稳定肺功能[】引.Nagai等对8例IPF患者使 用吡啡尼酮的治疗效果进行研究,一年后,患者病情 在胸部影像学及血氧分压方面均未见明显恶化趋 势[1.最近Azuma等在双盲,多中心,临床随机对 照研究中发现,采用口服吡啡尼酮治疗IPF,200, 600mg,每日3次,IPF患者9个月时肺活量(VC)的 下降程度明显低于安慰剂组;无1例发生IPF急性 加重,而安慰剂组有14患者发生急性加重[1.最 近还有研究表明,给予吡非尼酮治疗48周后进行行 走试验,患者动脉血氧饱和度,肺功能及呼吸困难症 状均较安慰剂对照组有所改善.但吡啡尼酮能否改 善患者生存率等仍不清楚,它的有效性,安全性及给 药途径等还有待进一步证实. 4.4其它药物北京协和医院发现血管紧张素? (AngII)1型受体阻断剂氯沙坦能够干预实验性肺 纤维化,早期可能是通过下调单核细胞趋化因子一1 (MCP一1)的表达,晚期可能是通过下调碱性成纤维 细胞生长因子(bFGF)实现.有体内,外研究发现 3一羟基一3,甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂氟伐他丁 可抑制肺成纤维细胞增殖及其胶原分泌.但至今尚 未见有关的临床报道_1. 5抗氧化剂 N一乙酰半胱胺酸(NAC)是左旋精氨酸的天然 衍生物,它是一种强的抗氧化剂.NAC进人体内后 迅速脱去乙酰基变为半胱氨酸,半胱氨酸是还原型 谷胱甘肽(reducedglutathione,GSH)的前体,而后 者是细胞内重要的非酶类抗氧化物,因此NAC能 通过补充细胞内GSH水平而增进GSH的抗氧化 功能,同时NAC本身也是一种直接的抗氧化物,能 清除羟自由基,过氧化氢以及次氯酸.Cortijo等发 现NAC能减少博莱霉素处理大鼠的肺部炎症及胶 原沉积,减轻肺纤维化的程度及广泛性[163. Hagiwara等给小鼠雾化吸人NAC28d,结果显示 在博莱霉素诱导的急性炎症期,NAC能减弱支气管 肺泡灌洗液及肺泡组织的炎性反应,在肺纤维化期, NAC能显着减少羟脯氨酸含量及肺纤维化的程 度_1川.但在仓鼠的肺纤维化模型中,NAC对博莱 霉素或胺碘酮引起的羟脯氨酸含量的增加无作用. 近期,一项多中心随机试验对比了NAC+硫唑嘌呤 +大剂量糖皮质激素组和硫唑嘌呤+大剂量糖皮质 国际呼吸杂志2007年第27卷笠!塑!!垦塑!:!!:!::! 激素组治疗IPF患者.NAC给予的剂量为600 mg,3次/d,El服,这个剂量是NAC常规推荐剂量 的3,9倍.实验结果显示,一年后,虽然两个组的 FVC和DCO都有下降,但是在NAC组的下降速 率明显减缓.在延长生存率方面并没有明显的区 别m].因此,NAC在临床上是否有确切的效果还 需进一步评价.但是,使用泼尼松加硫唑嘌呤的 IPF患者,可考虑加用NAC以缓和骨髓抑制的副作 用. 6抗凝剂 IPF时,炎症和血管损伤导致的高凝状态会导 致患者的额外死亡.近期,一项非双盲实验将56例 患者分成单一泼尼松组及泼尼松+抗凝剂组,结果 显示单一泼尼松组患者的生存率为359/6,而泼尼松 +抗凝剂组患者的生存率为63,且与单一泼尼松 组相比,抗凝剂组患者的生存率提高了3年[1.尽 管病情急性加剧的概率两组无明显差异,但是抗凝 剂组中病情急性加重后的死亡率较单一泼尼松组明 显减少.但这个实验的随机性等受到质疑.所以, 目前尚缺乏多中心,大样本,双盲,随机实验以证实 抗凝剂的作用及作用机制. 7细胞因子拮抗剂及基因治疗 近年来,人们对肺纤维化发病机制的认识又有 了新的观念,认为Thl/Th2细胞因子反应平衡失 调,与肺纤维化的发病有关.Thl型细胞因子可促 进正常组织结构的修复,Th2型细胞因子则有助于 成纤维细胞增生活化,细胞外基质蛋白沉积和纤维 化.因此,当二者的反应体系以Th2型细胞因子占 优势时,就会导致纤维化发生. ICAM一1是肺内皮细胞分泌的一种重要的中性 粒细胞黏附分子,其分泌受TNF—J3,I1等细胞因 子的调节.动物模型研究发现抑制ICAM一1的表达 能显着地降低中性粒细胞向肺组织的移行及活化状 态而减轻其介导的炎症反应,减轻肺的损伤及其后 的纤维化过程,是一种治疗IPF的新途径. Smad7是一种TGF—J3拮抗剂,研究表明将重组 腺病毒携带的Smad7cDNA注入博莱霉素诱导的 C57BL/6小鼠支气管内,结果鼠的I型前胶原 mRNA表达被抑制,羟脯氨酸含量减少,而且肺内 无纤维化的形态学改变,表明Smad7基因可以抑制 博莱霉素引起的肺纤维化[2. 中国医科大学呼吸疾病研究所发现核因子NF_ B在肺纤维化形成过程中发挥重要作用,其反义寡 核苷酸对肺纤维化具有防治作用[1.已经有实验 研究怎样将目的基因安全,有效地转入靶细胞并在 一 定的时期抑制细胞因子的产生.体外实验已经证 实了利用反义技术控制TNF—a,TGF—J3高表达的可 行性并取得了令人满意的结果.因此,基因治疗肺 纤维化具有理论及实际的意义. 8抗蛋白酶 炎症细胞活化后可释放多种不同活性的蛋白 酶,造成肺脏进一步损害,促进肺纤维化的进展.同 时蛋白酶对细胞因子和(或)生长因子的活性形式转 化方面也有促进作用.选用截断的分泌性白细胞蛋 白酶抑制剂,可减低动物模型中的弹性蛋白酶而抑 制肺纤维化的进展,动物生存率亦明显提高E.引.已 发现o[1-蛋白酶抑制剂用于治疗肺纤维化有效,抗蛋 白酶虽用于动物实验治疗有效,但运用到临床上其 抗原性和生物活性可能会带来一些意想不到的副作 用. 9肺移植 ILD中的肺纤维化是重要的肺移植手术适应证 之一.肺移植术除用于IPF外,还用于DIP,RB- ILP,NSIP,淋巴管平滑肌瘤病和PLCH,晚期结节 病等.因此对那些在治疗中出现严重的肺功能损 害,氧依赖和病情恶化,且符合肺移植的ILD 患者可考虑肺移植术.在ILD中,终末期肺结节 病,术后1年,2年生存率为62,3年的生存率为 5O.IPF患者移植后的2年生存率约为6O%, 8O,5年生存率约为4O,6O.;Meyers等报 道了45例IPF患者的肺移植术,其中32例单肺移 植,13例双肺移植,术后1年,5年的生存率与因其 它原因作肺移植术的患者无明显差别口.术后生 存率高于在其它中心用常规药物治疗的对照组.因 此肺移植术是目前提高IPF生存率的唯一有效手 段.但在国内,受多种因素的影响和制约,肺移植术 应用的相当少.近期大剂量系统性糖皮质激素治疗 可以增加气道并发症和各种类型的感染,被视为是 肺移植的禁忌症,目前有研究者提出活体肺叶移植 (1iving—donorlobarlungtransplantation, LDLLT)[2.一项来自Okayama大学的回顾性分 析显示,9例病情严重的IPF患者实行两下肺叶移 植术后,9例气管吻合的患者中未发现有气道并发 症.除一个死于严重的急性排异反应外,其余8例 患者在随访期中均存活,时间为1O,48个月.他们 的肺活量达到(2.03?0.20)L.所有18位供者都 能够按照原先的生活习惯生活.这些早期的随访数 据说明,对于严重的ILD患者,包括IPF以及纤维 化性的非特异性间质性肺病,短期的大剂量系统性 糖皮质激素的使用并非LDLLT的禁忌症,这拓宽 ?680?国际呼吸杂志2007年第27卷第9期IntJRespir,May2007,Vo1.27No.9 了肺移植的应用前景. 总之,有特异性的治疗方法及对现有治疗方法 反应较理想的ILD是相当有限的,大多数ILD缺乏 有效的治疗方法,主要原因包括ILD的发病机制尚 未阐明,目前仍缺乏多中心,大样本,随机对照,双盲 的临床试验来证实药物的疗效.目前用于治疗ILD 的药物具有的副作用使得患者无法坚持长期服用, 从而影响对药物疗效的评价.故选择切合临床实际 的用药组合和给药途径,达到疗效确切,副作用小的 理想目标还将经历一个长期的探索过程. 参考文献 lMiriamS.DifuseLungDisorders:Acomprehensiveclinical— radiologicaloverview.GreatBritain:Springer-VerlagLondon Hmited,1999.3-42. 2李惠萍.特发性肺纤维化的研究进展.国外医学呼吸系统分册, 200l.2l:45-50. 3WenFQ,KohyamaT,SkoeldC.eta1.Glucocorticoidsmodulate TGF-flproduction.Inflammation,2002,26:279—290. 4RobertJ,MasonT,MarvinI,eta1.Pharmacologicaltherapyfor idiopathicpulmonaryfibrosis.AmJRespriCritCareMed,1999, 160:1771—1777. 5FlahertyKR,ToewGB,LynchJP,eta1.Steroidsinidiopathic pulmonaryfibrosis:aprospectiveassessmentifadverse reactions,responsestotherapyandsurviva1.AmJMed,2001, 110:326—328. 6RaghuG,DepasoWJ,CainK,eta1.Azathioprinecombinedwith prednisoneinthetreatmentofidiopathicpulmonaryfibrosis:a prospective,double-blindrandomized,placebo—controlledclinical tria1.AmRevRespirDis,1991,144:291—296. 7JohnsonMA,KwanS,SnellNJC,eta1.Randomizedcontrolled trialcomparingprednisolonealonewithcyclophosphamideand lowdoseprednisoloneincombinationincryptogenicfibrosing alveolitis.Thorax,1989,44:280-288. 8DouglasWW,RyuJH,SchroederDR.Idiopathicpulmonary fibrosis:Impactofoxygenandcolchicine,prednisone,orno therapyonsurviva1.AmJRespirCHtCareMed,2000,161: 1172—1178. 9DouglasWW,RyuJH,SwensenSJ,eta1.Colchicineversus prednisoneinthetreatmentofidiopathicpulmonaryfibrosis.Am JRespirCritCareMed,1998,158:220—225. 10ZiescheR,HofbauerE,WlttmannK,eta1.Apreliminarystudy oflong—termtreatmentwithinterferongamma一1bandlow-dose prednisoloneinpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis.N EnglJMed,1999,341:1264—1269. 11RaghuG,BrownKK.BradfordWZ,eta1.Aplacebo—controlled trialofinterferongamma—lbinpatientswithidiopathic pulmonaryfibrosis.NEnglJMed,2004,350:125一l33. 12RaghuG,JohnsonWC,LockhartD,eta1.Treatmentof idiopathicpulmonaryfibrosiswithanewantifibroticagent, pirfenidone:resultsofaprospective,open-labelPhaseIIstudy. 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