贝诺酯的制备实验实验报告,思考题及答案

贝诺酯的制备实验实验,思考题及 贝诺酯的制备实验实验报告,思考题及答 案 贝诺酯实验报告 贝诺酯的合成 一药品简介 别名:扑炎痛、苯乐来、解热安; 化学名为 2一(乙酰氧基)苯甲酸一4一(乙酰氨基)苯酯 分子式为C17H15NO5，相对分子质量为313(30; 白色结晶性粉末，无味，m(p(177—181?，不溶于水，在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶; OOOO HO 分子结构式如图l所示。 临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制(减少前列腺素(PG合成，并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。此外，该药尚有抑制抗原——抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。 贝诺酯是乙酰氨基苯酚(扑热息痛，Paracetamol)和乙酰水杨 酸(阿司匹林Aspirin)以酯键结合的亲脂性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，长期使用无成瘾性和依赖性，可用作治疗肾绞痛的首选药物。其疗效类似阿司匹林，且因能避免其游离羧基对胃肠道的刺激，毒副作用很小，具有良好的适用性，特别适用于儿童。贝诺酯是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药，口服后在胃肠道不被水解，以原形吸收，很快达到有效血药浓度。吸收后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。分解前tm约为lh，作用时间较阿司匹林以及扑热息痛长，主要以水杨酸及对酰氨基酚的代谢产物自尿中排除，极小量自粪便中排除。贝诺酯很少引起胃肠出血，不良反应小。贝诺酯口服后吸收较阿司匹林或扑热息痛慢，从口腔黏膜吸收较快。贝诺酯的作用特点是开始退热时间较阿司匹林慢，一般在服药后1(5—3h开始，体温下降缓慢，作用温和，持续降温时间较阿司匹林长，体温复升率也较阿司匹林低。本品既具有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，口服易被小肠吸收，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，减少了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。 二 实验原理 OH 2 Ac2 O NHCOCH3 NHCOCH3 3 贝诺酯的合成路线图 三实验部分 3.1 仪器与试剂 3.1(1原料与试剂 阿司匹林，二氯亚砜，醋酐，对氨基苯酚，N，N一二甲基甲酰胺(DMF)，氢氧化钠，活性炭，氯化钙，甲苯，95%乙醇，亚硫酸氢钠，PEG600以上试剂均为分析纯，PH试纸，蒸馏水(自制)。 3.1(2 仪器 圆底烧瓶，冷凝管，温度计，干燥管，恒压滴液漏斗，真空泵，搅拌器，布氏漏斗，抽滤瓶，小烧杯，滴管，三口烧瓶，量筒，玻璃棒，熔点仪。 3.2 实验装置 3.3 实验操作 表1 成酯反应因素与水平 1 2 3 碱量(%) 5%NaOH 10%NaOH 15%NaOH 温度(?) 53,57 58,62 63,67 成酯时间(h) 0.5 1 1，5 表2正交试验 3.1(扑热息痛的制备 (一) 操作 在100mL三口烧瓶【1】中加入10g对氨基苯酚，30mL水【2】和12mL醋酐【3】，搅拌，在80?加热反应30min。反应结束后，冷却，析晶，抽滤，滤饼用10mL冷水洗2次，抽滤，干燥，得扑热息痛粗品。 注释 【1】 反应仪器用前需干燥。 【2】 酰化反应中加水，能让醋酐选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用。 【3】 用醋酸代替醋酐，是氧化副反应难以控制，反应时间长，而且产品质量差 一些。 (二)精制 将扑热息痛放到100mL圆底烧瓶中，加5倍量的水(即每克粗品加5mL水)，加10%亚硫酸氢钠溶液0.5mL【1】，加热使之溶解，稍冷后加入和活性炭1g，煮沸5min,趁热抽滤【2】。滤液冷却，析晶，抽滤，滤饼用0.5%亚硫酸氢钠溶液5mL分2次洗涤，抽滤，干燥得扑热息痛精品。如颜色深可再精制。熔点168---170?。 注释 【1】 加入亚硫酸氢钠能防止产物的氧化，但加的量不能太多，否则会影响产 品质量。 【2】 趁热抽滤前，需要预热布氏漏斗和滤瓶。反应物冷却后，固体产物立即 洗出，粘在瓶壁不易处理，产物若在滤纸上凝结会被损失掉。 3(2( 乙酰水杨酰氯的制备 将10g (0(056mo1)阿司匹林【1】,5.5mL氯化亚砜，2滴吡啶【2】加入干燥的100mL三口烧瓶中【3】，迅速接上冷凝管。冷凝管顶端连有装有氯化钙的干燥管，干燥管顶端连有导气管，导气管另一端接小漏斗，漏斗放在NaOH溶液中【4】。加热，搅拌，用大约10min使温度缓慢上升至60?，维持温度60?左右【5】，反应70min, 冷却，加入无水甲苯10mL，将反应液倾入干燥的恒压滴液漏斗中，混匀，密闭备用。得到乙酰水杨酰氯的甲苯溶液【6】。 注释 【1】 反应用阿司匹林需在60?干燥4h，除去所含的水分。 【2】 吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。 催化剂因素考察时，用摩尔分数为阿司匹林的5,的DMF。 【3】因为二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，所以所用仪器均需干燥; 加热时不能用水浴，以免水蒸气进入反应容器中。 【4】 在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，产生氯化氢和二氧化硫，具有刺激 性，腐蚀性，这些气体污染环境，需用碱液吸收。 【5】 在反应过程中，如果反应温度太低，则不利于反应进行;若反应温度太 高，则氯化亚砜会挥发。所以控制温度不过70?。 【6】 制得的酰氯放置时间不能过长。 3.3贝诺酯的合成 (一)操作 在装有搅拌器及温度计的250ml三口烧瓶中加入50ml水和10g(0(066mo1)扑热息痛。用冰水浴冷却到15?左右，在剧烈搅拌下滴加5,NaOH溶液(氢氧化钠3.6g加20ml水配成，用滴管滴加)。滴加完毕，在8--12?之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次试验制得的乙酰水杨酰氯甲苯溶液(在20min左右滴完)。滴加完毕，调至PH?10，控制温度在8--12?之间，继续搅拌反应60min，抽滤，水洗至中性，得扑炎痛粗品，计算收率。 (二) 精制 将自制的5g扑炎痛粗品，10倍量95%乙醇，放入100mL圆底烧瓶中，接上球形冷凝管，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性炭【1】脱色(活性炭用量视粗品颜色而定，若颜色深，则用量稍大一点;若颜色浅，则用量可以稍少一点)，加热回流30min，趁热抽滤【2】，将滤液转移至烧杯中，冷却，析晶，抽滤，用少量稀乙醇洗涤两次【3】(母液回收)，压干，干燥，得扑炎痛粗品，测熔点，计算收率。熔点177---181?。 注释 【1】 少量活性炭即可，若加多了，则抽滤时难以除尽。 【2】 趁热抽滤前，需要预热布氏漏斗和滤。 【3】 洗滤饼的乙醇用量要少，以免损失产物。 3.3(1 乙酰水杨酰氯的制备 在装有搅拌器的250ml三口烧瓶中加9.0g(0(05m01)阿司匹林 ，在0—5?下滴加4(2ml(0(058m01)二氯亚砜及3滴N，N一二甲基甲酰胺(DMF)，约30min滴加完毕，然后在25—30?保温反应3h，减压除去未反应完的二氯亚砜，得淡黄色透明乙酰水杨酰氯10(2g，收率94(67,，加入12ml醋酸正丁酯使其溶解成液体，移入恒压滴液漏斗中待用。 3.3(2 贝诺酯的合成 在装有搅拌器的250ml三口烧瓶中加入30ml水和6(4g(0(042m01)扑热息痛，在剧烈搅拌下0--5?滴加5,NaOH溶液30ml，使扑热息痛全部溶解，再加入40ml醋酸正丁酯，加入0.5g溴化四丁基铵，搅拌数分钟后，缓慢滴加乙酰水杨酰氯的醋酸正丁酯溶液，约30min加完。继续搅拌反应30min，分出有机层，水层用醋酸 正丁酯萃取(20mix3)，合并有机层，水洗至中性。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收醋酸正丁酯。残余物用95,乙醇重结晶，抽滤，干燥，得白色结晶12(69，收率95(9,(rap:179,181?)。 3.3.3贝诺酯的精制 将自制的5g扑炎痛粗品，10倍量95%乙醇，放入100mL圆底烧瓶中，接上球形冷凝管，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性炭脱色(活性炭用量视粗品颜色而定，若颜色深，则用量稍大一点;若颜色浅，则用量可以稍少一点)，加热回流30min，趁热抽滤，将滤液转移至烧杯中，冷却，析晶，抽滤，用少量稀乙醇洗涤两次(母液回收)，压干，干燥，得扑炎痛粗品，测熔点，计算收率。 四( 贝诺酯的质量检测 4.1(鉴别 取样品含贝诺酯约0.2g，加NaOH溶液5mL，煮沸，放冷，滤过，滤液加HCl溶液适量至微显酸性，加FeCl3溶液2滴，溶液显紫堇色。 (一)TLC法 1(铺板取5g硅胶GF254(硅胶G中加入0.5%的荧光粉)与13ml 0.5%,1%的羧甲基纤维素钠水溶液在烧杯中调成均匀糊状(现用现配);把调制好的浆液倒在预先洗净擦干的玻璃片上，轻轻振动至平。(勿残留气泡，可借用涂布器得到厚度均匀的涂层)。此糊大约可铺10cmX4cm玻璃片8,10块，薄层的厚度约0.25mm。 2. 活化涂好的薄层板在室温晾干后，在110?烘箱中干燥30min,取出放冷后即可使用。 3. 点样 取本品与贝诺酯标准品适量，分别加丙酮制成1ml中约含5mg的溶液。用内径小于1nm的毛细管点样。点样前，先用铅笔在薄层板上距1cm处轻轻画一条直线作为起始线，然后用毛细管吸取同样量的样品在起始线上点样，斑点直径不超过0.2cm，若要重复点样，需在前一次点样的溶剂挥发后，方可重复点样，同一板上样点间距应在1,1.5cm为宜。待样点干燥后，方可进行展开。 4. 展开薄层展开要在密闭的容器中进行。以氯仿:丙酮:甲苯=13:5:2为展开剂，加入展开剂的高度为0.5,1.0cm。展开剂在展开缸中饱和几分钟后，把带有样点的板(样点一段向下)放 入展开缸中，并与容器成一定的角度，同时使展开剂的水平线在样点以下，盖上盖子。当展开剂上升到离板的顶部约1cm处取出，并立即用铅笔标出展开剂的前沿位置，展开晾干。 5. 显色将晾干后的薄板置紫外光灯下检视。供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与标准品溶液主斑点颜色和位置相同。 (二)化学方法 取样品含贝诺酯约0.1g，加稀盐酸5mL，煮沸，放冷，滤过，滤液显芳伯胺类的鉴别反应。 (三) 紫外分光光度计法 取本品适量，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1mL中约7.5,,的溶液，照紫外-可见分光光度法测定，在240,,处测吸光光度，另取贝 1, E诺酯对照品，精密测定，同法测定，计算即得。吸收系数(1cm)为730--760 。 五 贝诺酯的处方 篇二:实验思考题答案 熔点的测定 1〃测定熔点对有机化合物的研究有什么意义, ? ? 可以初步判断物质 判定物质纯度 2〃毛细管法测定熔点时，Thiele管中应倒入多少热浴液体, 加入使液面稍高于侧管的液体 3〃为什么一根毛细管中的样品只用于一次测定, 一次测定后，样品的晶型发生改变对测量结果有影响 4〃接近熔点时升温速度为何要放慢, 方便观察初熔和全熔温度，不放慢易使测定的温度偏高 5〃什么时候开始初熔和全熔的温度, 当观察到样品外围出现小滴液体时 为初熔 当固体样品刚刚消失成为透明液体时 为全熔温度 重结晶 1.简述重结晶的操作步骤和各步的主要目的 选择溶剂，溶解固体，加入活性炭(脱色)，趁热过滤(除去不溶性杂质与活性炭)，结晶析出(可溶性杂质留在母液中)，减压过滤(使晶体与母液分离)，洗涤晶体(除去附着的母液)，晶体的干燥 2理想重结晶条件, 溶剂不与提纯物质发生化学反应; 重结晶物质在溶剂中的溶解度随温度变化，即高温时溶解度大， 而低温时溶解度小 杂质在溶剂中的溶解度或者很大，或者很小; 沸点较低，易挥发，干燥时易于结晶分离除去 溶剂应容易与重结晶物质分离 无毒或毒性很小，价格便宜，操作安全，易于回收 3〃溶剂加多少比较合适,应如何控制用量,溶剂加多或少有什么后果, 考虑到热过滤时，有部分溶剂被蒸发损失掉，使部分晶体一起留在滤纸上或漏斗颈中造成结晶损失，所以适宜用量是制成热饱和溶液以后，再多加20%左右;过量太多，不能形成热饱和溶液，冷却时析不出晶体或结晶太少。过少，有部分待结晶的物质热溶时未溶解，热过滤时和不溶性杂质一起留在滤纸上，造成损失。 4〃什么时候需要加活性炭,何时加入，加入多少合适,能否在溶液沸腾时加活性炭,为什么? 除去溶液中的有色物质;除去颜色为宜约粗品量的1%~5%;不能，会引起暴沸。 5〃热过滤后的滤液为什么不宜摇动或用冷水冰箱快速冷却, 因为这样析出的晶体不仅颗粒较小，而且因表面积大会使晶体表面从溶液中吸附较多的杂质而影响纯度。 6〃抽滤完成后能否先关真空泵，后拔掉抽滤瓶上的橡皮管或后打开安全瓶上的放空阀活塞,为什么, 不能，避免水倒吸 7〃抽滤时能否用溶剂转移瓶壁上的结晶,为什么?应该用什么转移, 不能，溶剂会溶解部分结晶，影响收率;应用母液转移 8〃用什么洗涤晶体,洗涤时应注意哪些问题,若省略洗涤一部会有什么后果, 用冷溶液洗涤;滴加溶剂润湿晶体时要断开抽滤瓶上的橡胶管;会产物不纯，含有杂质 9〃有机溶剂重结晶时哪步不慎容易着火,应如何防范, 溶解样品时;在回流装臵中加热溶解样品，操作时要熄灭临近的一切明火，最好在通风橱内操作。用圆底烧瓶做容器，因为瓶口小，溶剂不易挥发，又便于摇动，促使固体物质溶解。 常压蒸馏 1〃什么叫沸点,液体的沸点和大气压有什么关系,纯水在上海、昆明、拉萨的沸点都是100度吗, 液体的沸点是指它的蒸汽压等于外界压力时的温度 液体的沸点随外界的大气压的变化而变化，外界压力增大，沸点增大;不都是 2〃蒸馏时为什么蒸馏瓶所盛的液体的量不应超过容积的三分之二，也不少于三分之一, 少于三分之一使烧瓶受热不均，可能爆炸;超过三分之二沸腾后可能会有液体从支管口溅出。 3〃蒸馏时加入沸石的作用是什么,如果蒸馏前忘加沸石，能否 立即将沸石加至将要沸腾的液体中,进行蒸馏时若中途停顿，原先加入的沸石能否继续使用 加入沸石的作用是起助沸作用，防止暴沸，因为沸石表面均有微孔，内有空气，所以起助沸作用。不能将沸石加至接近沸腾的液体中，那样溶液猛烈暴沸，溶液易冲出瓶口，若是易燃液体， 还会引起火灾。不能，因为它的微孔中充满或留有杂质，孔径变小或堵塞，不能再起到助沸作用。 4〃为什么蒸馏时最好控制流出液的速度为1~2滴/秒, 在整个蒸馏过程中，应使温度计水银球上常有被冷却的液滴，让水银球上液滴和蒸汽温度达到平衡。所以要控制加热温度，调节蒸馏速度，通常以1到2滴每秒为宜，否则不成平衡。蒸馏时加热的火焰不要太大，否则会在蒸馏瓶的颈部造成过热现象，使一部分液体的蒸汽直接受到火焰的热量，这样由温度计读的沸点会偏高;另一方面，蒸馏也不会进行的太慢，否则由于温度计的水银球不能为馏出液蒸汽充分润湿而使温度计上读取的沸点偏低或不规则。 5〃如果液体育有固定沸点，能否认为该液体是纯净的? 不能，共沸物为混合物也有固定沸点。 溴丁烷的制备 1〃加料时，如不按实验操作中的加料顺序，先使溴化钠与浓硫酸混合，然后再加正丁醇和水，会出现什么现象, 反应剧烈 有Br2产生 2〃本实验有哪些副反应,各部洗涤的目的是什么,为什么用饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤前用水洗一次 副反应: H2SO4 (浓)+CH3CH2CH2CH2OH?CH3CH2CH=CH2+H2O H2SO4(浓)+2CH3CH2CH2CH2OH? CH3CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH+ H2O 控制反应温度不要过高 除去HBr;中和HBr 乙酸正丁酯的制备 1〃本实验是根据什么原理来提高乙酸正丁酯的产率的, 利用分水器将生成的水不断从体系内移走，或者加入过量的反应物之一 乙酸 2〃反应完全时能分出多少水, 0.13mol*18g/mol=2.34g 苯甲酸的制备 1〃除去少量剩余的高锰酸钾时加入的乙醇为什么不能过多, 苯甲酸易溶于乙醇，加入过多乙醇会使苯甲酸析出量减少，降低产率。 2〃抽滤除去MnO2时，为什么要趁热抽滤, MnO2冷时难抽 呋喃甲醇和呋喃甲酸的制备 1〃在操作过程中怎样控制反应温度, 控制滴加呋喃甲醛的速度，并用冷水浴冷却温度计搅拌。 2〃为什么要等氢氧化钠溶解后再用冰水冷却, 篇三:实验一 贝诺酯的合成 实验一 贝诺酯的合成 贝诺酯为一种新型非甾体类抗风湿，解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛 功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。 药物名称: 贝诺酯 英文名:Benorilate 别名:扑炎痛，百乐来，苯乐莱，解热安，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯 外文名:Benorilate，Benasprate，BENORAL，BENORTAN， Win-11450 化学名为:2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯 化学结构式为: 本品为白色结晶性粉末，无嗅无味。Mp.174-178?，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 药理作用:本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。 口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症:主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 用量用法:类风湿、风湿性关节炎:口服每次,,，每日早晚各,次;或每次,,，,日,,,次。一般解热、镇痛:每次,(,,,(,,，,日,,,次。儿童:,个月, ,岁，每千克体重,,,,，,日,次;,,,岁每次,,,,,，,日,次;,,,岁，每次,,,,,，,日,次;,,,,岁，每次,,,,,，,日,次。幼年类风湿性关节炎，每次,,，,日,,,次。 注意事项: 1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。 2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。 3.不满3个月的婴儿忌用。 规格: 片剂:每片,(,,; ,(,,。 类别:解热镇痛药风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 一、目的要求 1.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2.通过实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 3.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。 二、实验原理 (转 载于:wWw.xIeLw.com 写 论文 网:贝诺酯的制备实验实验报告,思考题及答案) 拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子内，称之为杂交分子，新形成的杂交分子或兼容两者的性质，强化药理作用，减小各自的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。 原生产工艺所采用的合成路线如下 该合成工艺所存在的问题是:当乙酰水杨酰氯B直接滴加到扑热息痛C的NaOH的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使B部分水解而使总收率低于65%。 为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进。以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低(约7O%) 和成本高等缺点;改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低(约65%);加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达到83%，缺点是反应时间长。在这一系列条件中，其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热 息痛的钠盐以聚乙二醇(PEG)为相转移催化剂Hj，采用甲苯-水作为反应介质而得贝诺酯，本法总收率为95 。反应工艺如下。 三、主要仪器和试剂 仪器:三颈瓶、减压蒸馏瓶、温度计、恒压滴液漏斗、毛细管、直形冷凝管、圆底烧瓶 试剂:阿司匹林、氯化亚砜、DMF(N,N-二甲基甲酰氨)、PEG、扑热息痛、氢氧化钠、乙酰水杨酰氯、甲苯 原料规格及配比 原料名称 阿司匹林 规格 药用 CP bp.78.8? 氯化亚砜 d=1.638 AR 药用 CP CP CP 用量 9g 摩尔数 0.05 摩尔比 1 5ml 0.05 1 DMF 扑热息痛 氢氧化钠 PEG 甲苯 2滴 8.6g 3.3g 5%/mol 60ml 0.57 0.078 1.13 1.55 四、实验 1.乙酰水杨酰氯的制备 在 100mL装有回流冷凝管，温度计的三口瓶中加入阿司匹林(9(0g，0(05moL)，在0,5?滴加干燥的二氯亚砜(5mL，0.06moL)和2滴DMF，控制在30min滴完，缓慢加热到70?，反应大约2h，然后减压蒸去过量的二氯亚砜。得淡黄色的乙酰水杨酰氯，加入10mL的甲苯待用。 2.贝诺酯的制备 在装有滴液漏斗，搅拌器的250ml三口瓶中加入扑热息痛7.6g，加水50mL，在0-5?搅拌下缓缓加入5% NaOH水溶液50mL，使扑热息痛全部溶解。加入5%(moL)相转移催化剂PEG1000，滴加上步制得的乙酰水杨酰氯，维持PH值为9-10,20-25?搅拌反应1h。反应完毕，抽滤，冷水洗至中性，得白色贝诺酯粗品。粗品以95%乙醇重结晶，干燥，得白色晶体，测熔点175-177?。 五、注释 1. DMF的自燃点445?。蒸气与空气混合物爆炸极限2.2,15.2 % 。与水和通常有机溶剂混溶。遇明火、高热可引起燃烧爆炸。能与浓硫酸、发烟硝酸剧烈反应甚至发生爆炸。 2. 甲苯其蒸汽有毒，可以通过呼吸道对人体造成危害，使用和生产时要防止它进入呼吸器官。健康危害:甲苯对皮肤、粘膜有刺激性，对 中枢神经系统有麻醉作用。慢性中毒:长期接触甲苯可发生神经衰弱综合征，肝肿大，女工月经异常等。皮肤干燥、皲裂、皮炎。 3. 氯化亚砜能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。操作时须穿戴好防护用品，若溅到皮肤上，立即用大量清水冲洗。 六、贝诺酯的其他合成方法 1.以阿司匹林为原料直接合成法 不对阿司匹林酰氯化, 直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化,生成贝诺酯。主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺, 苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二环己基碳二亚胺时,同时加入THF和少量的吡啶保持在0?以下过夜搅拌, 滤去沉淀物N,N’-二环己基脲, 真空蒸发掉溶剂。用乙醇重结晶, 可得到较纯的贝诺酯, 理论收率可达68%。该法优点是步骤少, 一步即可, 而且产品分离较容易, 但是利用了价格较贵的DCC, 而且反应时间较长。线路如图所示。 Ferrer Sa lat等人在此基础上做了一些改进:利用N,N’-二甲基氯甲烯氯化铵作缩合剂, 以氯仿为溶剂, 温度保持在0~10?回流数小时,使收率达到了88%。该法相比较反应温度不用保持那么低,反应时间上减少了,而且收率有很大提高。但是N,N’-二甲基氯甲烯氯化铵仍然是价格昂贵的试剂而且不是很稳定, 使该工艺很难有应用价值。 2.阿司匹林酰氯化两步法 该法分两个步骤, 首先是对阿司匹林进行酰氯化, 然后再和对 酰氨基酚成酯。最早的方法是阿司匹林与氯化亚砜生成阿司匹林酰氯，后者再与对酰氨基酚在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯。但是反应中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时，由于酰氯未立即酯化而发生水解，吡啶作催化剂具有强烈的刺激性，并且虽然吡啶可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活性，但实验采用无水操作以防止水解时，其酰化活性明显下降。收率较低，只有40% ~50%。张明玉等曾报道过采用丙酮为溶剂，与阿司匹林酰氯混合后, 再加到对酰氨基酚钠盐水溶液中, 但仍未解决酰氯水解问题, 贝诺酯收率为55% ~ 65%。合成线路如图所示。 唐维高等在合成工艺中采用了苯及其同系物或者脂肪酸酯。由于上述溶剂难溶于水，避免了酰氯的迅速水解，同时又因为上述溶剂在水中具有一定的溶解性，可将酰氯带到水相与对酰氨基酚钠盐反应，且成酯反应速度远远大于酰氯水解反应速度使贝诺酯收率明显提高, 收率可达85% ~95%。缺点就是使用的苯及其同系物或者脂肪酸酯消耗量很大，并且回收上存在一些困难。王远亮等在酰氯化这一步骤上使用了光气。其特征再与:将阿司匹林溶于无水芳香烃溶剂中，通入3倍于阿司匹林物质的量的液态光气，反应后通入惰性气体除尽多余光气，上述酰氯溶液在于对酰氨基酚-水混合碱溶液进行酯化，生成贝诺酯，收率达到了97%。该线路中采用了光气作为酰氯化试剂使反应的收率很高, 但是再除去光气比较复杂，而且对安全性要求较高。 3.乙酰水杨酸酐两步法 E rikM iller等在苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐，乙酰水杨酸酐再与对酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯。合成线路如图4所示。这类方法优点是避免了酰氯的制备，改成制备酸酐，但其制备酸酐这步浪费大量的浓盐酸，而且后处理，以及酸酐的提取比较复杂。 4.以阿司匹林酰氯为原料 该法是利用阿司匹林酰氯直接与对乙酰氨基酚酯化生成贝诺酯, 类似于阿司匹林酰氯化两步法的第二步。合成线路如图所示。