细胞外ATP联合前列腺素E1对周围神经再生的影响

细胞外ATP联合前列腺素E1对周围神经再生的影响 (广东医学院，广东,湛江，524023) 【摘要】 周围神经系统是人体结构中分布最广、也是最重要的器官。周围神经遍布于身体的各个器官，对人体起着调节全身器官的活动、从而使机体保持统一与完整的整合作用。 【关键词】 细胞外ATP;前列腺素 【中图分类号】 R322.8【文献标识码】 A【文章编号】 1005-1074(2009)04-0017-02 1 国内外周围神经再生研究现状 周围神经系统是人体结构中分布最广、也是最重要的器官。周围神经遍布于身体的各个器官，对人体起着调节全身器官的活动、从而使机体保持统一与完整的整合作用。目前我国由于各种创伤而使周围神经受到损伤的伤病患者人数正在不断地增加，每年仅四肢的创伤发生率就达到人口的2‰以上，约240万人,年左右;其中伴有神经损伤的四肢创伤为人口的0.25‰(占创伤的12.5,)，达30万人,年以上，加上其他因医源性神经损伤、肿瘤切除引起的神经损伤等原因而需要进行神经修复的伤病患者人数将更为可观。这些神经损伤患者的拯救工作直接关系到千百万个人和家庭的幸福的大事。周围神经纤维外包结缔组织。从外到内分为神经内膜、神经束膜和神经外膜。神经损伤后，神经元胞体肿胀，尼氏体消失，细胞核偏移，突触终端减少;远端轴突和髓鞘因瓦氏(Wa11er)变性而崩解，但雪旺氏细胞(SCs)却很少坏死，相反地呈肥大增殖，形成Bungner带，当Bungner带形成后。远端轴突开始以l~4mm/d的速度逆行性生长。同时，神经元胞体逐渐产生轴突反应，由胞体合成蛋白质和轴突生长所需的物质，通过轴突运输到达断端的回缩球，在回缩球的表面长出许多再生的轴突支芽(生长锥)，称之为终末再生(terminalregeneroation)。轴突支芽有许多分支，其末端膨大处称为丝足(filopdia)。当丝足遇到Bungner带时。则伸入带的中央，为SCs所包裹，从而走上有引导的再生道路，此后轴突再生相当迅速，一般以2,4mm,d的速度向靶器官生长。在神经轴突的再生过程中，SCs分泌多种神经营养因子和细胞外基质，参与构成周围神经再生微环境，影响神经的再生。神经损伤中的这些病理变化已有许多报道，但神经损伤后修复的机制和影响因素仍不清楚^[1,2]。 随着科技的发展，医疗技术水平也得到了很大的提高，周围神经损伤治疗的方法也不断完善，周围神经损伤患者的生活质量比以往大大增加。尽管有关周围神经损伤的修复与各种基因治疗已成为现代研究的热点，但要真正用于临床还需很长时间，所以对保护周围神经、减少周围神经继发性损害的一些现有药物仍应引起我们的重视。为临床更好地治疗周围神经损伤，很有必要去寻找更安全有效的药物或更有效的应用方法。 2 细胞外三磷酸腺苷(ATP)的研究及应用概况 1950年Green等就注意到ATP对心血管产生重要影响,从而使对ATP的研究从胞内转向胞外。到19世纪90年代,通过实验发现感觉神经末梢释放ATP,这提示ATP有可能作为一种神经递质行使其功能。以后的研究逐渐发现ATP在不同组织上所产生的种种生理学反应是由P1和P2这两种主要受体类型介导的。P1受体主要由A(腺苷)激活;P2受体主要由ATP和ADP激活。P2X嘌呤受体家族是一类对K+、Na+和Ca2+可通透的离子通道;P2Y受体构成了一个G2 蛋白相偶联的受体,刺激磷脂酶C的活化及肌醇三磷酸的形成,但也有其它转导机制,如cAMP产生的调节,花生四烯酸的动员等^[3]。已经发现，Schwann细胞表面具有P2y受体的一些亚型分布，主要是P2y6和P2y4^[4]。Schwann细胞对周围神经的再生起着重要的作用，Schwann细胞的增殖和分化与细胞内cAMP的水平变化有关，P2y6和P2y4具有调节Schwann细胞内cAMP水平的功能。因此P2y4和P2y6可能与轴突再生有关。外周神经损伤轴突再生过程中，Schwann细胞增殖形成细胞索，接纳再生轴突长入，并机械性引导轴突向前生长，神经轴突进入Schwann细胞索内以后，Schwann细胞形成新的髓鞘。实验研究发现大鼠坐骨神经上具有三种ATP受体，即P2y2、P2y4和P2y6受体mRNA不同程度的表达，此三种受体可能与周围神经损伤后修复后轴突的定向生长以及轴突再生有关。根据文献报导结果分析P2y2受体可能与再生轴突定向生长有关，而P2y4和P2y6两种受体可能与轴突再生有关^[5]。 神经损伤能提高这些受体对ATP的敏感性。ATP对受损感觉神经细胞有保护和营养作用而帮助神经再生^[6]，在中枢神经系统ATP通过受体可以促进血液循环等作用而对神经细胞发挥保护作用。ATP可促进突触前膜自主释放乙酰胆碱(Ach);Ach与神经轴突的定向生长及神经一肌肉接头的成熟与分化有关，也是肌肉营养的重要物质。细胞外ATP通过受体介导Schwann细胞的增殖和分化。细胞外ATP同时从中枢、外周等多个水平发挥了促进神经再生的生物效应。 3 前列腺素E1(PGE1)的研究应用概况 前列腺素E1(PGE1)为外周血管疾病用药。它能激活血小板膜的腺苷酸环化酶的活性，使血小板中的环磷酸腺苷的含量升高，从而抑制血栓素A2(TXA2)的释放，抑制血小板黏附率。还可以通过抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，具有强烈扩张血管、抑制血小板聚集及增强心肌收缩力等作用，在临床上有广泛的用途。该药唯,的缺点足对血管有一定的刺激作用，病人有时感觉血管疼痛。 1985年williams、David提出了环磷酸腺苷(cAMP)能模拟神经营养因子(NGF)的促进神经生长、存活和分化的作用^[8]，cAMP促进神经生长分化是通过cAMP的蛋白激酶系统来完成的。但cAMP只能模拟NGF的一部分生物学作用，促进神经元生长、分化和存活，不能诱导增殖和胞体肥大，但二者互相结合则可进一步加速神经突起伸长和维持NGF建立的神经网络^[7]。前列腺素E1除具有扩血管作用外同时它还是环化酶激活剂(cAMP-PK)，通过提高细胞内cAMP水平实现促进神经再生的目的。1998年Rydel、Greene通过实验证实cAMP能部分模拟NGF的生物学作用。在动物实验中发现，与NGF相比，PGE1能促进周围神经再生，但有再生延迟(1、3天)，再生速度为每天4.13mm，与NGF无差别，且发现PGE1与NGF在促进周围神经再生方面有协同作用。实验发现PGE1组的神经再生速度为2.6mm,天，而维生素B组为1.57mm,天，前者的再生速度比后者多lmm,天;在神经功能恢复方面PGE1组比B族维生素组提前约4周^[9]。 PGE1促进运动功能恢复的机制比较复杂，可能有以下几方面^[10]:?PGE1 通过激活腺苷酸环化酶(AC)增加cAMP合成，NGF通过蛋白激酶C(PKC)的介导增加cAMP蓄积，AC和cAMP都能激活细胞外信号调节激酶(ERK),维持ERKs于活化状态,进而激活转录因子ELK-1，诱导运动神经元(Mnr)的基因表达和分化;?PGE1能促进神经损伤后鸟氨酸代谢产物多胺(PA)合成增多，PA有促进运动轴突延伸，保护Mnr存活的作用;?PGE1缩短神经损伤后TSR和PL的恢复时间,标志它们促进了神经再生和肌肉的神经再支配,从而相应地减轻了肌肉萎缩率。肌肉萎缩减轻也是运动功能恢复的有利保证。 4 展望 从以上引用的研究表明，单独应用细胞外ATP或前列腺素E1对周围神经损伤有修复作用，关于两种药联合应用于周围神经损伤的研究不多，特别是关于细胞外ATP联合前列腺素E,1治疗周围神经损伤，经文献检索到目前为止国内外尚未见报道。细胞外ATP联合PGE1与因损伤已经发生调节的不同受体结合，发挥促进神经再生的生物效应:核苷酸类物质除可直接作用于神经元外，还可刺激许多神经营养因子的分泌，与其起协同作用，共同促进了神经纤维的再生;细胞外ATP通过与坐骨神经损伤处P2y受体结合，调节Schwann细胞内cAMP水平，从而促进Schwann细胞的增殖和分化，使有髓Schwann细胞活化、增殖、分化。而PGE1是环化酶激活剂，亦通过激活腺苷酸环化酶增加cAMP合成来模拟神经营养因子促进神经生长、存活和分化^[7]。ATP可促进突触前膜自主释放Ach;Ach与神经轴突的定向生长及神经一肌肉接头的成熟与分化有关，也是肌肉营养的重要物质;而PGE1同样是也可能抑制了瘢痕组织的形成、减少了非神经组织对再生的神经纤维的机械阻拦或干扰(从而发挥其促进再生神经纤维快速生长的作用;PGE1缩短神经损伤后TSR和PL(足印长度)的恢复时间,标志它们促进了神经再生和肌肉的神经再支配,从而相应地减轻了肌肉萎缩率。肌肉萎缩减轻也是运动功能恢复的有利保证。因此，当两种药物共同作用于周围神经损伤时，可以更好地发挥协调作用，促进损伤神经的生长。 目前临床上应用于脊髓损伤治疗的药物较多，但疗效均不明显且价格昂贵。细胞外ATP和PGE1两种药为临床常用药，并且价格便宜。若两者合用真能对周围神经损伤的发挥更好的疗效，必定能在一定程度上缓解目前整个社会看病难、看病贵的问题。研究出更多疗效显著、价格便宜的药物和治疗方法对老百姓更有利。应用细胞外ATP联合PGE1治疗周围神经损伤，此问题值得进一步探讨。 参考文献 [1] 蔡文琴，阮怀珍，黎海蒂(医用神经生物学基础[M](重庆:西南师范大学出版社，2001:46( [2] Burnett MG，Zager EL(Pathophysiology of peripheral nerve injury:abrief review[J](Neuro surg Focus，2004，16:E1( [3] Boyer JL, Lazarowski ER, Chen XH, etal.TK:Identification of a P2Y2 purinergic receptor that inhibits adenylyl cyclase[J].Pharmacol Exp Ther,1993,267?1140-1146. 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