妊娠期合理用药

妊娠期合理用药 什么叫做合理用药，我们知道，药物有两方面的作用，除了治疗作用之外，还会产生一些与治疗目的不符的、我们所不需要的、对人体有不良影响的作用。合理用药的目的就在于充分发挥药物的治疗作用，同时又要尽量减少其不良反应。妊娠期是一个比较特殊的时期，这个时期的用药不仅仅要考虑到孕妇本身的健康，同时还要考虑到胎儿的用药安全。我们知道，孕妇用药后，药物可经过胎盘到达胎儿体内，而胎儿本身的排泄能力有限，且对药物的反应性也较特殊。孕期用药可能会导致死胎、畸胎。据统计 ,孕妇妊娠期间 90 %的至少服用过 1种药 ,40 %的至少服用过 1 0种药 ,平均每人用过8种药 ,而经医师开处方的用药仅占 2 0 %，也就是说，存在着很多药物滥用的情况，而另外有些孕妇又对用药十分恐惧，即使患病也不吃药，因此指导孕妇妊娠期的如何合理用药势在必行。 历史: 60年代之前，人们普遍认为胎盘是胎儿的天然屏障，是胎儿的天然保护神，因此对妊娠期用药并没有特殊的考虑。 1 沙利度胺 即反应停 沙利度胺是一种催眠镇静药(56年发现)，在临床上应用曾有35年的历史，目前主要是一个治疗麻风的药物。60年代初，发现胎儿在发育的关键时期如果暴露在这种药物中，可引起严重的肢体残缺、肾脏和心脏的发育不全，也就是“海豹儿”，其致畸率可高达20%,30%。从此人们认识到胎盘并不能阻挡有害药物的通过。 2 多西拉敏(doxylamine) 1950,1960年，商品名叫Bendectin的药物被美国广泛用于孕妇恶心、呕吐妊娠反应。这是一种含抗组胺药多西拉敏和维生素B的药物。20世纪70年代被起6 诉有致畸性，1982年后从市场上撤回，此后没有一种治疗妊娠反应的药物被美国食品和药品管理局(FDA)批准，以至于因妊娠严重恶心呕吐的住院率明显上升。实际上以后证明孕期应用Bendectin并不增加致畸率。 3 异维A酸(isotretinoin) 基于应用沙利度胺致畸的经历，医药界认为适当标明致畸药物将警告人们勿在孕期使用，这样可有效地防止胎儿暴露于致畸药物。异维A酸是一种治疗痤疮的药物，动物实验已知会引起畸形，药品上也有警告标志，但此药应用后数年，仍然出生了一些因异维A酸引起的具有视网膜胚胎病的孩子，这说明了这些警告标志是不够满意的。因为有些妇女在应用异维A酸时未妊娠，或避孕失败，更有些用药者是文盲，或者未注意到，或不了解药品标志的内容。 这个历史其实也就是人类对妊娠期用药从毫无认识，到盲目恐惧再到理性认识的过程。 在了解妊娠期如何合理用药之前，我们先了解一下妊娠期的定义: 妊娠:是指从末次月经第一天算起至胎儿及其附属物娩出共280天，一般以4周为一个妊娠月，全程40周，共10个妊娠月，这也就是我们常说的十月怀胎。共划分为3个时期:妊娠12 ,27周末为中期妊娠，第28周及其后为晚期妊娠。足月妊娠是指满周以前为早期妊娠，第13 37周而不满42周，妊期超过42周为过期妊娠。 那么妊娠期药物的体内过程与正常的成人有那些不一样的地方呢, 我们说，妊娠期药物的代谢包括两方面的内容，一方面当然是指在孕妇体内的代谢过程，另一方面药物也会进入胎儿体内，在胎儿体内代谢，因此妊娠期药物的代谢是比较特殊的。 1、 药物的吸收: 胃肠道给药 口服药物的吸收主要与药物的理化性质及胃肠道的状态(如胃肠道的pH、胃肠排空时间、胃肠道血流量等)有关。妊娠期孕妇的胃酸分泌减少，肠粘液明显增加，胃pH增高，从而影响药物的解离度。胃肠道平滑肌张力减退，蠕动减弱，排空时间延长，药物吸收速度延缓，吸收峰值后推，峰值常偏低。妊娠时心搏出量增加致小肠的血流量也增加，药物的吸收可能增加。另外，有些孕妇的早孕反应比较严重，呕吐频繁，口服药物的效果不能保证，最好改用其他途径给药。 呼吸道给药 妊娠时孕妇的耗氧量增加，这要靠潮气量增加来解决。而孕妇的呼吸频率基本不变，但呼吸较深大，每分通气量由非孕时的8L增加至足月妊娠时的11L，因此在妊娠期使用吸入性药物如麻醉气体、支气管扩张剂的时候吸入的量比较大，应注意。 注射给药 妊娠时血流量增加，外周血管扩张，外周血流量和组织灌注量增加，肌注或皮下给药，药物的吸收量可能增加。妊娠末期及分娩时，下肢静脉血流速度明显减慢，臀部肌注时，药物的吸收可能减慢。 2、药物的分布 妊娠期孕妇的血容量明显增加，最多可较非妊娠状态增加50%，增加的主要是血浆，因此妊娠期药物的分布容积明显增加，也就是说，一般而言，孕妇的血药浓度较非妊娠期的妇女要低，如果仅仅考虑这个因素的话，孕妇的药物需要量较非妊娠期要高。 另外，药物进入人体后会与血清白蛋白结合，结合后的药物由于分子量比较大，不能通透毛细血管，暂时是没有药理活性的，只有游离的药物才能发挥其药理活性。对孕妇而言，由于有包袱，血清白蛋白浓度随着妊娠过程逐步降低，特别是妊娠15周后降低明显，大概在产后1-5天达到到最低水平，然后逐渐恢复。与此同时，脂肪酸、纤维蛋白原、各种脂蛋白以及一些分泌性物质含量增加，这些物质可以跟药物竞争与白蛋白结合，因此妊娠期药物的蛋白结合能力下降，蛋白结合能力的下降直接导致游离药物的浓度增高，这对一些蛋白结合率高的药物影响是很大的。比如说，某个药物的原来的蛋白结合率为99%，那么游离药物的浓度为1%，当血浆蛋白减少时，药物的蛋白结合率变成98%，游离药物的浓度增加到2%，也就是说，游离药物的浓度比原来要增加一倍，这就很容易导致一些不良反应或中毒反应。 妊娠时孕妇的脂肪储存增加，以皮下脂肪为例，可增加20-40%，这对一些脂溶性药物的分布和消除有一定的影响，另外，妊娠期我们都知道，体重会明显增加，这些重量主要是体液增加所致，这对药物的分布和消除也会有一定的影响。 3、药物的代谢 药物代谢主要是在肝脏中进行，妊娠时，心搏出量增加，肝脏血流量也会有所增加，但影响不是很大。妊娠期肝脏主要是肝微粒体酶活性的改变。我们知道，妊娠过程中激素水平尤其是甾体激素的水平跟非妊娠期是有很大差别的。为维持妊娠，孕妇的雌激素和孕激素水平都明显增高(主要由妊娠黄体及胎盘分泌)，孕酮水平的增高可刺激肝微粒体酶活性的增加，因此某些药物的肝清除率会有所增加，比如苯妥英钠的羟化过程加快;但同时孕酮、雌二醇本身也要代谢，可能与某些药物竞争微粒体的氧化作用，产生竞争性抑制，从而降低这些药物的清除率。此外，高雌激素水平可使胆汁淤积，胆囊排空能力降低，一些从胆汁排泄的药物如利福平的排出减慢，从肝清除的速率减慢。 4、药物的排泄 妊娠期孕妇的心搏出量明显增加，肾血流量也明显增加，肾小球的滤过率可较非妊娠期增加50%，肌苷清除率也相应增加，但肾小管的重吸收功能不变， 因此，许多由肾脏排泄的药物(如硫酸镁、地高辛、碳酸锂等)清除加快。但对于患妊娠高血压综合症的孕妇来说，由于其全身的小动脉处于痉挛状态，冠状动脉也处于痉挛状态，心肌供血不足，周围血管阻力也比较大，心脏负担加重，心排出量反而减少，肾血流量也相应减少;而同时肾血管也处于收缩状态，肾小球的滤过率减低，药物的排泄反而减少减慢，容易导致药物的蓄积。因此，对病患的一些具体情况要综合分析，合理用药。 药物进入母体被吸收后，胎血和母血并不是直接相通的，两者之间有胎盘绒毛膜板相隔。胎盘的功能非常复杂的， 主要有气体交换:O2和CO2通过胎盘以简单扩散的方式进行交换 营养物质供应:葡萄糖、氨基酸及维生素等等，可通过易化扩散或主动运输等途径由母体进入胎儿体内 排出胎儿代谢产物:胎儿代谢产物如尿素、尿酸等等可经胎盘进入母体，再由母体排出体外 防御功能:胎盘的防御功能是比较有限的。各种病毒(如风疹病毒、巨细胞病毒等)以及一些分子量比较小的物质均可以通过胎盘，而像细菌、衣原体等都可以在胎盘形成病灶，破坏绒毛结构进入胎体感染胎儿。母体中的免疫抗体如IgG能通过胎盘，从而使胎儿在出生后短时间内能获得一定的免疫力。 合成功能:胎盘可以合成甾体激素(雌激素、孕激素)，蛋白激素(绒毛膜促性腺激素、胎盘生乳素等)，还可以合成一些酶类，如催产素酶、耐热碱性磷酸酶。这些激素和酶类对妊娠的维持有重要作用。 因此，孕妇用药时，一方面，药物可以通过胎盘，对胎儿起直接毒性作用，另一方面，药物作用于母体，影响胎盘的功能而间接影响胎儿。 药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane,VSM),是由合体滋养细胞、合体滋养细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜和毛细血管内皮细胞5层组成的薄膜。它本身的特性与生物膜类似，随着妊娠的进展，绒毛表面积增加，膜也逐渐变薄，药物的转运会加快。 胎盘转运药物的方式 1、 简单扩散:这是一种最主要的形式，一些脂溶性高、分子量小的物质多通过这种方式转运，如O2和CO2及一些电解质等等。 2、 易化扩散:这是一种需要载体的转运方式，如葡萄糖的转运即是通过这种方式转运。 3、 主动转运:这是一种需要载体、耗能的转运方式，比如说一些氨基酸、维生素等等，在胎儿血浓度高于母体，需要通过这种形式逆浓度转运。 4、 吞噬和胞饮作用:主要是一些大分子物质，如一些免疫球蛋白、病毒颗粒等等 5、 膜孔或细胞裂隙通过:比较少见，这是一种发生在胎盘屏障膜上的物质缺陷，直径约为1um，这种孔红细胞可以通透，分子量小于100的药物也可以通过 另外，胎盘转运还存在一些比较特殊的方式，转运的底物通过胎盘的转化代谢后再进入胎儿体内，如维生素b2(核黄素)，通过胎盘时先将其代谢为黄素腺嘌呤二核苷酸，随后裂解出游离的核黄素而释放如胎儿血中。再如维生素C，维生素C在胎盘代谢为脱氢维生素C后，扩散进入胎儿循环，然后再还原成维生素C。 药物通过胎盘的影响因素 胎盘其实说到底也是一个生物膜的结构，因此，药物通过胎盘的影响因素于其他生物膜对药物通透的影响因素其实是差不多的。 1、 药物的脂溶性:生物膜一般都是脂质双分子层结构，因此脂溶性大的药物容易通过胎盘转运，如安替比林、硫喷妥钠能很快通过胎盘扩散，而一些水溶性的药物如肝素等通过胎盘的速度很慢。 2、 药物分子的大小:分子量小的药物较分子量大的药物通过胎盘的速度要快。 3、 药物的解离程度:生物膜的通透存在一个离子障的问题，也就是说，非离子型的药物可以自由通透，而离子型的药物则被限制在膜的一侧。因此，离子化程度低，不带电荷的小分子物质经胎盘的渗透速度较一些带电荷的小分子物质(比如Na、 K、 CL)要快。 4、 与蛋白的结合力:药物与蛋白结合后分子量增大，不易通过胎盘膜，因此，蛋白结合率较高的药物，进入胎儿体内的量也较少。 5、 胎盘的血流量:母体血流到胎盘的速度制约着药物对胎儿的作用。这个也很容易理解，血流量大的脏器肯定药物的扩散也是比较快的。因此，当孕妇所患疾病影响到胎盘血流量时，对药物通过胎盘也是有影响的。比如说，妊娠高血压综合症的孕妇，由于全身的小动脉痉挛，胎盘供血量减少，药物的转运也就慢了。另外，孕妇患有感染性疾病，或者合并有糖尿病、心脏病等疾病的时候，胎盘屏障有时会受到破坏，一些正常情况下不能通透的药物可能会变得容易通透。 6、 胎盘的发育阶段:这个前面我们也有提到过，随着妊娠的进展，胎盘的绒毛膜会逐渐变薄，表面积也会逐渐增大，这对药物的转运是有利的。 我们前面提到，妊娠期的药代动力学包括两方面的内容，前面我们讲过孕妇的药代动力学，下面我们就讲讲胎儿的药代动力学。 1、 药物在胎儿体内的吸收:药物经过胎盘进入胎儿体内，并经过羊膜进入羊水中，羊水中的蛋白含量是比较低的，大概是母体的十分之一到二十分之一，因此药物结合型的很少，大多数是以游离的形式存在。妊娠12周后，胎儿存在一个羊水肠道循环，也就是说，药物被胎儿吞咽进入胃肠道并被吸收进入胎儿的血循环后，其代谢产物由胎尿中排出，排出的部分代谢物又可被胎儿重吸收入胎儿血循环，形成一个羊水肠道循环。 2、 胎儿药物的分布:胎儿的肝、脑等器官在身体的比例相对较大，血流量也比较多。来自胎盘的血液主要分成三支，其中两支是进入肝脏，因此，药物经胎盘由60-80%进入胎儿肝脏，也就是说，肝脏的药物浓度是很高的。另外，来自胎盘的血液有一支是直接进入下腔静脉到达右心房的，也就是说，药物可以不通过胎儿肝脏直接到达心脏以及中枢神经系统，这点在母体静脉快速给药的时候要注意，因为胎儿尤其是其中枢神经系统是比较敏感的。 3、 胎儿的药物代谢:胎儿的代谢能力是比较有限的，主要是靠胎肝、胎盘和肾上腺进行。我们前面讲过，胎盘可以合成一些酶类，这些酶类可以代谢如甾体类以及一些多环碳氢化合物，比如说催产素酶，主要就是使催产素灭活以起到维持妊娠的作用。胎儿的肝功能是不健全的，胎肝内缺乏许多酶，像葡萄糖醛酰转换酶等，因此像胆红素这类物质只能小部分在胎肝内结合排泄，大部分还是要依靠胎盘排出，再由母体排泄出去。因为胎儿缺乏代谢药物所需要的酶，因此出现某些药物胎儿的血浓度高于母体。比如说肌注青霉素一个小时测胎儿的血药浓度，发现胎儿的血浓度是母体的三倍。跟成人一样，大多数药物通过胎肝代谢之后活性下降，但也有某些药物例外。比如说苯妥英钠，苯妥英纳在进入胎肝后，经胎肝微粒体酶的作用，生成对羟基本妥英钠，这种 物质可以干扰叶酸代谢，竞争核酸合成酶，出现致畸作用。尤其是合用苯巴比妥后，我们知道，苯巴比妥是一个肝药酶诱导剂，肝药酶被诱导后，苯妥英钠的转化量增多，致畸作用也增强。 4、 胎儿的药物排泄:11到14周的时候胎儿的肾已经有排泄功能，但肾小球的滤过率比较低，药物的排泄是比较慢的，尤其是代谢后形成极性和水溶性都比较大的物质，比较难通过胎盘屏障向母体转运，在胎儿体内容易蓄积造成损害。像我们前面提到的沙立度胺(反应停)，就是因为在胎儿体内形成水溶性代谢物在胎儿体内蓄积所致。 5、 胎儿药物治疗学:这是一个比较新的课题。通过对母体用药起到对胎儿的治疗作用，现在有一些比较成功的应用。比如说，给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿的心律失常;在临产前数日使用肾上腺皮质类固醇促进胎儿的肺成熟，防治肺玻璃样变。在选择药物的时候，要注意选择一些不经过胎盘代谢，能保持药效的药物，比如说，在选用肾上腺皮质激素的时候，要选用地塞米松而不选用泼尼松。 妊娠期合理用药问题 妊娠时机体形成一个复杂多的结构，包括母体、胎盘和胎儿。一方面，孕妇罹患疾病的时候，会影响到子宫内的胚胎或者胎儿，需要尽快治愈;另一方面，孕妇所用的药物对胚胎或胎儿又可能造成一定的损害。药物对胎儿影响程度主要与胎儿的胎龄,药效,剂量有关。下面我们就妊娠的不同阶段来讨论妊娠期的合理用药问题。 1、妊娠早期用药: 受精后1 wk内，受精卵尚未种植于子宫内膜，一般不受孕妇用药的影响;受精后8,14 d内，受精卵刚种植于子宫内膜，胚层尚未分化，这个时期对药物高度敏感，如果受到药物严重损害时，可造成极早期的流产，如果只是受到部分损害，可能可以有补偿功能，胚胎可以继续发育而不发生后遗问题。这个时期孕妇往往还不知道自己已经怀孕，可能服用了某些药物，这个时候不必过于忧虑，因为这个时期致畸的可能性很小。妊娠3,12 wk是胚胎发育的重要阶段，各器 官的萌芽都在这阶段内分化发育，最易受药物和外界环境的影响而致畸，举一些比较具体的数字，神经系统在受精后 1, 2 5天 ,心脏在 30, 40天 ,四肢在 2 4, 46天最敏感。这个时期用药可产生致死的解剖缺损(真畸形)或永久性的,微妙的代谢性的或功能性的缺损,而在长大以后的生活中可发现。比如说，孕妇在服用乙烯雌酚可导致生殖道畸形或阴道腺癌，但这在新生儿期是看不出来的，要到青春期才会明显表现出来。 药物致畸性的评价: 事实上，造成畸胎的原因是很多的，也可能是多方面综合作用的结果，因此，要确定畸胎是否是由药物造成的是比较困难的。目前认为由于药物引起的畸形是比较少见的，1986年有学者做过统计表明，因药物引起的先天畸形仅仅占先天畸形原因中的1%，这个比例是非常小的。1973年伊藤士提出确定某个药物有致畸作用的，一共有五点，大家可以了解一下:1、所产生的畸形不是普通常见的，而是比较少见的、奇特的2、母体服药的时间和胎儿相应器官畸形的时间应该吻合3、胎儿畸形与母体罹患某种疾病之间有联系的可能性很小，也就是说，胎儿的畸形不是由母体疾病引起的4、文献有同样的报告，也就是说，其他医院或地区也有发现类似的病例5、动物实验证实药物与胎儿的畸形有关。应该说，根据这五点来评定药物是否有致畸性是比较严密的。当然我们在临床上使用某种药物的时候，这些药物不可能在孕妇身上做实验，这个时候就涉及对药物的安全性进行评价，下面我们就先了解一下妊娠期用药安全性的制定过程: 1 动物实验的价值 对人类会引起畸形的药物，在动物中也有类似的致畸影响，如异维A酸。但是有些动物实验应用大剂量的药物时会引起畸形，而临床上人类应用相关的剂量并不引起畸形，例如大剂量的糖皮质激素或地西泮引起动物口裂，但临床上人类应用相关剂量并无这种影响。水杨酸盐在动物中引起心脏畸形，但在人类中无这种影响。这种差异引起了一些妇女、家属及医生无根据的忧虑及不必要的为此而终止妊娠。所以动物实验可以认识一些药物有无畸胎的作用，但这些研究并不能完全适用于人类。 2 流行病学调查 服药孕妇与未服药对照组进行比较研究，以了解药物的致畸作用。这个是由专门的机构，也就是国际畸形信息服务机构来组织的，有些孕妇在早孕期服药后可以请求这些服务中心进行咨询。 药品厂商也可进行售后前瞻性随访研究。这些研究对确定Bendectin、异维A酸、氟西汀及阿昔洛韦的安全性及危险性起了很大的作用。 长期的随访研究日显重要，因为致畸药物对神经行为发育的可能存在长期影响，这对儿童及其家庭更危害性更大。 相对于目前的临床资料来说，证实有致畸作用的药物有: 乙醇 乙醇一种典型的致畸药物，将影响生育过程及其后裔。孕期酗酒的妇女，其后裔的35%,40%将发生胎儿乙醇综合征。除了生长发育迟缓，还有中枢神经系统异常，如小头畸形、行为异常及智力迟钝，有些病儿可出现特征性的面部形态畸形。 抗肿瘤药物 因为胚胎组织生长很快,DNA改变也很快,它们类似肿瘤组织而对抗肿瘤药很敏感.氨基蝶呤是人类第一个发现有致畸作用的药物.许多抗代谢药和烷化剂(包括甲氨蝶呤,氨基嘌呤,CTX,瘤可宁和白消安)可致胎儿异常,例如:胎儿宫内发育迟缓,下颌增生,腭裂,颅骨发育不全,耳缺损,足畸形等.已证明秋水仙素,长春花碱,长春新碱和放线菌素D在动物中有致畸的作用.但没有证据表明其在人类中有致畸作用.秋水仙素在淋巴细胞培养中可增加异常染色体数量,使子代发生先天愚型的危险性大大增高。 抗生素 孕妇在妊娠过程中如果发生感染，难以避免要用到抗生素。这个我们在后面妊娠期常用药物再讲。 性甾体激素 如乙烯雌酚、氯米酚等等，这个我们在后面详细再讲。 另外还有一些比如说一氧化碳、碳酸锂、苯妥英钠、丙戊酸钠等等，这些药物的致畸性都是有临床资料支持的。但这也不是绝对的，临床上还有很多药物没有在妊娠期的妇女身上使用过， 其中可能有某些药物的致畸性很强，但我们目前还不知道。我们所提到的这些有致畸性的药物，有些可能不可避免的要用到，但是这些药物的致畸性也不是绝对的，跟孕妇暴露与该药的时间长短、药物的剂量大小、胎龄有关系，同时必须指出，这些药物致畸也是有一定概率的，并不是100%致畸的，不同的个体可能也存在一定的个体差异。比如说丙戊酸钠的致畸作用是比较明确的，可导致胎儿发生脊柱裂、小头畸形等等，但是妊娠期服用丙戊酸钠的妇女仍然有95%的机会可以获得正常婴儿。现在的医学科技比较发达，孕妇可以通过超声波、羊水穿刺等手段来确定胎儿是否发生畸形，从而决定是否继续妊娠。 药物对胎儿危害的分类标准:美国药物和食品管理局(FDA)于1979年制定，主要是根据动物实验和临床实践及对胎儿的不良影响将药物分为A、 B、C、D、X五类。(参考书上82页) 中期和晚期妊娠用药问题 wk后，各器官已分化完成，孕妇用药引起的畸胎的可能性就比较少了，但是象牙、妊娠12 神经系统和女性的生殖系统还在继续分化发育，某些药物的作用可能会导致上述这些组织的发育迟缓或者功能异常。比如说四环素可透过胎盘与钙结合并聚集沉积在胎儿骨骼和牙齿;孕中、后期是主要危险性阶段。胎儿在子宫内接触四环素,可致牙齿永久黄染和易患龋齿及牙釉质发育不良,而且骨生长迟缓.孕期应尽量避免使用四环素。另外，胎儿的代谢和排泄功能是比较有限的，药物容易在胎儿体内蓄积，可能也会产生某些不良反应。因此这个时期虽然用药致畸的可能性比较小，但也应该慎重选择。 妊娠期的用药原则 单药有效的避免联合用药(解释)，有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药，小剂量有效的避免用大剂量。早孕期间避免使用C类、D类药物，若病情急需，要应用肯定对胎儿有危害的药物，则应先中止妊娠，再用药。 妊娠期常用的药物 孕妇罹患疾病部及时治疗，不仅影响孕妇本身的健康，同时也危及胚胎和胎儿的发育，因此 妊娠期患病应该及时治疗，不要因为对用药产生恐惧而盲目拒绝治疗。下面我们就一些妊娠期常用的药物对胎儿的作用作一些介绍。 一、 抗感染药物 1、抗生素:抗生素大部分属于A类或B类药物，也就是说相对来说是属于比较安全的药物。比如说青霉素，这是一个在妊娠期抗感染是最常用的一线药物。尽管新生儿不能完全清除青霉素,但它对胎儿没有毒性,甚至当孕妇大剂量应用时也是如此。但有些抗生素对胎儿也会有一些不良影响。比如说前面提到的四环素。还有链霉素,庆大霉素,卡那霉素和其他耳毒性药物应避免在孕期使用,因为它们可通过胎盘进入胎儿耳迷路.尽管如此,在治疗危重病时,如对青霉素和头孢菌素耐药,则以抢救生命为主,次要再考虑其耳毒性。另外，使用氯霉素抗感染的时候，胎儿血氯霉素水平高,则可能导致灰婴综合征。长效磺胺具有高蛋白结合键,它们可从结合键处替代胆红素而通过胎盘.如果在孕34周前服用磺胺,胎盘能排泄胆红素,从而减少胎儿的危险性。临近分娩时服用,新生儿可有黄疸,如不及时治疗可发展为核黄疸。关于先锋霉素尽管研究很多,但对于人类没有明确的有害证据,然而孕期服用应有明确的指征，不可滥用。另外，喹诺酮类抗生素是否有致畸作用是比较有争议的,因为有报道诺氟沙星和环丙沙星对骨和软骨有很强的亲和力,在潜在可能致新生儿关节痛.尽管如此,一项最新的研究认为喹诺酮类抗生素与畸形和骨骼肌肉缺损无关。 2、抗真菌药 妊娠期由于阴道的“自净作用”减弱，Ph值上升，容易感染真菌或滴虫。我们说疾病最好的方法就是预防了。妊娠期的妇女可用1:5000的高锰酸钾或用1%的乳酸或0。5%的醋酸冲洗阴道，维持阴道的酸性环境以预防感染。一旦感染真菌性阴道炎，需要使用一些抗真菌药物。应用克霉唑、制霉菌素是比较安全的，目前仍未发现对胎儿有不良影响。但某些药物，像灰黄霉素可导致联体双胎，酮康唑可对动物致畸。这些药物应该避免在妊娠期使用，但是在某些紧 急情况下，比如说真菌性败血症已经危及生命的时候还是不得不使用的，毕竟孕妇的生命是最重要的。 3、抗寄生虫病药:妊娠期滴虫性阴道炎也是十分常见的。对非妊娠期妇女而言，临床上最常用的就是甲硝唑了，但是甲硝唑在动物实验中证实对动物有致畸作用。但也有学者在妊娠早期的孕妇身上使用，并没有发现不良反应。但目前还是主张在孕早期不宜使用，孕中晚期可以选用。另外，疟疾患者(这个在我们这里是比较少见的)选用抗疟药的时候，不宜选用奎宁，因为奎宁属于D类药，致畸性是比较肯定的。可以选用氯奎，相对来说安全性比较大，但长期使用也可导致耳聋、智力障碍等。 4、抗病毒药 目前对病毒感染应该说还没有特别有效的药物，很大的一个原因就是因为病毒是寄生在细胞里面的，药物不容易到达。病毒颗粒很小，母体一旦感染，很容易通过胎盘进入胎儿体内，像孕期某些病毒如风疹病毒、巨细胞病毒等的感染可以引起胎儿宫内感染、死胎、畸胎、胎儿宫内发育迟缓等，比如说，我国学者曾做过一项调查，妊娠晚期合并有病毒性肝炎的孕妇，死产的几率是48%，早产的几率是43%，新生儿窒息率时15。7%，可以看出病毒性肝炎对胎儿的影响是非常大的。对母体感染乙肝的新生儿可采取主动免疫加被动免疫的方法阻断母婴之间的垂直传播。另外，像感染丙肝的孕妇，目前尚没有特异的预防方法，也就是说，还没有研制出疫苗，因此很难阻断其传播。肝染丙肝的婴儿在出生后可出现肝功能的持续异常，可以在婴儿出生后利用丙种球蛋白对其进行被动免疫。目前肝炎的治疗还是以对症支持治疗为主，抗病毒药应该说用得很少，对重型肝炎的孕妇还应该考虑中止妊娠。其他一些病毒的感染如果发展到全身性的重症病毒感染，可以使用病毒唑、阿昔洛韦等抗病毒药物。当然这些药物在妊娠期使用的临床经验不多，对其安全性还是要有所考虑的，如果病情严重，对胎儿的影响还是比较大的，应该考虑终止妊娠。 二、 强心和抗心律失常药 妊娠期血容量明显增加，能量和氧气的消耗也增多，心脏的负担明显加重，这对于一些原来就患有心脏病的孕妇来说是一个比较危险的时期，尤其是妊娠的32-34周、分娩期和产褥期的最初三天，是心脏负担最重的时期，很容易发生心力衰竭。对于其心功能允许妊娠的妇女主要是以支持治疗为主，一般不主张预防性使用洋地黄制剂，对于有早期心衰表现的孕妇可选用地高辛，因为地高辛的作用和排泄比较快，虽然可以进入胎儿体内，但目前还没发现对胎儿有不良影响，是一个比较安全的药物。另外，我们前面也提到可以用一些抗心律失常的药物像奎尼丁、利多卡因来治疗胎儿心动过速、心律失常等等，往往能取得一定疗效。 三、 抗高血压药物 我们这里讲的不包括妊娠高血压综合症，而是指妊娠前已经有高血压病史的孕妇。抗高血压的一线药物有几类，一个最常用的利尿药在妊娠期一般不主张使用，一方面有致畸可能，另一方面也会引起水电解质平衡的紊乱，给孕妇带来更大的负担。另外像a、b受体阻断药对孕妇使用的临床资料比较少，安全性不明确，因此一般也不主张使用。 钙拮抗剂硝苯地平属于C类药，一般也不主张使用。目前主张应用新型的不含巯基的血管紧张素转化酶抑制药如螺普利，可用于治疗高血压和心衰，在妊娠期使用相对安全。我们平时使用的比较多的血管紧张素转化酶抑制药如卡托普利，在动物实验中证明有杀胚胎作用，另外可能对胎儿的肾功能有影响，孕期最好不用。 四、抗惊厥药 患有癫痫的怀孕妇女服用抗癫痫药后所生婴儿患有腭裂,心脏及头面部或视觉异常,指甲和手指增生,智力障碍的比例在不断增高.这些妇女中产生畸形的危险因素可包括癫痫发作的频率和严重程度,每天使用一种大剂量抗癫痫药和同时应用三种以上的抗癫痫药.胎儿乙内酰脲综合征(头面部异常,生长缺陷,智力障碍和肢体缺陷)与苯妥英钠的关联尚在争论中,因为研究表明未经治疗的癫痫妇女也分娩出有同样畸形的胎儿.目前比较多的认为早孕时应用苯妥英钠有致畸的危险性.苯巴比妥和卡马西平也有致畸的报道,可导致与苯妥英钠类似的畸形变化.出生的第一天,在宫内接触过苯妥英钠,卡马西平或苯巴比妥的新生儿出血的危险性增大,因为这 些药物可致维生素K缺乏.孕妇产前一个月口服或新生儿出生后给予肌注维生素K可避免此症.然而,由于孕期频繁的癫痫发作可引起以上并发症,因此癫痫孕妇应给予最小有效剂量的苯妥英钠,卡马西平或苯巴比妥,并应严密监护.在孕期服用苯巴比妥钠能减少新生儿常有的生理性黄疸,这可能是由于引入了新生儿肝脏的结合酶. 五、 平喘药 平喘药我们最熟悉的应该是氨茶碱，这是目前临床上用的比较多，也是一个很有效的药物，它属于C类药，应急的情况下还是比较常用的，但要注意剂量和用药时间，因为它本身的安全范围就是比较小的。可以引起兴奋和心律失常，对孕妇使用时要注意。急性哮喘发作时可皮下注射肾上腺素，短期应用目前未发现有明显不良影响。 六、降血糖药 妊娠期由于母体抗胰岛素激素明显增多，加上胎盘分泌的一些激素在周围组织中有抗胰岛素作用，母体对胰岛素的需要量约较非妊娠期增加一倍。另外，妊娠期糖尿病的患者容易并发酮症酸中毒。糖尿病的孕妇本身发生畸胎、死胎的几率比较高，新生儿死亡的几率也是比较高的，因此要积极加以控制。妊娠期糖尿病患者一般不用口服的降糖药，因为大多数口服的降糖药有致畸作用，或者对胎儿有其他不良影响，有些药物的安全性缺乏临床资料。大家只要记住一点，就是妊娠期糖尿病除了饮食控制外，药物治疗首选胰岛素，因为胰岛素属于B类药，安全性大， 而且不能通过胎盘，动物实验也未发现有致畸作用，是目前妊娠期最常用的降糖药物。 七、止吐药 目前有学者认为妊娠期呕吐是胎儿本身的一种保护机制，是胎儿为了避免有毒物质的侵害而进行的一种自卫反应。如果不是特别严重的话，应顺其自然 ,保持乐观情绪 ,并适当调节饮食 ,少食多餐 ,保证营养 ,卧床休息。一般不主张用药治疗。但有些孕妇可能发生妊娠剧吐，严重的时候甚至可能威胁生命，一般以支持和对证治疗为主，止吐药可选用哌嗪类衍生物，不过这个在临床上也比较少用。 八、肾上腺皮质激素 我们在这里主要是指糖皮质激素，临床上现在常用于临产前数日以促进胎儿肺成熟，或用于治疗某些妊娠合并症，如自身免疫性血小板减少性紫癜，支气管哮喘等等，因为大多数都是属于短期用药，不良反应不明显。但过量长期用药可能会导致过期妊娠，死胎或胎儿宫内发育迟缓。另外，长期使用糖皮质激素对免疫有一定的抑制作用，孕妇可能更容易发生感染。如果病情需要长期应用，原则上应该尽量使用较小剂量维持。在药物选择方面，泼尼松、泼尼松龙属于b类药物，比较安全。地塞米松在动物实验中发现有致畸性，但目前临床应用中未发现对胎儿有致畸作用。 九 性激素 孕期前12周服用雄激素和合成孕激素可使女婴的外阴男性化.当母亲孕期服用己烯雌酚可致青春期女孩阴道发生阴道腺癌、透明细胞癌,但较少见.己烯雌酚的影响是目前发现的人类经胎盘致癌的效应中最强的.女婴在宫内接触己烯雌酚可有以下异常:异常的排卵前粘液,T型宫腔,月经不调,自发性流产,宫颈功能不全,宫外孕和早产的可能性增加.围产儿死亡率增高.男胎接触己烯雌酚可有尿道狭窄和尿道下裂.因此，妊娠期间不宜应用雄性激素和女性激素。另外，对采用口服避孕药避孕的妇女，最好采用停服三个月后再怀孕。口服避孕药常用的是雌激素与孕激素的复方制剂。据国外报道 ,近年来女孩阴道癌有所增加 ,是由于这些患病女孩的母亲在孕期服用了雌激素或口服避孕药 ,导致其女婴阴道癌发病率增高 ,停用口服避孕药不久便受孕的妇女 ,通过对其流产胎儿检查发现染色体畸变较多。所以准备怀孕的妇女 ,至少 3个月前就该停服避孕药 ,而以其他避孕方式替代。凡停服避孕药不久便怀孕的妇女 ,这样的胎儿最好不要。因妊娠后 5周 ,胚胎性腺开始发育 ,口服避孕药对胎儿性器官的发育会产生不利影响。口服避孕药中的雌激素 ,会使患乳腺癌的可能增大。口服避孕药还可使胎儿发生脊柱、四肢和心血管等多发性畸形。 十 疫苗 孕妇或是怀疑是怀孕的妇女应避免使用活的病毒疫苗.风疹病毒疫苗可通过胎盘引起胎盘及胎儿的感染.如果孕期有传染病风险者可以使用霍乱,甲肝,乙肝,风疹,流感,鼠疫,脊髓灰质炎,狂犬病,破伤风,伤寒,水痘和黄热病的疫苗. 十一 甲状腺药 病情轻者，一般不用抗甲状腺药物治疗;病情重者仍应继续抗甲状腺药物治疗。因抗甲状腺药物能通过胎盘，如用药剂量过大，则可引起胎儿甲状腺激素生成和分泌不足，以致产生甲状腺功能减退和甲状腺肿。丙硫氧嘧啶每天保持在200 mg以下，甲巯咪唑在20 mg以下，胎儿发生甲状腺肿的可能性很小，比较安全。哺乳期和孕期禁用放射性同位素碘治疗，因能通过胎盘和乳腺达胎儿和乳儿体内，破坏其甲状腺功能。 孕妇妊娠期还应重视的问题 (一 )热能和蛋白质及一些无机盐和微量元素的补充:孕期母体摄入的营养不仅要提供自身和胎儿生长发育的需要，而且还要为分娩和以后的哺乳做准备，因此孕期要摄入足够的热能，而且膳食的营养搭配要合理，尤其是蛋白质的补充要足量，另外，膳食中容易缺乏钙、铁、锌等微量元素，而这些对胎儿的正常生长发育是十分必要的，因此孕期也要注意补充这些无机盐类和微量元素。 (二)维生素的补充应适量 :维生素 A具多种生理功能 ,孕妇对维生素 A的需要量较非孕妇多 2 5%,所以适当补充维生素 A是必要的。若补充量过大可致胎儿泌尿道畸形 ,心脏畸形 ,脑积水 ,自然流产 ,出生后生长迟缓 ,行为及学习能力低下 ,对母子生长发育有影响 ;为减轻妊娠反应 ,孕妇大量或长期服用维生素 B6,致使胎儿产生维生素 B6依赖症。婴儿出生后 ,维生素 B6 的来源不象母体里那样充分 ,导致小儿体内中枢神经系统的抑制性物质含量降低 ,出现异常表现 :易兴奋 ,哭闹不安 ,眼球震颤 ,反复惊厥 ,生后 1, 6个月体重不增 ,如不及时诊治 ,将会留有智力低下的后遗症。适量服用 ,对母子有益。过量应用维生素 D可引起新生儿血钙过高 ,智力发育障碍 ,主动脉瓣狭窄 ,鬼样面容 ,骨骼畸形 ,胎儿死亡率增加。 (三 )男性用药亦可导致胎儿畸形 :麻醉药吗啡及免疫抑制剂环磷酰胺能穿过血睾屏障 ,进入睾丸随精液排出。而精液中的药物被阴道粘膜吸收 ,进入母体血循环 ,或孕期性生活将丈 夫体内的药随精液影响到受精卵、胚胎和胎儿的发育 ,使低体重儿和畸形胎的发生率增高 ,而且增加围产期新生儿死亡的机会。还有甲硝唑、红霉素、氨苄青霉素、戍酰氧基甲酯、甲砜霉素、苯丙胺和二苯基海英都能进入精液。但目前还不清楚这些是否通过精液影响胎儿发育。丝裂霉素、环磷酰胺、盐酸甲基苄肼、三胺三嗪等会降低精子的质量 ,包括遗传物质成分的改变 ,染色体异常和精子畸形 ,进而导致受孕质量下降 ,影响后代的发育。长期接触铅、乙烯基氯化物和吸烟 ,对后代的中枢神经系统 ,上消化道 ,生殖器官手脚的发育都会受到影响 ,因此戒烟 ,注意自身防护 ,认真洗涤以防隐患。若丈夫在应用上述药期间 ,妻子不怀孕为好。 (四 )孕期最好不用药或少用药 :患慢性病长期服药的妇女怀孕后 ,注意以小剂量或对胎儿选用趋利避害的药品 ,若用药时间较长 ,罹有危害则终止妊娠 ;孕妇用中药也要谨慎 ,应选用性质温和的药物 ,对药性猛烈 ,毒性强的避免使用 ;怀孕期间 ,不要在室内喷洒任何杀虫剂 ;小手术或拔牙所施行的局部麻醉也应回避 ;孕期前曾引起过敏或其它严重不良反应的药物 ,均应忌用。 但是，孕期谨慎用药并不等于不用药,不治病。孕妇本身的疾患如果不及时治疗，不仅仅影响到自身的健康，对胚胎和胎儿也是不利的。孕妇患感冒 ,长期咳嗽 ,久而久之会转成肺炎 ,发烧 ,对胎儿就有影响。有时造成流产 ,早产 ,死胎。若临产前发烧引起产后高烧 ,治疗就更困难 ,有可能危及母子的生命。所以轻度上感早期治疗既简单又安全。再如孕妇患了妊娠中毒症 ,开始仅血压升高、头痛头晕、下肢浮肿若不即时上医院治疗 ,发展到全身水肿 ,抽风子痫 ,即使住院抢救也难保母子平安 ,所以还是早治疗好，使用对胎儿无明显副作用的药物。 分娩期临床用药 分娩本身是一个正常的生理过程，但是在分娩过程中也可能会出现一些并发症、合并症等等，这个时候就需要用药。分娩期的用药应该说相对比较简单，常用的也就是几类药物。下面我们就作一些简单的介绍。 1、产程中镇痛药、麻醉药的应用 大家知道，分娩是一个比较痛苦的过程。我看过这么一个报道，有人做过一个痛苦指数的统计，以十分为满分，如果我们用一把锋利的小刀把自己的手掌割开，痛苦指数是9，而分娩的痛苦指数是9。7，也就是说，分娩比你割开自己的手掌还要痛苦。因此，现在有不少医生致力于如何减少产程中的痛苦。现在常用的用于分娩镇痛的药物是哌替啶，肌注后其镇痛作用可维持4小时，在血中的浓度最高的是在用药后2-3小时，为避免对新生儿的呼吸产生抑制，最好让胎儿在用药1个小时内或4个小时后娩出为好。鸦片或者吗啡类镇痛药因为对呼吸有抑制作用，不宜使用。目前也有采用盐酸二氢埃托啡含服用于分娩镇痛的，效果肯定，也没有明显的不良反应。另外，对于需要手术的孕妇，可采用局部麻醉或硬膜外阻滞麻醉，硬膜外阻滞麻醉多用布比卡因，也有文献认为罗比卡因更为安全有效。 2、 子宫收缩药和子宫收缩抑制药 子宫收缩药物主要是用于促进宫缩，在产程中促进宫缩以利于胎儿的娩出，在产后主要是用于防治产后出血。在产程中使用的宫缩剂主要是催产素，这也是在临床上用的比较多也比较成熟的药物了，采用静滴的方式可以是子宫产生规律的收缩。催产素的应用有一定的指征，使用的过程中要注意观察宫缩情况，听胎心，测血压。另外也可采用前列腺素了药物，但因为前列腺素类作用比较强，副作用也比较多，因此要注意控制剂量。 产后使用宫缩剂主要是用于防治产后出血。产后出血目前是产妇死亡的首要原因，而产后出血很多时候是由于宫缩乏力引起的。使用催产素可以促进宫缩止血，而麦角新碱可以使子宫产生强直性的收缩，起效迅速，止血效果也比较好，可以在胎儿娩出时即用药。因为麦角新碱是使子宫产生强直性的收缩，因此在产程中是禁用的。另外，产后止血也可以使用前列腺素类，磺前列酮是 产后出血急救的首选药物。 抑制子宫收缩的药物主要适用于治疗早产，主要有两类药物，一种是直接抑制子宫收缩，一种是前列腺素合成酶抑制剂。 硫酸镁可以直接作用于子宫肌细胞，拮抗钙离子的作用，同时还可以降低子宫肌对催产素的敏感性。但是硫酸镁对呼吸和肾功能等都有影响，使用的时候要注意监测，同时要严格控制药量。有些新型的钙拮抗剂如硝苯地平也有抑制宫缩的作用。另外，沙丁胺醇等ß2受体激动剂也有抑制宫缩的作用，但其副作用尤其是心血管的副作用比较多，对糖代谢也有一定影响，因此对一些有心脏病、糖尿病的孕妇是不适宜的。 3、 防治子痫抽搐药物 先兆子痫及子痫时重度妊娠高血压综合症的表现，多发生在妊娠晚期或者是临产前，对母体和胎儿的危害都很大，严重的时候可以致死。目前对预防和控制子痫发作的药物首选硫酸镁。 硫酸镁使用过量可能会使心肌的收缩功能和呼吸受到抑制，有可能危及生命。因此在用药前及用药过程中都应该注意观察病人的呼吸、尿量和腱反射情况。一旦出现中毒症状，应立即使用特异解毒剂是葡萄糖酸钙进行抢救。 哺乳期临床合理用药 现在提倡母乳喂养。但由于相当多的药物可以通过乳汁转运从而被乳儿吸收，有些药物可能影响乳汁的分泌和排泄，因此，哺乳期临床合理用药对母体和乳儿也是十分重要的。 血浆中游离的药物主要是以被动扩散的形式进入乳汁中，一般来说，药物进入乳汁的量跟药物本身的理化性质、乳腺的血流量以及乳汁中的脂肪含量有关。分子量小、脂溶性高、呈弱碱性的药物容易进入乳汁，因此在乳汁中的含量比较高。一般来说，乳汁中药物的含量不会超过摄入药量的1—2%，另外，新生儿能够从母乳中摄取的药物的量也取决于药物能够被新生儿吸收的量有多少。不同的药物在乳汁中的含量差别很大，不同个体也有一定的个体差异。 药物对乳婴的影响 新生儿的血浆蛋白含量很少，与药物结合的能力也比较差，因此体内游离性的药物比较多。另外，新生儿的肝肾功能也比较差，对药物的解毒和排泄能力有限，药物容易在新生儿体内蓄积中毒。 一般来说，像抗肿瘤药在哺乳期是禁用的;抗甲状腺药物可能会抑制乳婴的甲状腺功能;四环素被婴儿吸收后会引起牙齿黄染并影响骨骼发育;氯霉素可能会造成婴儿骨髓抑制以及灰婴综合症;应用一些放射性药物的时候应该暂停哺乳，直到放射性消失后再开始哺乳。其他药物就不一一列举了，需要具体应用的时候再具体分析。需要指出的是，有文献报导口服避孕药可能会引起男婴乳房增大，女婴阴道上皮增生，虽然出现这些症状与口服避孕药之间的因果关系还不是十分明确，但哺乳期的妇女最好还是采用其他避孕方式。 产后六个月内母乳是婴儿最理想的食物，不仅营养比例适宜，而且含有抗体，可增强婴儿的抵抗能力，因此现在大力提倡母乳喂养。但为了安全起见，哺乳期的妇女要尽量避免用药，如果不适合哺乳的妇女要尽早退奶。对于需要用药但仍然允许哺乳的妇女，用药的时间最好是在刚刚哺乳完，或者在用药后至少4个小时后才哺乳，以避免在乳汁中药物浓度最高的时候哺乳。一般的原则是，母亲最好在服药前哺乳，每天只服一次药，应该在睡前服用。